Многофакторность патогенеза артериальной гипертензии (АГ), отмеченная еще Г.Ф. Лангом в 1948 г.,
не позволила создать единую концепцию развития АГ. По данным многочисленных исследований, избыточное потребление пищевого натрия является важным фактором развития АГ, а солечувствительность больных АГ ассоциирована с инсулинорезистентностью, высокой активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы и значительным риском развития сердечно‑сосудистых осложнений [1—3].
Связь между избыточным потреблением поваренной соли и повышением артериального давления (АД)
была замечена задолго до открытия методов его измерения и появления понятия «артериальная гипертензия». «Твердый пульс» как результат высокого потребления поваренной соли описан Huang Ti Nei Ching 4500 лет назад (The Yellow Emperor’ s Classic of Internal Medicine) [4].
В 60‑х годах XX века L. Dahl [5] выявил корреляцию распространенности АГ в 5 географически различных популяциях со средним потреблением поваренной соли и предположил линейную взаимосвязь между повышением АД и потреблением пищевого натрия. Ему и соавторам удалось вывести две наследственные линии гипертензивных крыс: «сольчувствительных» и «сольустойчивых». Эти понятия характеризовали зависимость АД от потребляемого с пищей хлорида натрия.
За последние 30 лет проведены более 80 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению влияния потребляемой поваренной соли на АД у здоровых и больных АГ. Так, исследование Intersalt [1], включившее 10 079 человек в 52 центрах 32 стран, позволило выявить, что в популяции с высоким потреблением поваренной соли взаимосвязь между АД и возрастом была более сильной, чем в популяции с низким ее потреблением. Отмечено повышение систолического АД (САД) на 0,9 мм рт.ст. на каждые 10 ммоль (0,6 г) поваренной соли, потребляемой с пищей, среди здоровых в возрасте 25—55 лет. Уменьшение потребления поваренной соли менее 6 г (100 ммоль) в сутки сопровождалось снижением сердечно‑сосудистой смертности на 16%, риска возникновения инсульта — на 23%.
Результаты исследования DASH [2], в котором 412 добровольцев в течение 30 дней получали обычную
(американскую) диету и диету DASH, богатую овощами и фруктами, и один из 3 режимов потребления поваренной соли: низкий — 3 г, средний — 6 г и высокий — 9 г в день, показали снижение уровней САД и диастолического АД (ДАД) как ответ на ограниченное потребление натрия (3 и 6 г в день), более выраженное при американской диете. У участников, соблюдавших диету DASH, при высоком режиме потребления поваренной соли, отмечены более низкие, чем у соблюдавших американскую диету, уровни САД (на 5,9 мм рт.ст.) и ДАД (на 2,9 мм рт.ст.). Таким образом, результаты исследования DASH продемонстрировали возможность контроля АД с помощью низкосолевой диеты, богатой фруктами и овощами (калием).
Исследование ТОNE [3], включавшее 975 больных АГ в возрасте 60—80 лет, продемонстрировало возможность более полного контроля АД и уменьшение потребности в антигипертензивных препаратах при ограничении потребления поваренной соли наряду с уменьшением калорийности пищи у лиц с избыточной массой тела.
Современное общество отличается высоким потреблением поваренной соли (12—15 г в день) при одновременном низком потреблении продуктов, содержащих большое количество калия (овощи, фрукты). Между тем физиологическая потребность в пищевой соли составляет 5—6 г/сут, а, по мнению отдельных авторов — 0,5— 3 г/сут [6]. Существуют территориальные и национальные различия, связанные, главным образом, с привычками питания. Высокое потребление поваренной соли отмечено у народов Кавказа, Закарпатья, низкое — у населения Средиземноморья [7]. Рекомендации по ограничению потребления пищевого натрия зачастую не соблюдаются вследствие более высокого порога вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) у многих больных АГ, чем в целом в популяции [7, 8], а также ввиду высокого содержания соли в готовых продуктах питания (до 75%
натрия поступает с продуктами).
H. Zumkley и соавт., определяя ПВЧПС у лиц с разным уровнем АД, установили низкую вкусовую чувствительность к соли у больных АГ, в отличие от лиц с низким и нормальным АД, предположив зависимость повышения АД у этой группы пациентов от потребляемого пищевого натрия [9]. В работах
В.С. Волкова и О.Б. Поселюгиной [10, 11] высокий ПВЧПС выявлен у 52% больных АГ, среди здоровых лиц высокий ПВЧПС встречался лишь у 22,5% обследуемых. В ряде работ [8, 12] отмечено не только
повышение ПВЧПС при эссенциальной АГ, но и его генетическая детерминация в семьях больных АГ.
Так, в ростовской популяции наследственная предрасположенность к АГ определялась коэффициентом наследуемости ПВЧПС, который составил 0,425 (р<0,05) [8], т.е. генетическая изменчивость ПВЧПС
определялась на 42,5%, тогда как фенотипическая — на 57,5%, что обосновывает необходимость проведения профилактических мероприятий (ограничение потребления пищевого натрия) среди здоровых родственников в семьях больных АГ.
Несмотря на подтвержденную связь между потреблением поваренной соли и уровнем АД на популяционном уровне, не все больные АГ одинаково реагируют на избыточное потребление пищевого натрия. Зависимость повышения АД от потребления поваренной соли (солечувствительность) отмечена только у 30—56% больных АГ [13, 14]. Отчетливые нарушения водно‑солевого обмена обнаруживаются у большинства пожилых, но не более чем у 26—30% молодых больных АГ [14, 15]. Более того, среди лиц с нормальным АД и больных АГ встречается незначительное количество обследуемых, реагирующих снижением АД в ответ на высокосолевую диету (200 ммоль/сут) по сравнению с низкосолевой (20 ммоль/сут) [15]. В исследованиях показано, что среди больных АГ солечувствительными оказываются чаще лица негроидной расы: 73% афроамериканцев против 56% в европеоидной популяции. Среди лиц с нормальным АД солечувствительность отмечена у 36% афроамериканцев против 29% европеоидной расы [14]. Солечувствительность АГ ассоциирована с принадлежностью к женскому полу [16]. Дефицит эстрогенов в менопаузе приводит к увеличению числа солечувствительных форм АГ у генетически предрасположенных женщин, что связывают с участием эстрогенов в регуляции баланса между оксидом азота и ангиотензином II [17].
Для классификации пациентов на солечувствительных и солерезистентных чаще всего используется модифицированная методика M.N. Weinberger, предусматривающая чередование диет с различным
содержанием поваренной соли: потребление 200 ммоль натрия в течение 5 дней (высокосолевая), с последующим ограничением потребления до 15 ммоль в течение 7 дней (низкосолевая) [14]. Снижение офисного систолического АД на 10 мм рт.ст. и более при переходе с диеты с высоким содержанием натрия на низкосолевую рассматривается как солечувствительность, менее 5 мм рт.ст.— как солерезистентность.
Механизмы развития солечувствительности.
Предположение, что поваренная соль является фактором, дополнительно повреждающим почку с наследственным дефектом, не проявляющимся при щадящем солевом режиме, способствовало развитию генетического направления. Так, G. Liddle (1989) описал 3 вида аномалий почек с аутосомно‑доминантным типом наследования ранней АГ и гипокалиемического алкалоза с супрессией альдостерона [18]. Указанным пациентам проведена трансплантация почек, которая привела к редукции биохимических нарушений и нормализации АД. Кроме того, возможна коррекция нарушений
при синдроме Лиддла с использованием низкосолевой диеты и триамтерена — антагониста натриевой реабсорбции в эпителии канальцев собирательных трубочек [19]. Описаны полиморфизмы гена ангиотензиногена — Т 31С, М235Т, гена синтеза альдостерона CYP11В2, гена рецептора к эндотелину (G1065A) и др., вовлекающиеся в патогенез солечувствительных форм АГ [20, 21]. Не у всех больных АГ имеются генные мутации, но выявленные генетические аномалии подтверждают взаимосвязь между поваренной солью, ренин‑ангиотензин‑альдостероновой системой (РААС) и АГ.
Роль почек в регуляции АД обусловлена участием их в гомеостазе, а также в реабсорбции K+ и Cl–.
В 1987 г. группа физиологов во главе с A. Giton на основе экспериментальных данных показали, что у больных АГ для выведения через почки равного со здоровыми количества натрия и воды требуется большая величина АД. Повышение АД носит компенсаторный характер и направлено на поддержание нормального водно‑электролитного баланса в организме [22]. Эти исследователи представили отношения между величинами АД и почечной экскрецией Na+ в виде S‑образной кривой почечной функции. При АД около 100 мм рт.ст.выделение Na+ и воды адекватно его поступлению в организм. Повышение почечного перфузионного давления в ответ на возросшее системное АД приводит к уменьшению канальцевой реабсорбции Na+ в тубулярных сегментах. Отрицательный баланс Na+ и воды способствует снижению АД. Нормальное функционирование этого механизма, получившего
название «давление—натрийурез», возможно лишь в отсутствие повреждений внутри почек. При солечувствительной АГ требуется более высокое АД для поддержания адекватной экскреции Na+ [22].
Высказывались предположения, что солечувствительность АГ связана с нарушением баланса систем, стимулирующих натрийурез (система натрийуретических пептидов, кининовая система почек) и тормозящих его (РААС, симпатико‑адреналовая система, антидиуретический гормон, вазопрессин, адренокортикотропный гормон).
Имеются данные по оценке функционирования этих систем у больных АГ [23—32]. Так, исследователи
указывают на низкий уровень ренина и альдостерона плазмы у солечувствительных больных АГ [20, 28]. Gly460Trp генотип АDD1 ассоциирован с внутриэритроцитарным транспортом натрия и повышенной канальцевой реабсорбцией натрия при низком уровне ренина плазмы [20, 21]. Выявлены расовые различия в скорости клубочковой фильтрации, ее снижение в ответ на нагрузку натрием. Отмечено уменьшение почечного кровотока в ответ на солевую нагрузку у солечувствительных лиц, при этом в солерезистентной группе, включающей лиц европеоидной и негроидной расы, почечный кровоток возрастал [24].
У солечувствительных больных отмечено увеличение активности мозгового натрийуретического пептида [15, 24, 26]. Как известно, у больных с солезависимым вариантом АГ наблюдается высокий объем циркулирующей крови за счет нарушенной реабсорбции Na+ в канальцах почек. Это приводит к секреции в гипоталамусе группы пептидов, определяющих натрийурез, которые, ингибируя активность Na+/К+‑АТФазы в почках, увеличивают экскрецию Na+ и воды. Однако их дигиталисоподобное действие увеличивает внутриклеточное содержание ионов кальция, повышая тонус гладких мышечных клеток сосудистой стенки. Угнетение Na+/К+‑АТФазы в других клетках организма способствует задержке Na+ и воды в эритроцитах, артериях и артериолах, что приводит к повышению сосудистого сопротивления и прогрессированию гипертензии [15].
Изучалась роль предсердного натрийуретического фактора, который является физиологическим антагонистом РААС и антидиуретического гормона [29, 33]. Его диуретические эффекты связаны с увеличением скорости клубочковой фильтрации, задержкой реабсорбции Na+ и воды в проксимальных канальцах и собирательных трубочках, стимуляцией кининовой системы почек, прямым влиянием на надпочечники и снижением секреции альдостерона. У больных с солечувствительным характером АГ выявлены более низкие, чем при солерезистентной АГ, уровни предсердного натрийуретического
фактора после высокосолевой диеты [29].
Ряд исследователей считают, что повышение потребления поваренной соли и солечувствительность ассоциированы с нарушением функции эндотелия, отводя роль эндогенному оксиду азота — вазодилататору, усиливающему натрийурез [25, 27]. Эта дисфункция более выражена у солечувствительных, чем у солерезистентных, больных АГ и заключается в неспособности регулировать выработку оксида азота в ответ на повышенное потребление поваренной соли. При высокосолевой
диете у солечувствительных больных АГ выработка оксида азота не увеличивается [25].
Обсуждается роль симпатического отдела вегетативной нервной системы (СНС) в формировании солечувствительной формы АГ [23, 24]. В условиях стресса при повышенном потреблении соли чрезмерная активность СНС приводит к стимуляции РААС и надпочечников, эфферентной вазодилатации, снижению клубочковой фильтрации и усилению канальцевой реабсорбции, что
способствует замедлению выделения Na+ с мочой. В то же время избыточное потребление пищевого натрия повышает активность СНС у солечувствительных и солерезистентных больных АГ, однако у последних не происходит значимого повышения АД за счет компенсаторного увеличения чувствительности барорецепторов [23, 34].
В исследованиях изучалась взаимосвязь гиперинсулинемии и солечувствительности АГ [25, 34, 35].
Имеются данные, что у солечувствительных пациентов высокосолевая диета индуцирует гиперинсулинемию и ухудшает чувствительность тканей к инсулину [25]. Влияние гиперинсулинемии на развитие АГ может быть связано с развитием центральной гиперсимпатикотонии, которая приводит к повышению активности ренина в почках и активации системной РААС. Внутрипочечный тканевой ангиотензин II повышает тонус как приносящих, так и отводящих артериол, приводя к снижению почечного кровотока и уменьшению скорости фильтрации ионов натрия [25]. Кроме того, в настоящее время доказано, что повышение концентрации глюкозы в крови увеличивает экспрессию гена ангиотензиногена в почечной ткани и запускает активизацию почечной РААС. Ангиотензин II через
воздействие на АТ1‑рецепторы усиливает выделение норадреналина в синапсах почек и приводит к почечной гиперсимпатикотонии. Стимуляция эфферентных нервов почек увеличивает канальцевую реабсорбцию натрия, приводя к задержке жидкости и повышению АД [34, 35]. Таким образом, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, ассоциируясь с солечувствительностью больных АГ, усугубляют течение друг друга.
Следует признать, что не только натрий ответственен за развитие солечувствительной АГ. В исследованиях [36, 37] изучалась роль аниона хлора в повышении АД: применение бикарбоната натрия не приводило к повышению АД, в отличие от хлорида натрия [36]. Это подтверждено назначением и других солей натрия — цитрата и фосфата. Возможно, роль аниона хлора определяется существованием транспорта Na+/К+/Cl–, благодаря которому ионы Cl– переносятся из просвета восходящей части петли Генле в эпителиальные клетки. Последующий переход ионов Cl– в интерстициальную ткань создает положительный трансмембранный потенциал, который способствует движению Na+, Mg2+ и Са2+. Зависимость транспорта ионов хлора от катиона натрия впервые была доказана работами М. Грегера (1981).
Приводятся данные о возможной роли ионов кальция в развитии солезависимой гипертензии. Считается, что солечувствительность ассоциирована с внутриклеточным кальцием [38, 39], накопление которого в сосудистой стенке повышает ее чувствительность к веществам прессорного действия за счет увеличения чувствительности и количества рецепторов к ним. У солечувствительных больных АГ часто выявляются нарушения кальциевого обмена: повышенная экскреция кальция с мочой, более низкий уровень ионизированного кальция в сыворотке крови, повышенные уровни паратиреоидного гормона и витамина D [40—42]. Обсуждается роль гипертензивного паращитовидного фактора, играющего роль в развитии солечувствительных форм АГ [40, 41], синтез и секреция которого происходят в ответ на дефицит экзогенного кальция в пище. Механизм действия данного пептида связывают с активацией кальциевых каналов L‑типа в гладких мышечных клетках и увеличением концентрации внутриклеточного кальция. Дополнительное назначение кальция (1—2 г/сут) приводило к снижению систолического АД на 1,7—4,3 мм рт.ст., преимущественно у солечувствительных пациентов [39]. В другом исследовании добавление 1,5 г карбоната кальция в диету с нормальным содержанием пищевого натрия снижало АД у солечувствительных и повышало у солерезистентных больных АГ [43]. Однако роль иона кальция в патогенезе АГ до конца не изучена.
Добавление калия к диете значительно снижает повреждающее действие поваренной соли [44]. По данным исследования T.A. Kotchen и соавт. [39], добавление к пище калия (50—120 ммоль/сут) снижало САД на 6 мм рт.ст., а ДАД — на 3,4 мм рт.ст., что сопоставимо с эффектом диуретиков.
В ряде работ [39, 45] изучено влияние магния на АД. При длительной нагрузке натрием при сопутствующем дефиците магния в популяции накапливается полиморфизм генов, сопряженных с риском развития АГ. Описан генетически детерминированный магниевый дефицит (хромосомы 1q23‑1q32, 2q23.1, 5q31.1‑5qter и др.), ассоциированный с предрасположенностью к АГ [45]. Роль иона Mg2+ изучалась в 6‑месячном плацебо‑контролируемом исследовании. Добавление к пище магния (20 ммоль/сут) продемонстрировало достоверное снижение ДАД, изменение САД было незначимо [39]. Наилучший гипотензивный эффект солей магния отмечен у больных с солечувствительной АГ [45]. Ионы магния участвуют в регулировании осмотического баланса, способствуют расслаблению сосудистой стенки, снижают реакцию артерий на воздействие эндогенных вазоконстрикторов [39, 45].
Дифференцированный подход к назначению антигипертензивной терапии с учетом солечувствительности больных АГ. В настоящее время дифференцированный подход к назначению антигипертензивных средств с учетом различной солечувствительности больных АГ не нашел
практического применения. Имеются немногочисленные данные о приоритете некоторых групп антигипертензивных препаратов, в первую очередь диуретиков, у лиц с солезависимым АД [13—15], в то же время назначение их при солерезистентной АГ (высокорениновой) не дает ожидаемой эффективности. Более того, вследствие еще большей активации РААС приводит к развитию феномена «ускользания АД» [13]. В работе Ж.Д. Кобалавы и соавт. [46] эффективность монотерапии индапамидом ретард не зависела от солечувствительности больных АГ и сахарным диабетом. При солерезистентной АГ более рационально назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [47, 48]. Использование ингибиторов АПФ у пациентов с солечувствительным характером АГ менее эффективно в связи с низкой активностью ренина плазмы. При высоком потреблении хлорида натрия использование ингибиторов АПФ дает более выраженный гипотензивный эффект, что объясняется возрастанием активности ренина [48]. Имеются данные о хорошей эффективности антагонистов кальция в лечении солезависимых форм АГ [48, 49], особенно при высоком потреблении поваренной соли [49]. Однако в исследовании В.В. Коломиец и соавт. [50] показана одинаковая эффективность антагониста кальция фелодипина у больных с различной
чувствительностью АД к солевой нагрузке.
Нами не было найдено исследований по клини ческой оценке антигипертензивной активности блокаоров АТ1‑рецепторов и β‑адренорецепторов у больных АГ с различной солечувствительностью. В эксперименте [51] изучалось влияние блокатора АТ1‑рецепторов — кандесартана у Dahl‑солечувствительных крыс и показана его способность достоверно снижать уровень АД, блокировать действие РААС сердца. В ряде работ [52, 53] отмечено уменьшение числа и активности β2‑адренорецепторов у солечувствительных больных АГ и лиц с нормальным АД, зависимое от количества потребляемой поваренной соли. Однако другие исследователи указывают на высокую
плотность и чувствительность β2‑адренорецепторов у афроамериканцев с АГ по сравнению с таковыми
у представителей европеоидной расы, но без оценки солечувствительности [54]. Недостаточное количество исследований обусловливает необходимость дальнейшего изучения этой проблемы.
Таким образом, выявленные в последние годы патогенетические особенности формирования артериальной гипертензии (патологический полиморфизм генов, негативное воздействие диеты с повышенным содержанием натрия и хлора при низком потреблении магния, кальция и калия) позволяют рекомендовать диету с низким содержанием поваренной соли, одновременно богатую калием, кальцием и магнием. Определение реакции артериального давления на нагрузку поваренной солью позволяет выделить группу солечувствительных и солерезистентных больных для выбора
рациональной антигипертензивной терапии с учетом солечувствительности артериальной гипертензии.
