Антигипертензивная и нефропротективная эффективность блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана в средней терапевтической и максимальной суточной дозах у пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек

Регуляция артериального давления (АД) осуществляется ком­плексом сложно взаимодействующих нервных и гуморальных факторов, влияющих на тонус сосудов и работу сердца. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) рассматривается как нейрогуморальная система, играющая важную роль в регуля­ции АД и водно-электролитного баланса. При длительной гипер­активации этой системы развиваются такие тяжелые заболева­ния, как артериальная гипертония (АГ), хроническая сердечная недостаточность (ХПН), нарушения функции почек [1—3].

Анатомической основой РААС является юкстагломерулярный аппарат (ЮГА), клетки которого выделяют в кровь фермент ренин. РААС представляет собой систему ферментов и гормо­нов, своеобразный каскад, запускающийся выработкой ренина в почках в ответ на снижение перфузии ЮГА [4, 5]. Ренин является протеолитическим ферментом, расщепляющим выра­батывающийся в печени ангиотензиноген до неактивного ангиотензина I — декапептида, который посредством ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) расщепляется до биологичес­ки активного ангиотензина II [6].

В последние годы ангиотензин II как выделяют наиболее клинически значимый биологически активный пептид, который производит РААС, хотя есть и другие: ангиотензин III, ангиотен­зин IV, ангиотензин 1—5 и ангиотензин 1—7 [7]. АнгиотензинII оказывает вазоконстрикторное действие на мускулатуру гладких мышечных клеток, усиливает сократимость миокарда; стимулирует продукцию альдостерона, экскрецию катехолами­нов из мозгового вещества надпочечников и из симпатических нервных окончаний, симпатическую нервную систему; усиливает жажду и желание употреблять соленую пищу. Ангиотензин II также регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек [8, 9].

Ангиотензин II, действующий через рецепторы 4 типов (AT₁, AT₂, AT₃, AT₄), является центральным действующим звеном РААС [10, 11]. Рецепторов типа АТ₁ в организме человека зна­чительно больше, чем рецепторов типа АТ₂, и таким образом эффекты от стимуляции ангиотензином II в основном обус­ловлены стимуляцией именно АТ₁-рецепторов: артериальная констрикция, в том числе повышение гидравлического давления в почечных клубочках (вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол), стимуляция ремодели­рования сосудов и миокарда (пролиферация и миграция гладких мышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов и фиброз миокарда), сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока, усиление реабсор­бции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция альдостерона корой надпочечников, секреция вазопрессина, эндотелина-1, усиление высвобождения норадреналина из сим­патических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках) [12].

Основные клинически значимые эффекты ангиотензина II опосредуются АТ₁-рецепторами, чем в первую очередь объясня­ется клиническое применение селективных блокаторов рецепто­ров 1-го типа ангиотензина II (БРА). Это один из новых и дина­мично развивающихся классов кардиологических препаратов. Валсартан — один из наиболее изученных БРА. Проведено более 150 клинических исследований с изучением более 45 точек оценки эффективности. Общее число пациентов, включенных в клинические исследования, достигает 100 000, из них около 40 000 включены в исследования с изучением заболеваемости и смертности. Влияние валсартана на выживаемость пациентов и выживаемость без сердечно-сосудистых осложнений изучалось в ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследова­ний: VALUE, Val-HeFT, VALIANT, JIKEI Heart, NAVIGATOR.

Валсартан — препарат, сочетающий высокую эффективность с хорошей переносимостью, отсутствием риска значимых лекарс­твенных взаимодействий и простотой использования. Действие валсартана приводит к стабильной блокаде АТ₁-рецепторов. С течением времени не наблюдается увеличения количества заблокированных рецепторов или снижения их чувствительнос­ти. Валсартан не изменяет частоту и ритм сердечных сокраще­ний, ортостатическую адаптацию после изменений положения туловища, а также гемодинамических реакций вследствие сим­патической стимуляции после нагрузки. Для реализации тера­певтического эффекта препарата не требуется метаболических превращений. Он эффективен независимо от пола и возраста больных, как при кратковременном, так и при длительном при­менении [20—23].

Антигипертензивный эффект валсартана и других антагонис­тов ангиотензина II обусловлен снижением общего перифери­ческого сосудистого сопротивления вследствие устранения прессорного влияния ангиотензина II, уменьшением реабсорбции натрия в почечных канальцах, уменьшением активности РААС и медиаторных процессов в симпатическом отделе вегетативной нервной системы. Антигипертензивный эффект при длительном применении стабилен, так как обусловлен в том числе рег­рессией патологического ремоделирования сосудистой стенки. Эффективность валсартана при АГ, его хорошая переносимость и высокая безопасность при длительном применении полностью подтверждены в ряде клинических исследований [24—32].

При АГ валсартан назначают однократно в дозе 80— 320 мг/сут; гипотензивный эффект является дозозависимым. В ряде исследований продемонстрировано, что при лечении АГ эффективность валсартана по крайней мере сравнима с таковой эналаприла, лизиноприла, лозартана и телмисартана [24—34]. В рандомизированных исследованиях было показано, что гипо­тензивный эффект валсартана сохраняется и при длительном применении — в течение 1 года, 2 лет и более [24—34].

В целой серии исследований (MARVAL, ABCD-2V, SMART и DROP) подтверждены нефропротективные свойства валсартана, выражающиеся в уменьшении уровня экскреции альбумина [35—40]. В упомянутом исследовании MARVAL альбуминурия в группе больных, получавших валсартан, после 24 нед лечения снизилась на 44%, тогда как в группе, получавшей амлодипин, этот показатель составил 8% (р<0,001). Нормоальбуминурия была достигнута в 29,9% в группе валсартана против 14,5% в группе амлодипина (р<0,001). Следует отметить, что степень снижения АД в обеих группах была одинаковой [35]. В иссле­дование DROP был включен 391 пациент с сахарным диабе­том (по критериям ВОЗ), АГ I—II степени и альбуминурией (уровень экскреции альбумина 20—700 мкг/мин). Валсартан в дозе 160 мг достоверно снижал уровень экскреции альбумина от исходного к 4-й неделе (-13% до -20%; р<0,01) во всех 3 груп­пах. В дальнейшем отмечено достоверное усиление антипротеи- нурического эффекта к 30-й неделе при применении валсартана 320 мг и 640 мг (-51% и -49% соответственно по сравнению с 4-й неделей; р<0,001) в сопоставлении с менее выраженным снижением уровня экскреции альбумина при применении валсартана 160 мг (-25%; р=0,03). Большее число пациентов, полу­чавших валсартан 640 мг (24,3%; р<0,05 по сравнению с 160 мг) и 320 мг (19,2%) достигли нормального уровня экскреции аль­бумина по сравнению с пациентами, принимавшими валсартан 160 мг (12,4%) [35—40].

Таким образом, было показано, что валсаратан в дозе 80—320 мг/сут и 640 мг/ст (последняя дозировка не зарегист­рирована в РФ) у больных с начальной и умеренной ХПН ока­зывает отчетливое антигипертензивное и антипротеинурическое действие, увеличивает экскрецию натрия, не вызывая серьезных побочных эффектов [35—40].

В открытом нерандомизированном клиническом исследо­вании терапевтической эффективности и безопасности при­менения препарата валсартан (диован, Новартис Фарма АГ, Швейцария) у пациентов с АГ и хронической болезнью почек (ХБП), проводимом на базе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (ГКБ № 23 им. «МЕДСАНТРУД»), оценива­лись гипотензивная и нефропротективная эффективность, пере­носимость и безопасность валсартана в средних терапевтических и высоких дозах у больных ХБП с АГ II—III степени.

В исследование были включены 124 пациента, мужчины и жен­щины 45—70 лет, у которых на момент скрининга уровень креатинина сыворотки был более 0,15 ммоль/л, по данным офисного измерения АД САД >160 мм рт.ст., ДАД >95 мм рт.ст., уровень микроальбуминурии (МАУ) 30—300 мг/сут, время наблюдения составило 16 нед. Пациенты были рандомизированы в 4 груп­пы, существенно не различавшиеся по течению и тяжести АГ, ХБП: 1-я группа включала 39 пациентов, получавших валсартан (диован, Новартис Фарма АГ, Швейцария) в дозе 160 мг 1 раз в сутки; 2-я группа включала 28 больных, получавших валсар­тан в дозе 320 мг/сут на 2 приема; 3-я группа — 33 больных, получавших эналаприл (энап, KRKA, Словения) в дозе 20 мг 1 раз в сутки; 4-я группа — 24 больных, получавших эналаприл в дозе 40 мг/сут на 2 приема. Различия между группами по полу, возрасту больных, исходному уровню АД были недостоверными (см. таблицу). Группы больных, получающих валсартан или эналаприл, также достоверно однородны по длительности и тяжести АГ, выраженности ХБП (результаты экспресс-теста на МАУ), наличию сопутствующих заболеваний.

Таблица. Характеристика обследованных пациентов.

Исследуемые параметры: снижение суточной МАУ, снижение АД, безопасность и переносимость. Показатели эффективнос­ти и безопасности оценивали клинически, а также по данным суточного мониторирования АД (СМАД), динамике показателей эхокардиографии (индекс массы миокарда левого желудочка — ИММЛЖ), уровень МАУ. Переносимость препаратов оценивали по заполнению соответствующего опросника.

У больных до начала терапии и через 16 нед от начала тера­пии оценивали динамику АД, уровень МАУ. Качественное определение уровня МАУ выполняли с помощью тест-поло­сок для иммунологического, полуколичественного определе­ния МАУ Микраль-тест (Рош Диагностика ГмбХ, Германия). Сравнение окраски индикаторной зоны полоски с цветовой шкалой позволяет оценить содержание альбумина в моче с интервалами более 20, 50 и более 100 мг/л. Количественное определение МАУ в ночной порции мочи проводили на био­химическом анализаторе NycoCard reader II (Норвегия) методом твердофазного иммунометрического анализа типа сэндвич. Границы измерения для данного метода составля­ют 5—200 мг/л альбумина. Данный тест стандартизирован Европейской референс-лабораторией (ERL). СМАД проводи­ли на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Англия).

По результатам данного исследования, валсартан оказывал достоверно выраженный гипотензивный эффект у пациентов с ХБП и АГ II—III степени (р<0,05), несколько превосходящий таковой эквивалентных доз эналаприла. Так, по данным СМАД, в 1-й группе у пациентов, получающих валсартан 160 мг, через 16 нед терапии среднее 24-часовое САД снизилось в среднем на 12,6±1,2 мм рт.ст. (среднее САД в 1-й группе через 16 нед терапии — 149,3±12,1 мм рт.ст.); снижение среднего 24-часо­вого ДАД через 16 нед составило 8,5±0,6 мм рт.ст. (среднее ДАД — 89,9±7,8мм рт.ст.) (р<0,05). Во 2-й группе у пациен­тов, получающих валсартан 320 мг, через 16 нед терапии САД снизилось на 18,2±1,5 мм рт.ст. (среднее САД в группе 2 через 16 нед терапии — 145,7±14,2 мм рт.ст.); снижение ДАД через 16 нед — 10,9±1,1 мм рт.ст. (среднее ДАД во 2-й группе через 16 нед терапии 91,1±6,3 мм рт.ст.) (р<0,05). В 3-й группе у паци­ентов, получающих эналаприл 20 мг, через 16 нед терапии САД снизилось в среднем на 10,1±1,0 мм рт.ст. (среднее САД в 1-й группе через 16 нед терапии — 152,2±9,1 мм рт.ст.); сни­жение ДАД через 16 нед составило 6,7±0,4 мм рт.ст. (среднее ДАД — 92,5±8,8 мм рт.ст.) (р<0,05). В 4-й группе у пациентов, получающих эналаприл 40 мг, через 16 нед терапии САД сни­зилось на 14,4±1,3 мм рт.ст. (среднее САД во 2-й группе через 16 нед терапии — 150,9±9,3 мм рт.ст.); снижение ДАД через 16 нед — 8,2±0,7 мм рт.ст. (среднее ДАД во 2-й группе через 16 нед терапии 91,9±6,9 мм рт.ст.) (р<0,05). (рис. 1).

Рисунок 1. Гипотензивная эффективность разных доз валсартана и эналаприла: динамика среднесуточного САД и ДАД на фоне 16-недельной терапии. (р<0,05).

САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; здесь и на рис. 2, 3: Вал — валсартан; Эн — эналаприл.

Таким образом, отмечено достоверное, дозазависимое сни­жение АД во всех группах; несколько более выраженная динамика наблюдалась в группах получающих валсартан в дозе 160 мг и 320 мг по сравнению с эквивалентными дозами эналаприла.

По результатам количественного определения МАУ в ночной порции мочи сравнивали нефропротективную эффективность разных доз валсартана и эналаприла. Исходно статистически значимых различий между группами по экскреции альбумина отмечено не было. В результате 16-недельной терапии в 1-й груп­пе у пациентов, получающих валсартан 160 мг, МАУ достоверно снизилось на 25,4% (среднее МАУ в 1-й группе через 16 нед тера­пии — 73,0±21,5 мг/л). Во 2-й группе у пациентов, получающих валсартан 320 мг, через 16 нед терапии уровень МАУ снизился на 41,2 % (средний уровень МАУ во 2-й группе через 16 нед терапии — 47,0±15,2 мг/л) (р<0,05). В 3-й группе у пациентов, получающих эналаприл 20 мг, через 16 нед терапии снижение МАУ составило 24,7% (средний уровень МАУ в 3-й группе через 16 нед терапии — 80,4±16,2 мг/л) (р<0,05). В 4-й группе у паци­ентов, получающих эналаприл 40 мг, через 16 нед терапии МАУ снизилась на 37,5 % (средний уровень МАУ в 4-й группе через 16 нед терапии — 55,1±15,5 мг/л) (р<0,05) (рис. 2).

Рисунок 2.Нефропротективная эффективность разных доз валсартана и эналаприла: динамика МАУ на фоне 16-недельной терапии. (р<0,05).

МАУ - микроальбуминурия.

Таким образом, отмечено достоверное, дозазависимое сни­жение МАУ во всех группах, однако увеличение нефропротективного эффекта при повышении дозы до максимальной было более выраженным в группе валсартана, хотя различия по динамике САД и ДАД в этих группах менее выраженные. Это указывает на более выраженный нефропротективный эффект валсартана по сравнению с эналаприлом при сопос­тавимом гипотензивном эффекте эквивалентных доз этих препаратов.

Следует отметить, что практически нормальных уровней экскреции альбумина (менее 30 мг/л) достигли 5 (13%) паци­ентов на фоне терапии валсартаном 160 мг и 6 (21%) пациен­тов при приеме валсартана 320 мг в течение 16 нед, тогда как в 3-й группе, получающей эналаприл 20 мг, нормального уровня МАУ достиг 3 (9%) пациента, а в 4-й группе, получаю­щей эналаприл 40 мг — 4 (17%) пациента.

При оценке динамики показателей эхокардиографии наиболь­ший интерес представляют изменения ИММЛЖ. Исходно статистически значимых различий между группами по дан­ным эхокардиографии не было. В результате 16-недельной терапии, в 1-й группе у пациентов, получающих валсартан 160 мг, ИММЛЖ достоверно снизился на 8,4% (исходно 129,3±15,3 г/м², через 16 нед — 118,4±13,7 г/м²). Во 2-й группе у паци­ентов, получающих валсартан 320 мг, через 16 нед терапии ИММЛЖ снизилась на 14,9% (исходно 133,8±13,7 г/м², через 16 нед — 113,9±12,0г/м²; р<0,05). В 3-й группе у пациентов, получающих эналаприл 20 мг, через 16 нед терапии сниже­ние ИММЛЖ составило 8,1 % (исходно 131,3±9,3г/м², через 16 нед — 120,6±8,5г/м²; р<0,05). В 4-й группе у пациентов, получающих эналаприл 40 мг, через 16 нед терапии ИММЛЖ снизилась на 12,3 % (исходно 134,4±12,2г/м², через 16 нед — 117,9±10,8г/м²; р<0,05) (рис. 3).

Рисунок 3. Кардиопротективная эффективность разных доз валсартана и эналаприла: динамика ИММЛЖ на фоне 16-недельной терапии. (р<0,05).

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка.

Следует подчеркнуть, что отмечено достоверное, дозазависимое снижение ИММЛЖ во всех группах, однако увеличение кардиопротективного эффекта при повышении дозы до макси­мальной было более выраженным в группе валсартана. Однако различия по динамике САД и ДАД в этих группах менее выра­женные, что указывает на более выраженный кардиопротективный эффект валсартана по сравнению с эналаприлом при срав­нимом гипотензивном эффекте эквивалентных доз этих препа­ратов. Очевидно, дозозависимое кардиопротективное действие назначаемых препаратов, как и нефропротективный эффект, более выражено в максимальных терапевтических дозах и дина­мика данного эффекта не зависит на прямую от изменений САД и ДАД, являясь по сути самостоятельным эффектом препаратов, особенно валсартана.

Безопасность и переносимость препаратов эналаприл и валсартан в средней и максимальной терапевтических дозах оце­нивали клинически и по результатам заполнения опросников. Все пациенты положительно оценивали переносимость тера­пии валсартаном в 1-й и 2-й группах. Частота возникнове­ния несущественных побочных эффектов (слабость, головная боль, потливость, кашель, диспепсия) не превышала 3%, т.е. отмечалась у 2 пациентов. У 3 пациентов во 2-й группе, полу­чающих валсартан в дозе 320 мг, была отмечена временная сла­бость, продолжающаяся не более 48 ч в первые дни терапии, но это не потребовало снижения дозы или отмены препарата. Других, в том числе более серьезных побочных эффектов, в 1-й и 2-й группах не отмечено. В 3-й группе среди паци­ентов, получающих эналаприл 20 мг, у одного (3%) возник непродуктивный кашель на 3-й день терапии, не проходящий в течение недели, что послужило поводом для отмены энала­прила. В 4-й группе среди пациентов, получающих эналаприл в дозе 40 мг, у 4 (17%) возник непродуктивный кашель, хотя ранее у данных пациентов не отмечалось подобной реакции на получение ингибиторов АПФ, у 2 (8%) пациентов эналаприл был отменен, у 2 снижение дозы эналаприла привело к исчезновению кашля. У 5 (21%) больных из 4-й группы были отмечены головокружение и слабость на фоне непривычного для них снижения АД, у одного (4%) это послужило поводом для перехода на более низкую дозу препарата. Причем кашель чаще отмечался у женщин, чем у мужчин. Других побочных эффектов в 3-й и 4-й группах не отмечено.

В исследовании показано практически отсутствие существен­ных различий по гипотензивной эффективности указанных пре­паратов из группы БРА (валсартан) и ингибитор АПФ (эналаприл) в эквивалентных дозах, однако органопротективные эффекты валсартана выражены сильнее, чем у эналаприла и усиливаются с удвоением дозы. Тем не менее в 1-й группе пациентов, полу­чающих валсартан 160 мг, через 16 нед терапии целевые уровни АД (САД <130 мм рт.ст., ДАД <80 мм рт.ст.) удалось достичь в 24 (61,5%) случаев, во 2-й группе (валсартан 320 мг) — у 19 больных (68%), в 3-й группе (эналаприл 20 мг) — у 18 (54,5%), а в 4-й группе (эналаприл 40 мг) — у 15 (62,5%). Препараты обоих классов могут с равным успехом применяться для улуч­шения прогноза у больных ХБП и для контроля АД у пациентов с АГ, ИБС. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что наравне с результатами всех сравнительных исследований БРА и ингиби­торов АПФ отмечена большая безопасность БРА, которые реже, чем ингибиторы АПФ, вызывают побочные эффекты, служившие основанием для отмены терапии. В настоящем исследовании показана также способность валсартана в средней и максималь­ной терапевтических дозах снижать экскрецию альбумина, про­явления гипертрофии миокарда левого желудочка без увеличения риска развития нежелательных явлений.

Заключение

Валсартан и другие блокаторы рецепторов ангиотензина II являются препаратами с хорошо доказанной эффективностью и безопасностью. Эффективность валсартана складывается из совокупности гемодинамических, нейрогуморальных и мета­болических эффектов, обеспечивающих положительный про­гноз и стойкую нефропротекцию. Показана дозозависимость нефропротективного, кардиопротективного и антигипертензивного эффектов валсартана, а также отмечен высокий профиль безопасности препарата в средней и максимальной терапев­тических дозах, превосходящие таковые эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла в средней и максимальной терапевтических дозах.

Соединяя в себе гипотензивную и нефропротективную эффек­тивность, хорошую переносимость, простоту использования и отсутствие выраженных побочных эффектов, валсартан по праву может считаться препаратом выбора для лечения пациентов с арте­риальной гипертонией и хронической болезнью почек.