Фибрилляция предсердий (ФП) и сердечная недостаточность (СН) признаются в качестве двух эпидемий в современной медицине [1]. Предполагается, что число случаев ФП удвоится за следующие 20 лет, только в Европе к 2030 г. ожидается 120 000—215 000 новых случаев в год [2]. СН является одной из наиболее частых сопутствующих патологий у пациентов с ФП, при этом тяжесть СН продолжает нарастать во всем мире. По современным оценкам, СН в США с 2009 по 2012 г. имелась у 5,7 млн взрослых жителей; прогнозируется, что ее частота увеличится на 46% с 2012 до 2030 г. [3].
Кроме того, СН может быть как причиной возникновения ФП, так и следствием течения этой аритмии. Частота развития СН в глобальном регистре ФП составила 33% при пароксизмальной форме, 44% при персистирующей и 56% при постоянной форме ФП без различий между СН с сохраненной и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [4]. По данным Фрамингемского исследования, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у пациентов с ФП развивалась намного чаще, чем у пациентов без данного заболевания. Так, у мужчин ФП ассоциировалась с развитием СН в 20,6% случаев против 3,2% среди тех, у кого не было ФП, а для женщин эти цифры составили 26 и 2,9% соответственно. В упомянутом Фрамингемском исследовании в 41% случаев сочетания ФП и СН первой возникала СН, в 38% случаев первой развивалась ФП, а в оставшихся 21% случаев ФП и СН возникали одновременно. Кроме того, показано, что ФП и СН связаны друг с другом: наличие одного из этих состояний повышает риск развития другого, а также повышает риск смерти, ассоциированный с этим другим состоянием [5].
Таким образом, в клинической практике сочетание этих двух проблем у пациентов отмечается часто, и распространенность его продолжает расти [6]. При нарастании тяжести СН возрастает распространенность ФП. Так, по разным оценкам, ФП имеется у 5—10% пациентов с СН легкой степени, у 10—26% пациентов с умеренно выраженной СН и почти у 50% пациентов с выраженной СН. В целом у пациентов с СН ФП развивается с частотой 6—8% в год, ФП отмечается у >15% лиц с СН [7—9].
Не исключено, что ФП негативно влияет на исход СН путем отрицательного влияния на гемодинамику, повышения риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и подверженности пациентов побочным эффектам лечения ФП (например, антиаритмическими препаратами и антикоагулянтами) [10]. В исследованиях с участием пациентов с СН и с систолической дисфункцией или в ее отсутствие предполагается существование связи между исходным наличием ФП и более выраженным суммарным показателем долговременной заболеваемости, смертности и госпитализации по поводу СН [11—13]. В ретроспективном анализе SOLVD, в которое были включены 6500 пациентов с ФВ ЛЖ <35%, выявлено, что наличие исходной ФП является независимым предиктором смерти, прогрессирующей недостаточности насосной функции сердца и развития комбинированной конечной точки (смерть и госпитализация по причине СН) [14]. В другом анализе многоцентровой когорты взрослых пациентов с СН было установлено, что предшествующая ранее или вновь возникшая ФП была связана с более высокой частотой возникновения ишемического инсульта, госпитализаций по поводу СН и смерти [15]. Связь ФП с этими негативными проявлениями сходным образом имелась у пациентов как со сниженной, так и с сохранной систолической функцией. Несмотря на наличие данных ретроспективных и обсервационных исследований, предполагающих, что ФП ухудшает прогноз СН, многогранность обоих состояний представляет сложность в определении того, является ли ФП независимым фактором риска смертности или же скорее указывает на тяжесть заболевания.
У пациентов с ФП и СН время возникновения этих состояний может иметь влияние на прогноз. В недавнем исследовании произведена оценка частоты развития последующих госпитализаций и общей смертности у 182 пациентов, госпитализированных с ФП и СН [16]. Конечные результаты анализировались в зависимости от того, возникла ли ФП у пациентов до СН или совместно с СН по сравнению с теми пациентами, у которых СН существовала до возникновения ФП. В течение 16 мес наблюдения у пациентов, у которых СН отмечалась до возникновения ФП, отмечено более тяжелое течение заболевания с большей частотой повторных госпитализаций и повышенной смертностью. Результаты свидетельствуют, что у пациентов с СН, у которых развивается ФП, могут отмечаться более тяжелые исходные анатомические изменения структуры сердца и худший прогноз по сравнению с пациентами с ФП, у которых впоследствии возникала СН. Вдобавок, развитие ФП у пациента с СН может быть маркером прогрессирования заболевания.
Патофизиологические звенья развития СН и ФП имеют много общего и носят многофакторный характер. Представляется, что возникает комплексное реципрокное соотношение между ФП и СН: ФП приводит к СН, а СН — к ФП. Различные механизмы способствуют началу и поддержанию как ФП, так и СН. Общие патофизиологические звенья СН и ФП, в первую очередь, сводятся к гемодинамическим изменениям. Повышенное давление наполнения ЛЖ является отличительной особенностью гемодинамического профиля СН, которая может быть вызвана как систолической, так и диастолической дисфункцией [17]. Это повышенное давление наполнения ЛЖ передается на левое предсердие, что может приводить к некоторым макро- и микроскопическим изменениям в этой камере сердца. Дальнейшее повышение предсердного давления происходит при возникновении функциональной митральной регургитации в процессе ремоделирования ЛЖ. Это повышенное напряжение стенки предсердий преобразуется в электро-механическое сопряжение и стимулирует несколько клеточных и молекулярных механизмов.
В то же время отсутствие систолы предсердий при ФП нарушает наполнение ЛЖ и может снизить сердечный выброс до 25%, особенно у пациентов с диастолической дисфункцией. Нерегулярные или частые желудочковые сокращения при ФП могут привести к дисфункции ЛЖ и у некоторых пациентов к аритмической кардиомиопатии, вызванной тахикардией [18]. Ранее нами показано, что восстановление синусового ритма увеличивает ударный объем и опорожнение ЛЖ еще до того, как улучшается сократимость; это можно объяснить быстрым улучшением гемодинамики после кардиоверсии у некоторых пациентов с СН [19]. ФП сама является частым запускающим моментом декомпенсации ХСН и госпитализации. Она также служит главным предиктором отсутствия ответа на терапию ХСН, которая влечет за собой ухудшение симптоматики, увеличение застоя и нарастание СН.
Важную роль в патогенезе СН и ФП приобретают нейрогормональный дисбаланс и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), приводящие при СН к недостаточно адаптируемым физиологическим изменениям, которые включают нарастание давления наполнения и постнагрузки. Это может, в свою очередь, вызывать нарастание растяжения левого предсердия и фиброз, что вносит вклад в развитие нарушений проведения и облегчает возникновение и поддержание ФП [20—22]. РААС также вносит прямой вклад в проаритмическое ремоделирование, при этом ангиотензин II вызывает фиброз предсердий и анизотропное проведение [23]. У пациентов с СН также нарушен обмен кальция и имеется его переизбыток, что может привести к постдеполяризациям и аритмии [24]. Таким образом, при ФП регистрируются гетерогенная проводимость, потеря атриовентрикулярной синхронизации, высокая частота и вариабельность частоты желудочковых сокращений, нарушение предсердной рефрактерности, дисфункция ЛЖ, индуцированная тахикардией, что может приводить к развитию СН. В то же время при СН отмечаются перегрузка объемом и давлением, интерстициальный фиброз, нейрогормональная активация, что способствует развитию ФП.
Согласно современным отечественным и зарубежным руководствам по ведению пациентов с ФП, основные положения лечения ФП у пациентов с СН должны включать следующее: 1) оценку риска развития тромбоэмболий и необходимости антикоагулянтной терапии; 2) контроль частоты желудочковых сокращений; 3) оценку необходимости проведения кардиоверсии и поддержания синусового ритма [25—27]. Следует отметить, что существует связь между инсультом и ХСН у пациентов как с ФП, так и на синусовом ритме. Представляется, что абсолютный риск у пациентов на фоне синусового ритма с ХСН значительно ниже, а при сочетании с ФП риск развития ТЭО резко нарастает. Вероятно, это объясняется наличием общего исходного механизма: пациенты с ХСН и пациенты с ФП имеют тенденцию к наличию одних и тех же компонентов, предрасполагающих к тромбозу. У них нарушена функция сердца, имеются тенденция к стазу крови в предсердиях и желудочках, дисфункция эндотелия, тромбоцитоз и повышенное содержание факторов свертывания крови [28]. Таким образом, при СН и ФП существует истинное протромботическое и гиперкоагуляционное состояние, что обусловливает необходимость систематической антитромботической терапии.
В современных рекомендациях по лечению ФП предлагается использование шкалы CHA2DS2-VASc для оценки факторов риска развития ТЭО, куда входит и систолическая дисфункция ЛЖ. Этот клинически значимый фактор риска ТЭО трактуется как документально подтвержденная умеренная или тяжелая СН со сниженной ФВ или недавно возникшей декомпенсацией СН, требующей госпитализации вне зависимости от величины ФВ ЛЖ. Ретроспективный анализ сравнения риска развития ТЭО у пациентов с ФП и ХСН с сохраненной и низкой ФВ ЛЖ не выявил статистически значимого различия риска развития ТЭО в зависимости от выраженности систолической недостаточности ЛЖ [29].
До 2009 г. для антикоагулянтной терапии был доступен только варфарин. Хотя этот препарат недорог и эффективен в плане профилактики инсульта [30], он имеет значительные недостатки, которые включают необходимость постоянного мониторинга состояния больного и многочисленные взаимодействия c другими лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Эти причины способствуют относительно низкой частоте назначения варфарина пациентам, которым показана антикоагулянтная терапия. Более того, при приеме варфарина отмечается возрастание риска тяжелого кровотечения [31].
Подход к профилактике инсульта у пациентов с ФП значительно изменился после появления пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина K (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан), одно из названий которых — прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК). Более 70 000 пациентов с неклапанной ФП были включены в опубликованные рандомизированные контролируемые исследования ПОАК по сравнению с варфарином для профилактики тромбоэмболических эпизодов [32—35]. Результаты этих исследований ПОАК привели к их одобрению Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) и регуляторными органами других стран для профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП.
В многочисленных публикациях и учебных пособиях детально изложены результаты этих исследований, эффективность и безопасность ПОАК, возможность их применения у больных отдельных категорий [36–38]. Исследования показали следующее: а) ПОАК как минимум так же эффективны, как и варфарин, у пациентов с неклапанной ФП; б) применение ПОАК по сравнению с варфарином сопряжено с более простым приемом; в) ПОАК более безопасны у пациентов, получающих долгосрочное лечение; г) выбор антитромботической терапии должен основываться на факторах риска развития ТЭО и кровотечений, переносимости, лекарственных взаимодействиях, клинических характеристиках и стоимости препаратов. В недавних двух самых крупных мета-анализах рандомизированных контролируемых исследований проведено сравнение эффективности и безопасности ПОАК и варфарина в отношении профилактики инсульта и системных эмболических осложнений в разных важных подгруппах пациентов с ФП [39, 40].
Сравнение эффективности и безопасности ПОАК с варфарином у пациентов, имеющих ФП в сочетании с СН, было проведено в ряде подгрупповых анализов соответствующих исследований. В исследование RE‑LY были включены более 18 000 пациентов, рандомизированных в группу приема варфарина или группу двух доз дабигатрана: 110 и 150 мг соответственно [32]. Пациенты с активными заболеваниями печени и клиренсом креатинина менее 30 мл/мин исключались из исследования, а примерно у 1/3 пациентов отмечалась СН. Был проведен анализ данных в подгруппе ФП и СН для оценки результатов исследования RE‑LY у пациентов с симптомами СН. Исследованы первичные конечные точки — время возникновения первого инсульта или системного эмболического осложнения и время до возникновения первого кровотечения. По сравнению с варфарином отношение риска развития инсульта и системных эмболий в двух группах пациентов, получавших дабигатран (110 мг 2 раза в день и 150 мг 2 раза в день), отражало результаты всего исследования. Не было отмечено статистически значимого уменьшения числа кровотечений в подгруппе пациентов с СН, получавших любую дозу дабигатрана, по сравнению с получавшими варфарин [41, 42].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ROCKET AF, проведенном в 1178 исследовательских центрах в 45 странах, исследовали безопасность и эффективность варфарина и ривароксабана при неклапанной ФП [33]. У пациентов в исследовании ROCKET AF имелся самый высокий риск развития ТЭО (средняя оценка по CHADS2 — 3,5 балла); критериями исключения были клинически значимые заболевания печени или клиренс креатинина менее 30 мл/мин. В данное исследование была включена наибольшая среди всех исследований с ПОАК доля пациентов с неклапанной ФП и СН (62,5%; для сравнения в исследовании RE-LY 32%), что давало уникальную возможность изучить эффективность и безопасность ПОАК в этой важнейшей клинической группе. Следует также отметить, что подгрупповой анализ пациентов с ХСН в исследовании ривароксабана был запланирован заранее, что повышает достоверность полученных результатов.
При анализе подгруппы пациентов с СН в исследовании ROCKET AF [43] не выявлено статистически значимых различий по результатам в отношении первичной эффективности и безопасности между пациентами с СН, рандомизированными в группы приема ривароксабана или варфарина. Кроме того, когда факторы, способствующие развитию инсульта и системных эмболических осложнений в подгруппе пациентов с СН, наблюдались изолированно (ФВ ЛЖ, функциональный класс или оценка по шкале CHADS2), не было выявлено взаимосвязи. По мнению авторов, это свидетельствует, что преимущество ривароксабана по сравнению с варфарином распространяется на пациентов с СН и ФП в широком диапазоне риска.
В 2013 г. опубликованы результаты по подгруппе пациентов с СН из многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ARISTOTLE [44], в котором пациенты рандомизировались в группы апиксабана или варфарина. Как и в исследованиях RE‑LY и ROCKET AF, в исследовании ARISTOTLE [34] исключались пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (в этом случае клиренс креатинина был менее 25 мл/мин) и активными заболеваниями печени. Авторы выявили 2736 пациентов с СН из исследования ARISTOTLE, составляющих 19% от всех пациентов, включенных в исследование. У них регистрировались ФВ ЛЖ ≤40%, умеренная или тяжелая дисфункция ЛЖ. Пациенты с СН отличались от пациентов без СН, которые были старше, среди них было меньше женщин, меньше пациентов с ишемической болезнью сердца и реже отмечалась персистирующая или постоянная формы ФП. У пациентов с СН из исследования ARISTOTLE отмечена средняя оценка по шкале CHADS2 2,22 балла по сравнению с 1,88 балла у пациентов без СН. У пациентов с СН чаще отмечались инсульт, системные эмболические осложнения, тяжелые кровотечения и случаи смерти от всех причин (относительный риск — ОР 1,98 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,77 до 2,22; p<0,0001). В соответствии с общими результатами исследования ARISTOTLE апиксабан превосходил варфарин в отношении инсульта, системных эмболий и кровотечений. Не было получено доказательств гетерогенности лечения в зависимости от наличия СН. К ограничениям данного подгруппового анализа можно отнести его ретроспективный характер, а также то, что у 19% пациентов отсутствовали данные о статусе СН и систолической функции ЛЖ.
В первичное исследование III фазы эдоксабана ENGAGE AF‑TIMI 48 [35] были включены 8076 пациентов с СН, определяемой как наличие в настоящем времени или в анамнезе клинических проявлений ХСН класса C или D. Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не включались в исследование. Отчеты по безопасности и эффективности в подгруппе пациентов с СН показали, что связь между снижением случаев инсульта и системных эмболических осложнений и наличием СН отсутствует [28].
Таким образом, несмотря на благоприятное соотношение риска и пользы в отношении ПОАК, показанных в общей группе пациентов с ФП, не получено статистически значимых различий по частоте развития инсульта и системных осложнений между ПОАК и варфарином в подгруппах пациентов с ФП в сочетании с СН. Это может отражать меньшее число пациентов и событий в каждом исследовании в подгруппах и отсутствие его статистической мощности для обнаружения различий.
Значительный интерес представляют результаты проведенного мета-анализа для оценки эффективности и безопасности ПОАК у пациентов с ФП в сочетании с СН, а также влияния наличия СН на эффект ПОАК у пациентов с ФП, что было оценено путем сравнения отдаленных результатов у пациентов с ФП в сочетании с СН и без СН [45]. Первичным результатом эффективности являлись инсульт или системные эмболические осложнения, а показатели безопасности включали тяжелые кровотечения, внутричерепные и все кровотечения, общую и сердечно-сосудистую смертность. При анализе результатов первичной эффективности и безопасности данные были разделены на 2 подгруппы: 1-я — режим единственной дозировки (ривароксабан 20 мг 1 раз в день или апиксабан 5 мг 2 раза в день) или высокой дозировки (дабигатран 150 мг 2 раза в день или эдоксабан 60 мг 1 раз в день), и 2-я — режим низкой дозировки (дабигатран 110 мг 2 раза в день или эдоксабан 30 мг 1 раз в день).
Для сравнения ПОАК и варфарина у пациентов с ФП и СН в данном анализе в группу ПОАК были включены 19 122 пациента с ФП, а в группу варфарина — 13 390. Не было получено статистически значимых различий по этим показателям между группами пациентов. ФП у пациентов с СН в исследовании ROCKET AF характеризовалась наивысшим риском развития инсульта, что отражается высокими оценками по шкале CHADS2 (3,7±0,9 балла) и большим количеством пациентов с сопутствующей патологией. При сравнении эффективности ПОАК и варфарина показано, что при режиме единственной/высокой дозировки ПОАК статистически значимо снижался риск развития инсульта и системных эмболических осложнений на 14% (ОР 0,86 при 95% ДИ от 0,76 до 0,98), даже если не было выявлено клинически значимого положительного эффекта в отдельных исследованиях. При режиме низкой дозировки ПОАК отмечалась такая же эффективность, что и при приеме варфарина, в отношении инсульта и системных эмболий (ОР 1,02 при 95% ДИ от 0,86 до 1,21).
Анализ безопасности назначения ПОАК у пациентов с сочетанием ФП и СН показал, что при режиме единственной/высокой дозировки ПОАК риск развития тяжелых кровотечений был на 24% меньше, чем при приеме варфарина (ОР 0,76 при 95% ДИ от 0,67 до 0,86). При режиме низкой дозировки ПОАК отмечалась тенденция к меньшему числу тяжелых кровотечений на 36% (ОР 0,64 при 95% ДИ от 0,38 до 1,07) по сравнению с варфарином, при высокой неоднородности данных в разных исследованиях, что отражалось показателем I2, равным 90%.
При проведении оценки влияния СН на эффективность и безопасность ПОАК показано, что положительное действие ПОАК было сопоставимо у пациентов с ФП и наличием СН или без такового. Вне зависимости от режима высокой или низкой дозировки ПОАК риск как тяжелых кровотечений, так и комбинированной конечной точки (инсульт и системные эмболические осложнения) у пациентов с СН был сходным с риском у пациентов без СН. При объединении имеющихся данных из трех исследований отмечалось значительное снижение на 41% частоты развития внутричерепных кровотечений у пациентов с ФП и СН (ОР 0,59 при 95% ДИ от 0,40 до 0,87) по сравнению с пациентами без СН. Показатель I2 составил 0, что указывает на однородность исследований. Вместе с тем уменьшение числа внутричерепных кровотечений у пациентов с ФП и наличием СН может быть объяснено более молодым возрастом пациентов в этой подгруппе и меньшим числом пациентов с сопутствующей патологией, такой как артериальная гипертензия и инсульт/транзиторная ишемическая атака.
Таким образом, в данном мета-анализе показано, что у пациентов с ФП и наличием СН режим единственной/высокой дозировки ПОАК характеризовался статистически значимо более высокими эффективностью и безопасностью по сравнению с варфарином. Режим низкой дозировки характеризовался такой же эффективностью и безопасностью, что и у варфарина. Кроме того, ПОАК были так же эффективны и даже безопаснее (меньшее число внутричерепных кровотечений) у пациентов с ФП и наличием СН по сравнению с пациентами без СН. Авторы исследования констатируют, что у пациентов с ФП и СН применение ПОАК имеет преимущество по сравнению с варфарином.
В ранее проведенном анализе данных 3 рандомизированных клинических исследований [46] показано сходное действие ПОАК по сравнению с варфарином в отношении профилактики инсульта у пациентов с СН (ОР 0,91 при 95% ДИ от 0,78 до 1,06; p=0,22). Таким образом, у пациентов с ФП и СН показано преимущество ПОАК над варфарином, что может способствовать принятию решений в отношении оптимальной антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП в сочетании с СН.
В данном исследовании подчеркивается, что применение ПОАК более безопасно по сравнению с варфарином у пациентов с ФП и СН — это отражается значительно меньшим числом внутричерепных и тяжелых кровотечений. Однако чистая клиническая выгода (совокупность инсультов, системных эмболий, больших кровотечений и общей смертности), связанная с приемом варфарина, в значительной степени зависит от времени нахождения внутри терапевтического диапазона показателя международного нормализованного отношения (МНО). Это может быть спрогнозировано с помощью различных клинических факторов, объединенных в шкале SAMe‑TT2R2 [47].
Таким образом, полученные в данном мета-анализе результаты могут способствовать принятию решений в отношении оптимальной антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП в сочетании с СН. Однако необходимо принять во внимание несколько моментов при назначении ПОАК в клинической практике, таких как дозировки препаратов и функция почек. Несмотря на единственную дозу ривароксабана и апиксабана, изученную в настоящем исследовании, более низкая доза этих препаратов принималась при необходимости согласно критериям коррекции дозы («почечная доза» ривароксабана 15 мг 1 раз в сутки при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин; доза апиксабана 2,5 мг 2 раза в день при наличии 2 из 3 критериев: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, креатинин сыворотки ≥133 мкмоль/л). Хроническая болезнь почек может часто сосуществовать с ФП и СН, следовательно, применение ПОАК требует осторожности у пациентов с сопутствующей дисфункцией почек. Несмотря на то что относительные эффекты ПОАК в подгруппах пациентов с ФП с различной степенью выраженности нарушения функции почек рассмотрены в недавнем системном обзоре и мета-регрессионном анализе [48], необходимо получение большего числа данных по безопасности и эффективности ПОАК у пациентов с сопутствующими ФП, СН и дисфункцией почек.
Подводя итог представленных результатов, можно сделать вывод, что режим единственной/высокой дозировки ПОАК у пациентов с ФП при наличии СН обладает лучшим профилем эффективности и безопасности по сравнению с варфарином. При режиме низкой дозировки отмечается такая же эффективность и безопасность, что и при приеме варфарина. Применение ПОАК было также эффективнее или даже безопаснее (меньше случаев внутричерепных кровотечений) у пациентов с ФП при наличии СН по сравнению с пациентами без СН.
