Доказательность эффективности и безопасности дапоксетина при лечении преждевременного семяизвержения


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2017.5.106-110

Н.Д. Ахвледиани, И.П. Матюхов

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Цель работы – изучить доказательные сведения по эффективности и профилю безопасности дапоксетина при преждевременном семяизвержении (ПС). Рассмотрены результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, интегративных обзоров и одного мета-анализа по клинической эффективности и безопасности дапоксетина. Во всех работах показана высокая эффективность дапоксетина при ПС по сравнению с плацебо. Его прием в дозировке 30 и 60 мг позволяет увеличивать продолжительность коитуса приблизительно до 3,0 и 3,5 мин соответственно. Профиль безопасности дапоксетина позволяет применять его в клинической практике. Дапоксетин является новым на российском рынке эффективным и безопасным лекарственным препаратом для лечения ПС.
Ключевые слова: преждевременное семяизвержение, дапоксетин, примаксетин, эффективность, безопасность

Согласно современным клиническим рекомендациям Международной ассоциации по сексуальной медицине (ISSM), выделяют первичную и вторичную формы преждевременного семяизвержения (ПС). При этом к первому варианту описанного сексуального расстройства относят эякуляцию, возникающую приблизительно менее чем через 1 мин после начала коитуса или до интроекции и характеризующуюся возникновением с начала половой жизни, отсутствием контроля над эякуляторным процессом и негативным психологическим фоном у обоих партнеров. Вторичная форма ПС отличается приобретенным характером и временем интравагинальной задержки семяизвержения (ВИЗС) менее 3 мин [1].

Общепризнанно, что ПС относится к распространенным сексуальным нарушениям, так как, по разным данным, оно встречается у 20–40% мужской популяции. Вместе с тем, согласно клиническим рекомендациям Европейской ассоциации урологов, с учетом имевших в недавнем прошлом несоответствий между существующими дефинициями и диагностическим критериям описанного полового расстройства, нельзя исключить его гипердиагностику [2].

Одной из основных причин первичного ПС считают дисрегуляцию церебрального 5-гидрокситриптамина (5-ГТ) или серотонина, описанную авторами нейробиологической теории возникновения ускоренной эякуляции. Имеются доказательства генетической обусловленности недостатка данного нейромедиатора у обсуждаемой категории пациентов в синаптических щелях серотонинэргических нейронов головного мозга [3]. Описанная особенность связана с генотипом гена транспортера серотонина. Имеются доказательства того, что к ПС наиболее предрасположены мужчины с S-аллельсодержащими вариантами строения данного белка [4].

Состоятельность нейробиологической теории еще до ее официального возникновения доказал в 1973 г. H. Eaton, впервые успешно применивший при ускоренной эякуляции трициклический антидепрессант кломипрамин, обладающий мощной способностью блокировать обратный нейрональный захват 5-ГТ. Впоследствии в начале 1990-х гг. были синтезированы антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые прицельно воздействовали на серотонинэргические нейроны. Руководствуясь имевшимися в то время данными о роли церебрального серотонина в регуляции эякуляторной функции, в зарубежных странах их стали активно применять не по показаниям при первичноим ПС [5]. Примечательно, что принадлежность СИОЗС к психотропным лекарствам группы антидепрессантов в ряде стран не позволяет назначать их по поводу ПС, так как это не оговорено в зарегистрированных инструкциях. В Российской Федерации возможность использования любого препарата определяется врачом в рамках, ограниченных официальными показаниями, заявленными производителем. В США и в ряде государств Западной Европы назначение лекарств не по зарегистрированным основаниям допустимая практика, при этом ответственность за жизнь и здоровье пациента целиком ложится на доктора, что предусмотрено в юридических полномочиях врачебной лицензии [6, 7].

В отношении СИОЗС следует учитывать, что на сегодняшний день подтверждена повышенная вероятность суицидальных тенденций при их отмене. Это дополнительно обосновывает нежелательность их назначения пациентам без депрессии, которая должна быть диагностирована психиатром [8].

С учетом указанных обстоятельств специально для лечения преждевременного семяизвержения был разработан СИОЗС дапоксетин. В отличие от остальных препаратов данной группы, имеющих галогенированные молекулы, в его молекулярной структуре содержится нафтильный фрагмент [9]. Именно он обусловливает быструю абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте и короткий период полувыведения, что обеспечивает значительно меньшее число побочных эффектов по сравнению с другими СИОЗС. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 ч после приема [10]. Быстрое снижение плазменного содержания препарата не позволяет обнаруживать более 4% данного препарата спустя 24 ч.

После продолжительных ежедневных приемов обсуждаемого СИОЗС доказано отсутствие его значимого накопления [11].

Впервые эффективность дапоксетина в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования изучили J. Pryor и соавт. в 2006 г. [12]. Участие в нем принял 2351 пациент, который был разделен на 3 группы по 787, 801 и 763 человека, получавших в течение 12 нед соответственно плацебо, дапоксетин 30 и 60 мг. Препарат назначался по требованию за 1–3 ч до предполагаемой сексуальной активности. К концу исследования обе дозы дапоксетина были достоверно более эффективны по сравнению с плацебо (p<0,0001), при этом 60 мг значимо превышали по эффекту 30 мг лекарства (p=0,0007). К 12-й неделе 109 (14%), 232 (29%) и 261 (34%) пациент 1-й, 2-й и 3-й групп соответственно имели показатель ВИЗС, превысивший 3 мин. Прием первой дозы дапоксетина по эффективности достоверно превосходил плацебо. В группах, получавших плацебо, дапоксетин 30 и 60 мг, ВИЗС от базового уровня увеличилось на 1,38; 2,05 и 2,41 мин соответственно (табл. 1).

При оценке профиля безопасности лечения обсуждаемым СИОЗС (в дозировке 30 и 60 мг) были соответственно отмечены тошнота (8,7 и 20,1%), диарея (3,9 и 6,8%), головная боль (5,9 и 6,8%) а также головокружение (3,0 и 6,2%) [12].

В 2009 г. J. Kaufman и соавт. [13] провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности дапоксетина при ПС, в котором завершили участие 652 пациента. Основная оценка эффективности лечения проведена по анкете Профиля преждевременного семяизвержения (ППС; табл. 2). В результате лечения пациенты, получавшие дапоскетин, отметили статистически значимое снижение обеспокоенности по поводу состояния эякуляторной функции, уменьшение выраженности межличностных конфликтов в паре, а также улучшение контроля над семяизвержением и удовлетворение от полового акта.

Дополнительно всем пациентам, участвовавшим в данном исследовании, проведено анкетирование по шкале общего впечатления об изменении эякуляторной функции в результате лечения. Наивысшую степень удовлетворения от проведенной терапии отметили 41,3 и 20,8% больных, получавших дапоксетин и плацебо соответственно (p<0,001). Кроме того, оценен клинический профиль безопасности указанного СИОЗС (табл. 3). Было отмечено, что частые побочные эффекты, имевшие место более чем в 5% наблюдений, среди которых тошнота, головокружение, головная боль, диарея и бессонница, чаще возникали при приеме 60 мг дапоксетина. Отказ от продолжения лечения по причине нежелательных явлений был констатирован у 10 и 2% пациентов, принимавших указанное лекарство и плацебо соответственно. При этом наиболее часто причиной отмены дапоксетина служили тошнота и бессонница [13].

J. Buvat и соавт. [14] провели 24-недельное плацебо-контролируемое исследование эффективности дапоксетина при ПС, которое завершили 618 пациентов. Среднее ВИЗС возросло при применении плацебо, а также дапоксетина 30 и 60 мг с 0,9 до 1,9; 3,2 и 3,5 мин соответственно. Таким образом, применение данного СИОЗС в обеих дозах позволило статистически значимо увеличить продолжительность полового акта (p<0,001). Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме дапоксетина были тошнота, головокружение, диарея и головная боль. Отказ от лечения по причине тяжелых побочных эффектов в группах, получавших плацебо, а также обсуждаемый СИОЗС в дозировках 30 и 60 мг отмечены в 1,3, 3,9 и 8,2% наблюдений соответственно [14].

В 2010 г. С. McMahon и соавт. [15] провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности дапоксетина при ПС в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Участие в нем завершили 858 пациентов. Среднее ВИЗС при применении плацебо, а также дапоксетина 30 и 60 мг увеличилось с 1,1 мин до 2,4; 3,9 и 4,2 мин соответственно. Удовлетворенность произошедшими в результате лечения дапоксетином изменениями эякуляторной функции была статистически значимо выше (p<0,005) по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо [15].

H. Porst и соавт. [16] провели обобщенный анализ 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности обсуждаемого СИОЗС, включивший 2228 наблюдений. При этом авторы акцентировали усилия на сравнении существующих дозировок дапоксетина и плацебо при первичном и вторичном ПС в зависимости от наличия эректильной дисфункции (ЭД; см. рисунок). Авторами показано статистически значимое увеличение ВИЗС по сравнению с плацебо при применении указанного лекарства в дозировке 30 мг пациентами с обеими формами эякуляторного нарушения только в отсутствие нарушений эрекции. Вместе с тем еще более значимое возрастание продолжительности коитуса было отмечено у больных ПС при приеме 60 мг дапоксетина вне зависимости от формы ускоренной эякуляции и наличия ЭД [16].

В 2011 г. С. McMahon и соавт. [17] представили результаты анализа крупнейших рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы, проведенных в 25 странах и включивших 6081 пациента. Через 12 и 24 нед приема 30 мг дапоксетина было отмечено достоверное возрастание ВИЗС с 0,9 до 3,1 и 2,0 мин соответственно. При лечении препаратом в дозировке 60 мг продолжительность полового акта в указанные контрольные сроки возросла с 0,8 до 3,6 и 2,3 мин соответственно. Применение обеих дозировок дапоксетина позволило достигать положительной динамики по показателю ВИЗС, особенно через 12 нед от начала терапии (p<0,0001) [17].

В работе [18] проведена оценка эффективности 12-недельного комбинированного назначения дапоксетина пациентам с ПС и сопутствующей ЭД, получавших ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5). Исследование завершили 429 пациентов. Авторы отметили, что продолжительность полового акта одинаково статистически значимо возросла при комбинированной терапии с СИОЗС по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо+ИФДЭ-5 (5,2 против 3,4 мин; p<0,01). Общая удовлетворенность лечением при анкетировании также достоверно различалась в основной и контрольной группах (56,6 против 35,4%; p<0,001).

Авторы не отметили каких-либо лекарственных взаимодействий при совместном назначении с коротко- (силденафил) и длительнодействующим (тадалафил) ИФДЭ-5.

Частота побочных явлений при применении плацебо и дапоксетина в составе комбинированной терапии с эректогенными препаратами первой линии составила 20,9 и 29,6% соответственно. Отказ от лечения по причине нежелательных эффектов был отмечен в 1,6% наблюдений в основной и контрольной группах. Наиболее частыми побочными явлениями, ассоциированными с СИОЗС, были тошнота (9,2%), головная боль (4,4%), диарея (3,6%), головокружение (2,4%) и постуральная гипотензия (2,4%) [18].

Единственный на данный момент мета-анализ 5 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности дапоксетина был проведен F. Yue и соавт. в 2015 г. [19]. Установлено, что данный препарат значимо эффективней плацебо по показателю ВИЗС – в 1,47 раза (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,22–1,71; p<0,00001). По данным анкетирований, оценивавших диагностические критерии ПС, дапоксетин лучше плацебо в 3,19 раза (95% ДИ – 2,47–4,11; p<0,00001). Преимущества указанного СИОЗС по сравнению с плацебо отмечены в отношении удовлетворения от полового акта (в 1,89 раза; 95% ДИ – 1,68–2,12; p<0,00001) и снижения обеспокоенности сексуальной пары в 0,72 раза (95% ДИ – 0,57–0,9; p<0,00001). Авторы пришли к выводу, что дапоксетин является достаточно эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения первичного и вторичного ПС. Вместе с тем было указано, что отдаленные результаты терапии и переносимости требуют дополнительной оценки [19].

В настоящий момент дапоксетин одобрен к применению в клинической практике для лечения ПС в 50 странах. Он рекомендован пациентам с ПС в возрасте от 18 до 64 лет. Применять его следует в начальной дозировке 30 мг за 1–3 ч до полового акта при максимальной регулярности применения 1 раз в сутки. В случае необходимости дозировка дапоксетина может быть увеличена до 60 мг.

Препарат противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, нарушениях проводимости, наличии искусственного водителя ритма, тяжелой ишемической болезни сердца и заболеваниях его клапанов, а также тяжелой почечной недостаточности. Кроме того, дапоксетин не следует назначать при среднетяжелых и тяжелых формах печеночной недостаточности и пациентам, которым проводится параллельное лечение лекарствами, ингибирующими активность цитохромов-P450 и любыми психотропными препаратами. Следует также избегать его совместного применения с алкоголем [20].

В сентябре 2016 г. в России был зарегистрирован официальный генерик дапоксетина – Примаксетин®, выпускаемый в традиционных дозировках 30 и 60 мг. Осенью 2017 г., он поступил в продажу в отечественные аптечные сети, что позволяет применять его в клинической практике российским врачам-урологам [21, 22]. Препарат отпускается по рецепту врача. Оригинальный препарат дапоксетина Прилиджи® так и не успел выйти на российский рынок до окончания действия патентной защиты, при этом регистрация его состоялась в 2013 г. и действует по настоящее время.

Таким образом, в настоящий момент доказана хорошая эффективность и достаточная безопасность дапоксетина при терапии всех форм ПС. Появление его на российском рынке открывает новые перспективы в консервативном лечении многочисленных пациентов с ускоренной эякуляцией в нашей стране.


Литература


1. Althof S.E., McMahon C.G., Waldinger M.D., Serefoglu E.C., Shindel A.W., Adaikan P.G., Becher E., Dean J., Giuliano F., Hellstrom W.J., Giraldi A., Glina S., Incrocci L., Jannini E., McCabe M., Parish S., Rowland D., Segraves R.T., Sharlip I., Torres L.O. An update of the International Society of Sexual Medicine’s guidelines for thediagnosis and treatment of premature ejaculation (PE). J Sex Med. 2014;11(6):1392–422. Doi: 10.1111/jsm.12504.

2. Porst H., Montorsi F., Rosen R.C., Gaynor L., Grupe S., Alexander J. The Premature Ejaculation Prevalence and Attitudes (PEPA) survey: prevalence, comorbidities, and professional help-seeking. Eur Urol. 2007;51(3):816–23; discussion 824. Doi: 10.1016/j.eururo.2006.07.004.

3. Waldinger M.D. The neurobiological approach to premature ejaculation. J Urol 2002;168:2359–2367. Doi: 10.1097/01.ju.0000035599.35887.8f.

4. Zhu L., Mi Y., You X., Wu S., Shao H., Dai F., Peng T., Qin F., Feng N. A meta-analysis of the effects of the 5-hydroxytryptamine transporter gene-linked promoter region polymorphism on susceptibility to lifelong premature ejaculation. PLoS One. 2013;8(1):e54994. Doi: 10.1371/journal.pone.0054994.

5. Waldinger M.D. Pharmacotherapy for premature ejaculation. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(17):2615–2624. Doi: 10.1517/14656566.2015.1096928.

6. Mendelevich V.D., Zalmunin K.Y. Paradoxes of evidence in Russian addiction medicine. Int J Risk Saf Med. 2015;27(Suppl. 10:S102–103. Doi: 10.3233/JRS-150708.

7. The Federal Law «On the fundamentals of protecting the health of citizens in the Russian Federation». M.: Normatika. 2017. 72 p. (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». М., 2017;72 с.)

8. Sadeghi-Nejad H., Watson R. Premature ejaculation: current medical treatment and new directions (CME). J Sex Med. 2008;5(5):1037–1050; quiz 1051-2. Doi:10.1111/j.1743-6109.2008.00831.x.

9. Kendirci M., Salem E., Hellstrom W.J. Dapoxetine, a novel selective serotonin transport inhibitor for the treatment of premature ejaculation. Ther Clin Risk Manag. 2007;3:277–289. PMCID: PMC1936309.

10. Modi N.B., Dresser M.J., Simon M. et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of dapoxetine hydrochloride, a novel agent for the treatment of premature ejaculation. J Clin Pharmacol. 2006;46:301–309. Doi: 10.1177/0091270005284850.

11. Andersson K.E., Mulhall J.P., Wyllie M.G. Pharmacokinetic and pharmacodynamic features of dapox-etine, a novel drug for ‘on-demand’ treatment of premature ejaculation. BJU Int 2006;97:311–315. Doi: 10.1111/j.1464-410X.2006.05911.x.

12. Pryor J.L., Althof S.E., Steidle C., Rosen R.C., Hellstrom W.J., Shabsigh R., Miloslavsky M., Kell S. Dapoxetine Study Group. Efficacy and tolerability of dapoxetine in treatment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomised controlled trials. Lancet. 2006;368(9539):929–937. Doi:10.1016/S0140-6736(06)69373-2.

13. Kaufman J.M., Rosen R.C., Mudumbi R.V., Tesfaye F., Hashmonay R., Rivas D. Treatment benefit of dapoxetine for premature ejaculation: results from a placebo-controlled phase III trial. BJU Int. 2009;103(5):651–658. Doi:10.1111/j.1464-410X.2008.08165.x.

14. Buvat J., Tesfaye F., Rothman M., Rivas D.A., Giuliano F. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in 22 countries. Eur Urol. 2009;55(4):957–967. Doi: 10.1016/j.eururo.2009.01.025.

15. McMahon C., Kim S.W., Park N.C., Chang C.P., Rivas D., Tesfaye F., Rothman M., Aquilina J.Dapoxetine 3003 Study Investigators. Treatment of premature ejaculation in the Asia-Pacific region: results from a phase III double-blind, parallel-group study of dapoxetine. J Sex Med. 2010;7(1 Pt 1):256–268. Doi: 10.1111/j.1743-6109.2009.01560.x.

16. Porst H., McMahon C.G., Althof S.E., Sharlip I., Bull S., Aquilina J.W., Tesfaye F., Rivas D.A. Baseline characteristics and treatment outcomes for men with acquired or lifelong premature ejaculation with mild or no erectile dysfunction: integrated analyses of two phase 3 dapoxetine trials. J Sex Med. 2010;7(6):2231–2242. Doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.01820.x.

17. McMahon C.G., Althof S.E., Kaufman J.M., Buvat J., Levine S.B., Aquilina J.W., Tesfaye F., Rothman M., Rivas D.A., Porst H. Efficacy and safety of dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: integrated analysis of results from five phase 3 trials. J Sex Med. 2011;8(2):524–539. Doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.02097.x.

18. McMahon C.G., Giuliano F., Dean J., Hellstrom W.J., Bull S., Tesfaye F., Sharma O., Rivas D.A., Aquilina J.W. Efficacy and safety of dapoxetine in men with premature ejaculation and concomitant erectile dysfunction treated with a phosphodiesterase type 5 inhibitor: randomized, placebo-controlled, phase III study. J Sex Med. 2013;10(9):2312–2325. Doi: 10.1111/jsm.12236.

19. Yue F.G., Dong L., Hu T.T., Qu X.Y. Efficacy of Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: a meta-analysis of randomized clinical trials on intravaginal ejaculatory latency time, patient-reported outcomes, and adverse events. Urology. 2015;85(4):856–861. Doi: 10.1016/j.urology.2015.01.009.

20. McCarty E., Dinsmore W. Dapoxetine: an evidence-based review of its effectiveness in treatment of premature ejaculation. Core Evid. 2012;7:1–14. Doi: 10.2147/CE.S13841.

21. http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ac041539-bb30-4409-ba29-5a90153d358a&t=68af6333-bb61-42df-8df3-048b8d88dedf

22. http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=597584d2-765f-413b-986e-486f107d7219&t


Об авторах / Для корреспонденции


А в т о р д л я с в я з и: Н. Д. Ахвледиани – д.м.н., профессор кафедры урологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: nikandro@mail.ru


Бионика Медиа