Введение. Перкутанная нефролитотрипсия (ПНЛ) продолжает занимать позицию «золотого» стандарта в хирургическом лечении больных с крупными и коралловидными камнями почек [1, 2]. В результате модернизирования и внедрения в лечебный процесс нового эндоскопического оборудования, совершенствования техники выполнения операций удалось достичь высокой эффективности перкутанных вмешательств при нефролитиазе [3, 4]. Несмотря на то что ПНЛ признана минимально инвазивной операцией, все же она сопровождается повреждением сосудов и почечной паренхимы и как следствие – нарушением гемодинамики почки [5]. Клинические испытания, подтверждающие непосредственное влияние ПНЛ на функцию почек, ограничены. Напротив, некоторые исследования показали, что нет корреляции между ПНЛ и изменением функции почек [6–8]. Оценка изменений скорости клубочковой фильтрации в раннем послеоперационном периоде показала снижение этой функции, а затем ее увеличение в течение 24–48 ч после создания перкутанного тракта [9]. Однако, по некоторым данным, уровень креатинина в сыворотке крови начинает повышаться только через 48–72 ч и потери почти 50% функции почек после повреждения почечной паренхимы, в связи с чем этот тест не подходит в качестве маркера для раннего выявления функциональных нарушений [10, 11]. Литературные данные свидетельствуют о том, что наиболее эффективными биомаркерами острого почечного повреждения (ОПП) являются молекула повреждения почек-1 (KIM-1); липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL – neutrophil gelatinase-associated lipocalin); цистатин С, интерлейкин-18, N-ацетилглюкозаминидаза (NAG) и L-тип белка (Liver, печеночный), связывающий жирные кислоты (LFABP – Liver Fatty Acid-Binding Protein), которые активируются в проксимальных канальцах клетки после ишемического или нефротоксического ОПП [12–14]. NGAL признан одним из наиболее ранних и информативных биомаркеров ОПП, изучаемым при различных урологических заболеваниях [15, 16]. Ряд исследований показал, что уровень NGAL быстро повышается после «почечного инсульта» и может прогнозировать ОПП до повышения диагностического уровня креатинина в сыворотке крови. Также NGAL в течение 2 ч высвобождается из поврежденного дистального отдела нефрона в ответ на воспалительный процесс [17].
В связи с этим целью данного исследования явилось изучение роли биомаркера NGAL в определении потенциальных рисков повреждения почечной паренхимы вследствие выполненной ПНЛ у взрослых пациентов с нефролитиазом.
Материалы и методы. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Во всех случаях выполнялась ПНЛ под эндотрахеальным наркозом в прон-позиции больного по стандартной методике с применением рабочего тубуса нефроскопа 24 Fr. При создании дополнительного (более одного) доступа использовался мини-нефроскоп с тубусом 16,5 Fr. В ходе оперативного вмешательства были выполнены один, два и три доступа у 26 (56,5%), 13 (28,3%) и 7 (15,2) пациентов соответственно. Продолжительность операции составила 70 мин [40; 160].
Концентрацию NGAL в сыворотке крови определяли до и сразу после хирургического вмешательства, а также спустя 6, 12, 24 и 48 ч позднее. Время определения исследуемого биомаркера сразу после вмешательства для удобства обозначали как 0 ч.
Статистическую обработку полученных данных проводили посредством программного обеспечения STATISTICA.
Результаты. Корреляционный анализ показал, что исходно высокие цифры NGAL были отмечены у пациентов с высоким уровнем сывороточного креатинина (r=0,74; p=0,00013). При уровне креатинина крови >100 мкм/л показатели NGAL были достоверно выше, чем при значениях креатинина <100 мкм/л (р=0,036). Слабая корреляционная связь с активностью NGAL на уровне выраженной тенденции к достоверности зафиксирована у пациентов с дефицитом почечной функции на основании радиоизотопной ренографии (r=0,57; p=0,067). У оперирующихся повторно такая связь была более отчетливо выражена (r=0,46; р=0,032). Размеры камня не определяли исходный уровень NGAL (r=-0,104; р=0,64).
Динамика изменений показателей уровня NGAL оценивалась относительно следующих параметров: дефицит функции почки на стороне вмешательства, вид камня, количество доступов, продолжительность операции, а также исходный уровень данного биомаркера.
Статистически значимое повышение NGAL отмечено у пациентов с исходными значениями биомаркера <50 нг/мл (p<0,05) (рис. 1, табл. 2). Тем не менее значения биомаркера оставались в пределах референсных на всем протяжении, хотя и выше исходного даже через 48 ч. В остальных же группах даже наблюдалось снижение уже сразу после вмешательства. Также статистически достоверная разница отмечалась между пациентами с концентрацией NGAL в интервале 101–150 и более 200 нг/мл (p=0,0271). Повышение показателей биомаркера выше референсных отмечалось у больных с исходным значением от 101 нг/мл и выше. Максимальное повышение (до 69,6% от исходного) отмечено в группе больных с исходным значением в диапазоне 101–150 нг/мл через 24 ч после вмешательства. Через 48 ч после вмешательства наблюдалось снижение практически до исходных цифр (4,9%) в подгруппе больных со значением NGAL в интервале 151–200 нг/мл. А максимальное снижение (-39,2%) относительно исходных значений зафиксировано у пациентов с изначальными цифрами биомаркера более 200 нг/мл.
Анализ полученных данных показал, что у пациентов с наличием бактериурии отмечалось статистически значимое повышение концентрации NGAL (p=0,0166) после вмешательства по сравнению с больными, у которых не было роста микрофлоры по данным бактериологического анализа мочи на догоспитальном этапе (рис. 2, табл. 3).
У пациентов с инфекцией мочевывыводящих путей (ИМВП) существенное повышение исследуемого биомаркера наблюдалось уже в первые часы после операции в отличие от другой группы больных, у которых сразу после операции зафиксировано снижение, а впоследствии постепенный равномерный рост концентрации NGAL выше референсных значений. Следует также отметить, что степень бактериурии на основании сравнительного анализа в данном случае не имела принципиального значения.
Различия были статистически значимыми при дефиците почечной функции больше 50% (p=0,0227) (рис. 3, табл. 4). При данном распределении пациентов к 48 ч во всех наблюдениях сохранялась высокая концентрация NGAL относительно изначальных значений (что указывает на особо выраженную альтерацию почечной паренхимы), несмотря на то что в группе больных с дефицитом от 25 до 50% в течение 12 ч регистрировалось снижение цифр исследуемого биомаркера. У тех же пациентов отмечалось максимальное повышение значений NGAL (до 108,8%).
Что касается зависимости функционального состояния почки после ПНЛ от каменной нагрузки, то в нашем исследовании статистически значимое нарастание показателей маркера NGAL отмечалось у пациентов с коралловидными камнями К 3–4 (p=0,0017) (рис. 4, табл. 5). Согласно данным, представленным в табл. 5, у данной группы пациентов пик повышения зафиксирован через 12 ч после вмешательства, так же как у пациентов с камнями К 1–2.
У пациентов, которым выполнялась ПНЛ из мультидоступа, отмечалось статистически значимое повышение показателей NGAL (рис. 5, табл. 6) по сравнению с одним доступом (p1–2 доступа=0,0182; p1–3 доступа=0,0027). Повышение концентрации биомаркера выше референсных наблюдалось через 24 ч после вмешательства при использовании одного доступа, в то время как при двух и более доступах регистрировалось повышение минимум на 147,8% от исходного значения уже в первые часы, а исходные значения были выше референсных уже до операции. Однако у пациентов с двумя и тремя доступами к 48 ч отмечалось постепенное снижение показателей NGAL до 30,8 и 87% выше исходного соответственно. Следует отметить, что различия полученных результатов у пациентов с двумя и тремя доступами были статистически незначимыми (p=0,8857).
Что касается влияния продолжительности ПНЛ на результаты исследования, то статистически значимые различия зафиксированы при длительности вмешательства более 120 мин (p=0,0194) (рис. 6, табл. 7). Однако следует отметить, что у пациентов, у которых операция длилась более 120 мин, в первые часы наблюдалось даже снижение концентрации NGAL, а впоследствии не столь интенсивный рост даже по сравнению с больными, прооперированными в течение 60 мин.
Обсуждение. Исходные значения биомаркера не коррелировали с размером камня, так как, вероятнее всего, решающим фактором являлись конфигурация и локализация конкремента и связанное с этим нарушение пассажа мочи по верхним мочевыводящим путям, а также длительность заболевания и сохранность функции почки. По данным литературных источников, у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) уровни NGAL коррелируют с тяжестью ХБП [18]. Считается, что у пациентов с ХБП уровни NGAL тесным образом отражают наличие почечных нарушений и являются показательным и независимым маркером прогрессирования заболевания [19].
Значимое повышение концентрации NGAL в группе больных с исходными цифрами менее 50 нг/мл, по-видимому, было обусловлено изначальным отсутствием существенных функциональных нарушений (так как это были в основном пациенты с небольшими камнями) и более выраженной ответной реакцией на травму почечной паренхимы. Снижение концентрации NGAL у пациентов с изначально высокими значениями, вероятнее всего, связано с устранением причины выраженного нарушения пассажа по верхним мочевыводящим путям. Возможно, низкая активность NGAL после ПНЛ в первые 6 ч связана с нарушениями кровоснабжения почек и/или мочеобразования и мочевыведения. Затем отмечался сильный рост активности NGAL в период 6–12–24 ч, особенно при исходных показателях 100–150–200 нг/мл. Дальнейшее падение к 48 ч можно объяснить истощением экскреции этого белка вследствие развития воспалительной (асептической) реакции в зоне операции (операционная травма). На наш взгляд, это можно считать диагностическим критерием «нормального» ответа почечной ткани на вмешательство.
Полученные нами данные доказали, что функциональные показатели почки после операции были хуже у пациентов с наличием хронической инфекции мочевыводящих путей, однако не зависели от степени бактериурии. Согласно проведенным исследованиям M.F. Lorenzo-Gómez и соавт., пациенты с хронической ИМВП путей имели более высокие уровни маркеров повреждения почек в моче, в частности NGAL, NAG и TGFβ-1 [20]. Высокая диагностическая ценность NGAL в результате проведенного мета-анализа также была отмечена у детей и подростков при диагностике ИМВП [21]. Некоторые авторы считают, что NGAL может иметь практическую ценность в качестве нового чувствительного маркера для раннего прогнозирования ИМВП даже при отсутствии острого повреждения почек и ХБП [22].
В ходе проведенного исследования была выявлена зависимость динамики активности NGAL от степени дефицита функции почки. В группе больных с дефицитом >50% наблюдалось повышение значений биомаркера, что указывает на выраженную альтерацию почечной паренхимы после ПНЛ. У пациентов же в подгруппах с дефицитом <25% и 25–50% в первые часы отмечалось снижение цифр NGAL, что, возможно, также указывает на положительное влияние эрадикации камня на функциональное состояние почечной паренхимы при его относительной сохранности.
Полученные нами данные свидетельствовали о зависимости степени повреждения почечной паренхимы от размеров камня. Учитывая, что дальнейшей анализ показал неоднозначную зависимость цифр NGAL от длительности операции, скорее всего размеры камня определяли функциональное состояние почки в дооперационном периоде, и это отражалось на динамике биомаркера после вмешательства. Согласно литературным источникам, совокупность более высокого исходного уровня креатинина при множественных камнях почек и максимальной концентрации NGAL у тех же пациентов может свидетельствовать о большем риске развития ОПП в послеоперационном периоде после нефролитотрипсии [23].
Анализ результатов лечения в зависимости от количества выполненных доступов показал, что применение мультидоступа значимо повышает концентрацию NGAL уже в первые часы после операции даже при использовании мини-инструмента для создания дополнительного тракта. Однако спустя 12 ч наблюдалось существенное снижение показателей биомаркера, что, на наш взгляд, свидетельствует о быстром восстановлении функционального состояния почки в связи с устранением причины обструкции, несмотря на создание более одного перкутанного доступа.
Результаты исследования в зависимости от длительности ПНЛ в ряде случаев отличались статистически. Значимое повышение отмечено в подгруппе пациентов с продолжительностью вмешательства 61–90 мин. Удлинение продолжительности операции не сопровождалось нарастанием значений биомаркера при благоприятном течении вмешательства. Возможно, при длительных операциях (от 90 мин и дольше) концентрация NGAL снижалась по причине проводимой беспрерывной инфузионной терапии в ходе ПНЛ, в связи с чем и не было большого прироста активности фермента в отдаленном периоде.
Заключение. Определение концентрации NGAL в крови пациентов, которым выполнялась перкутанная нефролитотрипсия, показало, что этот биомаркер является удобным тестом для оценки нарушения функционального состояния почечной паренхимы в ранние сроки после проведения хирургического вмешательства и принятия мер для проведения необходимой корректирующей терапии с целью своевременного восстановления деятельности канальцевого эпителия.
