БЦЖ-терапия пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря: как обстоят дела?

Введение. Рецидивирование немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) достигает 70%, а риск прогрессирования в мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря – 20% [1]. В целях повышения безрецидивной выживаемости, согласно современным клиническим рекомендациям, пациентам с НМИРМП промежуточного и высокого рисков показана внутрипузырная БЦЖ-терапия [2]. Именно она является одним из наиболее эффективных адъювантных методов лечения данных групп пациентов.

Мета-анализ, включивший 9 клинических исследований и 2820 пациентов, показал снижение риска рецидивирования НМИРМП при проведении внутрипузырной БЦЖ-терапии на 32% по сравнению с курсом инстилляций Митомицина С [3]. В 2020 г. превосходство БЦЖ-терапии над Митомицином С было подтверждено Кокрейновским систематическим обзором [4]. Более высокая эффективность БЦЖ-терапии была отмечена в сравнительных исследованиях с эпирубицином [5] и комбинацией эпирубицина с интерфероном [6]. Помимо более низкой частоты рецидивирования риск прогрессирования НМИРМП при проведении БЦЖ-терапии оказался ниже на 27%, чем в контрольной группе, в которую включили внутрипузырную химиотерапию и другие виды иммунотерапии [7]. Отдельно стоит отметить, что БЦЖ-терапия является единственным органосохраняющим методом лечения, показанным пациентам с carcinoma in situ (CIS) [7]. По результатам ретроспективных исследований полный ответ у пациентов с CIS после проведения БЦЖ-терапии был достигнут в 75–87% случаев, после химиотерапии – лишь в 48% [8, 9].

Безусловно помимо правильно выбранной стратегии адъювантой терапии эффективность лечения НМИРМП зависит и от качества первичной операции по поводу опухоли мочевого пузыря, и от проведения немедленной однократной инстилляции химиопрепарата. Однако нельзя забывать о ключевой роли в результатах терапии приверженности к лечению как пациента, так и врача. Исследование 2011 г. показало низкий процент соблюдения врачами клинических рекомендаций по лечению НМИРМП. Факторами, осложняющими применение адъювантной внутрипузырной терапии, оказались необходимость выбора из нескольких препаратов, вариабельность в технике проведения самой процедуры. Несмотря на доказанную эффективность БЦЖ-терапии, приверженность врачей к ее назначению составила всего 26% [10].

Что такое БЦЖ-терапия

БЦЖ-вакцины представляют собой семейство родственных гетерогенных живых аттенуированных вакцин. Во всем мире используется более 14 штаммов БЦЖ. Сравнение лицензированных вакцин БЦЖ, проведенное в 2020 г. Angelidou и соавт., продемонстрировало заметные различия в иммунологическом ответе на введение препарата, а именно разницу в уровне индуцируемых цитокинов, что необходимо учитывать при сравнении эффективности препаратов БЦЖ [11].

В Российской Федерации для проведения внутрипузырной терапии НМИРМП зарегистрированы две вакцины, представляющие собой лиофилизаты для приготовления суспензии: российский препарат Имурон-вак на основе субштамма M. bovis БЦЖ-1 (M. bovis BCG-1, Russia) и немецкий препарат Уро-БЦЖ-медак на основе штамма RIVM (Нидерландский Институт Вакцин). По данным производителей, в 1-м флаконе лиофилизата Имурон-вак содержится от 2,4х108 до 4,5х108 жизнеспособных клеток, а в препарате Уро-БЦЖ-медак – от 2х108 до 8х108. Такое различие в количественном содержании жизнеспособных клеток может влиять на выраженность индуцируемого иммунного ответа и впоследствии на эффективность проведенной терапии, а значит, необходимы сравнительные клинические исследования данных препаратов.

Механизм действия БЦЖ-иммунотерапии

Механизм запуска иммунного ответа в отношении опухолевого процесса остается неясным. Вероятнее всего, принцип действия вакцины БЦЖ против РМП – это комплекс различных прямых и иммуноопосредованных эффектов [12].

Действие БЦЖ-иммунотерапии начинается с прикрепления молекул препарата к уротелию мочевого пузыря посредством физико-химического взаимодействия с поврежденным слоем глюкозаминогликанов или путем прикрепления к фибронектину через лиганд-рецепторную связь, что обусловливает проникновение молекул БЦЖ преимущественно в опухолевые клетки. В результате происходит индукция как локальных, так и системных иммунных реакций. Вследствие активации антиген-представляющих клеток происходит активная секреция цитокинов и хемокинов (IL-1β, IL-8, IL-15, IL-18, CXCL10, GM-CSF, CCL2 и CCL333), которые являются сигнальными молекулами для иммунокомпетентных клеток [13]. Главная роль в уничтожении опухолевых клеток принадлежит CD4 и CD8 T-лимфоцитам, а также NK-клеткам. Цитотоксические T-лимфоциты и NK-клетки являются основными агентами, уничтожающими опухолевые клетки при внутрипузырной БЦЖ-иммунотерапии [14].

Выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа можно оценить по положительной реакции на пробу Манту с двумя туберкулиновыми единицами (ТЕ) перед БЦЖ-терапией. Наличие положительной реакции на введение туберкулина свидетельствует о наличии Т-клеточного иммунитета, а следовательно, прямо пропорционально коррелирует с выраженностью ответа на иммунотерапию БЦЖ [15]. У лиц, ранее вакцинированных БЦЖ или имевших туберкулезную инфекцию в анамнезе, а также активную или латентную форму туберкулезной инфекции, отмечена лучшая 5-летняя безрецидивная выживаемость [16]

Цель исследованная: оценить частоту назначения внутрипузырной БЦЖ-терапии пациентам с уротелиальной карциномой мочевого пузыря.

Результаты

Место БЦЖ-терапии в лечении пациентов с НМИРМП в России

Мы провели опрос российских врачей-урологов о применении внутрипузырной БЦЖ-терапии и ассоциированными с ней трудностями, а также обзор нормативно-правовой базы в целях предоставления алгоритма действий врача-уролога в отношении эпидемиологической безопасности при проведении внутрипузырной БЦЖ-терапии онкоурологическим больным в ЛПУ.

В опросе приняли участие 145 врачей. Из них 42% имеют сертификат врача-уролога, 48% – уролога и онколога и 10% – только сертификат онколога. Среди врачей, занимающихся лечением НМИРМП, 99 имеют стаж работы более 10 лет, 27 – от 5 до 10 лет, 19 врачей – молодые специалисты со стажем менее 5 лет.

По результатам опроса 46 (32%) из 145 врачей не назначают БЦЖ-терапию пациентам с НМИРМП. Среди них большая (63%) часть имеют стаж работы более 10 лет. Согласно полученным данным (рис. 1), большинство врачей не назначают БЦЖ-терапию в связи с отсутствием условий для проведения БЦЖ-терапии. При этом 87% опрошенных работают в онкологических, урологических стационарах или онкодиспансерах. Необходимо отметить, что отсутствие условий для проведения БЦЖ-терапии оказалось лидирующей причиной не только для отказа от назначения терапии, но и для перенаправления пациентов в другие ЛПУ (81%). 68% (n=99) опрошенных применяют БЦЖ-терапию в лечении пациентов с НМИРМП. Наиболее часто назначается внутрипузырная инстилляция препарата Имурон-вак (69%), 29% врачей применяют Уро-БЦЖ-медак, 2% – OncoTICE, не зарегистрированный на территории РФ.

Лишь 8% врачей, которые проводят БЦЖ-терапию в своих ЛПУ, не отмечают трудностей при проведении терапии (4% работают в частных медицинских центрах, 4% – в урологических стационарах). Наиболее часто врачи отмечают нехватку препарата (рис. 2). Среди врачей, заявивших о наличии возможности проведения БЦЖ-терапии в своих ЛПУ, 11% проводят внутрипузырную инстилляцию в рамках поликлинической помощи, 14% в онкологических стационарах, 21% в онкодиспансерах и 46% в урологических стационарах.

Обсуждение

Санитарно-эпидемиологические требования к проведенияю БЦЖ-терапии

Данные опроса показали, что наиболее часто встречающейся причиной отказа от БЦЖ терапии является убежденность врачей в отсутствии условий для проведения БЦЖ-терапии в своих ЛПУ, что связано с недостаточной осведомленностью о существующих санитарно-эпидемиологических требованиях.

Согласно Федеральному закону РФ от 04.05.2011 № 99-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности» (глава 2, пункт 46; пункт 19), для проведения БЦЖ-терапии в ЛПУ не требуется получения лицензии, закон разрешает использовать иммунологические препараты в лечебных целях.

Требования к проведению БЦЖ-терапии представлены в санитарно-эпидемиологических требованиях, методических указаниях, инструкциях, применяемых при использовании и введении вакцины БЦЖ, а именно:

1. Приказ МЗ РФ от 21.03.2003 № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», Инструкция по вакцинации и ревакцинации против туберкулеза вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М (Приложение № 5).

2. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 года № 4 об утверждении санитарных правил и норм СанПин 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней» (с изменениями от 25.05.2022).

3. Санитарные правила и нормы СанПиН 2.1.3684-21. Раздел X, «Требования к обращению с отходами», пункты 157-266.

4. СанПиН 3.3686-21. Санитарные правила и нормы «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней», пункты 4200-4251.

5. СанПиН 3.3686-21. Санитарные правила и нормы «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней», пункты 4252–4378.

Требования к процедурному кабинету

Согласно санитарно-эпидемиологическим требованиям № 3.3686-21, зарегистрированным 15.02.2021, внутрипузырная инстилляция БЦЖ может проводиться в манипуляционном/урологическом кабинете, который должен иметь:

• отдельную раковину для обработки инструментов;
• фармацевтический холодильник для хранения вакцины БЦЖ;
• маркировки всех предметов, столов, шкафов, биксов, инструментов и т.д., имеющих отношение к проводимой манипуляции;
• укладки неотложной и противошоковой терапии;
• средства экстренной профилактики ВИЧ-инфекции и парентеральных гепатитов.

Требования к хранению, транспортированию, учету и уничтожению вакцины БЦЖ для внутрипузырной иммунотерапии

• Вакцина должна храниться в фармацевтическом холодильнике при температуре от +2 до +8°С. Хранение других лекарственных препаратов в этом холодильнике запрещено.
• Транспортировка должна осуществляться с соблюдением «холодовой цепи» в термоконтейнерах.
• Каждая партия вакцины БЦЖ должна иметь термоиндикатор.
• Разгрузка вакцины БЦЖ должна проводиться в максимально сжатые сроки (5–10 мин).
• Контроль за температурным режимом хранения вакцины должен осуществляться 2 раза в день. Показания термометров и термоиндикаторов должны заноситься в журнал регистрации температурного режима холодильника.
• Уничтожение ампул и флаконов вакцины БЦЖ и их остатков проводят физическим или химическим методами. Вакцина БЦЖ в закрытой системе (Уро-БЦЖ медак) вскрытию не подлежит. Препарат утилизируется в соответствии с санитарно-эпидемиологическими требованиями к обращению с медицинскими отходами класса Б.

Требования к применению вакцины БЦЖ для внутрипузырной иммунотерапии рака мочевого пузыря

Согласно приказу Минздрава РФ от 21.03.2003 № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», процедура проводится в строго отведенные для этого дни и часы. Не допускается проведение манипуляции в помещениях, равно как и теми же сотрудниками, которые связаны с подготовкой цитотоксических препаратов для парентерального введения.

В целях обеспечения эпидемиологической безопасности в плане заболевания туберкулезом перед назначением внутрипузырной иммунотерапии каждому больному проводят:

• сбор эпидемиологического анамнеза, который включает данные об обследовании на туберкулез близкого окружения пациента, данные о флюорографическом обследовании взрослых и иммунодиагностики детей за последние 6 мес.);
• за 3–11 сут. до проведения иммунотерапии пациенту для определения специфической сенсибилизации к МБТ и активности туберкулезной инфекции проводят внутрикожную туберкулиновую пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении или внутрикожную пробу Диаскинтест в соответствии с инструкцией по применению. БЦЖ-терапия противопоказана при размере местной реакции на в/к введение туберкулина 17 мм или развитии гиперергической реакции с везикулой и лимфангитом. Положительный/сомнительный внутрикожный тест с АТР (Диаскинтест) также будет противопоказанием к проведению БЦЖ-терапии.

В медицинской карте пациента должно быть отражено:

• в день проведения внутрипузырной иммунотерапии проводится подробная запись с указанием результатов термометрии;
• status praesens;
• назначение введения вакцины БЦЖ с указанием дозы, серии, номера, срока годности и изготовителя препарата;
• паспортные данные препарата должны быть лично прочитаны врачом на упаковке и на ампуле с вакциной;
• регистрация локальных и системных реакций после проведения инстилляции в мочевой пузырь.

Во избежание контаминации в день проведения БЦЖ-иммунотерапии запрещается проводить любые другие парентеральные манипуляции: вводить лекарственные препараты, брать кровь, проводить инвазивные методы обследования пациентов.

Требования к организации дезинфекционных мероприятий

Согласно санитарно-эпидемиологическим правилам СанПиН № 3.3686-21, изделия медицинского назначения, оборудование, мебель, поверхности и отходы класса Б, а также уборочный инвентарь подлежат дезинфекции и предстерилизационной очистке растворами дезинфекционных средств, обладающими антимикробным действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Жидкие отходы класса Б и биологические жидкости пациентов после проведения внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ допускается сливать без предварительного обеззараживания в систему централизованной канализации. Обезвреживание пролившегося препарата производят при помощи 5%-ного раствора хлорамина.

В соответствии с СП 3.3.2.1120-02 утилизацию отходов и использованных материалов можно проводить физическими (паровой стерилизацией под давлением 0,15 Мпа при температуре 126±2°С в течение 90 мин (СП 1.3.2322-08) или химическими (выдерживая их в дезинфицирующем растворе (5%-ного раствор хлорамина) в течение 6 ч) методами.

Требования к организации работы медицинского персонала и условия соблюдения техники безопасности

Нужно учитывать, что медицинские работники с острыми респираторными заболеваниями или имеющие открытые раны на руках, гнойные поражения кожи и слизистых независимо от их локализации, а также имеющие иммуносупрессию, отстраняются от проведения процедур с использованием вакцины БЦЖ.

При попадании препарата на кожу ее необходимо обрабатывать тампоном, смоченным 0,5%-ным раствором хлорамина и затем промыть теплой водой с мылом.

Техника проведения терапии

Стандартный алгоритм процедуры включает:

1) Воздержание пациентом от приема жидкости в течение 4 ч до процедуры;

2) Опорожнение МП непосредственно перед процедурой;

3) Введение препарата при помощи уретрального катетера под низким давлением;

4) Перекрытие катетера зажимом на 2 ч;

5) Перемещение пациента во время процедуры – активное или пассивное (переворачивание пациента со спины на живот и наоборот каждый 15 ми);

6) Удаление уретрального катетера;

7) Самостоятельное опорожнение МП пациентом в сидячем положении;

8) Воздержание от приема жидкости на протяжении 2 ч после процедуры;

9) Поддержание состояния гипергидратации на протяжении 48 ч. после процедуры – увеличение потребления жидкости.

В ретроспективном исследовании Nagai и соавт., включившем 173 пациента, было продемонстрировано, что сокращение времени экспозиции препарата до 1 ч не уменьшает частоты возникновения побочных эффектов и не влияет на частоту рецидивов [17]. Andius и соавт. в своем исследовании, куда вошел 51 пациент, сократили время экспозиции препарата до 30 мин и показали значительное снижение частоты побочных реакций у пациентов, ранее имевших выраженные нежелательные эффекты БЦЖ-терапии [18].

Заключение. Высокая эффективность внутрипузырной БЦЖ-терапии в лечении пациентов с НМИРМП промежуточного и высокого рисков доказана и не подлежит сомнению, однако общепопуляционные показатели рецидивирования и прогрессирования рака мочевого пузыря остаются высокими. По данным нашего опроса, треть врачей не назначают БЦЖ-терапию в связи с отсутствием условий для проведения процедуры или нехваткой препарата. Следовательно, лечение трети пациентов с НМИРМП не в полной мере соответствует стандартам терапии во многом в связи с административно-правовыми ограничениями, которые зачастую преодолимы при детальном изучении нормативно-правовой базы о проведении БЦЖ-терапии в ЛПУ.