Огромный интерес к проблеме мочекаменной болезни (МКБ), возникший в последние годы, обусловлен социально-экономической значимостью и неуклонным ростом ее распространенности во всех странах мира.
В структуре урологической патологии МКБ по встречаемости занимает второе место после неспецифических воспалительных заболеваний и составляет примерно 30–45% от общего числа пациентов урологического профиля. Вместе с тем имеются данные, согласно которым доля госпитализированных лиц с уролитиазом среди всех стационарных пациентов превышает 40–50% [1]. В рекомендациях рабочей группы Европейской ассоциации урологов по МКБ (2016) подчеркивается, что распространенность уролитиаза среди населения зависит от географических, климатических, этнических, диетических и генетических факторов, достигая 20% [2]. За последние два десятилетия в некоторых регионах отмечено увеличение показателя более чем на 37% [2, 3]. Если говорить о климате и распространенности МКБ, то, по некоторым данным, глобальное повышение температуры атмосферного воздуха во всем мире может привести к увеличению частоты МКБ до 1,6–2,2 млн случаев к 2050 г., особенно в засушливых районах [4, 5]. Как отмечено, распространенность МКБ в зависимости от географического местоположения значительно колеблется, составляя в западных странах 8–19% у мужчин и 3–5% у женщин [6]. В обзорном исследовании [6] отмечено, что афроамериканцы имеют меньший риск формирования камнеобразования в почках по сравнению с другими расовыми группами. Однако последующие исследования продемонстрировали рост числа случаев МКБ независимо от пола, возраста и расовой принадлежности [7, 8]. Еще в одном исследовании, включившем 12 161 участника, МКБ была зарегистрирована у 12,0% мужчин и у 4,8% женщин [9].
По данным Шведского национального реестра, охватившего период с 01.01.1998 по 31.12.2015, установлено, что риск уролитиаза у иммигрантов второго поколения существенно не отличается от такового у детей с родителями шведского происхождения [10]. В этом исследовании анализировались данные по 1653 случаям МКБ, из них 995 у девочек.
Актуальность МКБ не ограничивается растущей распространенностью, а определяется также влиянием ее на сердечно-сосудистую и церебральную системы. Подтверждением тому служат результаты ранее проведенных исследований с участием 3, 195, 452 человек в возрасте старше 18 лет, в которых установлено, что у пациентов с МКБ риск развития острого инфаркта миокарда и церебрального инсульта выше, чем у таковых без уролитиаза [11]. Согласно данным литературы, существует патогенетическая связь уролитиаза с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Нужно сказать, что пациенты, страдающие МКБ, либо характеризуются высоким риском ССЗ, либо имеют сопутствующие ССЗ. Среди лиц с уролитиазом к наиболее распространенным формам ССЗ относятся коронарная болезнь сердца и гипертоническая болезнь. Имеющиеся данные показывают, что возраст манифестации уролитиаза и атеросклеротических заболеваний различен. Так, уролитиаз проявляется в возрасте 20–45 лет в виде почечной колики или выявляется при плановом обследовании [12, 13]. Атеросклеротические заболевания в свою очередь начинаются в возрасте 45–70 лет и диагностируются при плановом обследовании или при возникновении сердечно-сосудистых событий [14]. Заслуживают внимания результаты недавно проведенных исследований, в которых показано, что противорецидивное лечение уролитиаза снижает риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов, страдающих МКБ [15, 16]. Забегая вперед, отметим, что назначение аллопуринола, тиазидных диуретиков, калийсберегающих диуретиков и α-адреноблокаторов снижает вероятность развития инфаркта миокарда и его осложнений. Примечательно, что метафилактика уролитиаза не только снижает число рецидивов камнеобразования, но и является профилактикой развития ССЗ [17].
В последние десятилетия МКБ считается ранним маркером развития сердечно-сосудистых и церебральных заболеваний. S. Y. Kim еt al. [18] оценили связь между МКБ, геморрагическим и ишемическим инсультами. C 2002 по 2013 г. в Национальной выборочной когорте Корейской службы медицинского страхования (NHIS) собраны данные о лицах в возрасте старше 20 лет. Исследователи отобрали пациентов с уролитиазом (n=22 636) и проанализировали частоту возникновения у них инсульта. Сопоставление проводилось по возрасту, полу, уровню дохода, региону проживания, наличию артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) и дислипидемии в анамнезе. Установлено, что связь между МКБ и ишемическим инсультом сохранялась у лиц молодого и среднего возраста более года, а риск ишемического инсульта был выше у пациентов с МКБ. Взаимосвязи между МКБ и риском геморрагического инсульта не выявлено.
В упомянутом выше исследовании R. T. Alexander еt al. [11] оценили связь между одним или несколькими камнями в почках и риском сердечно-сосудистых событий. В когортное исследование вошли 3, 195, 452 человека в возрасте старше 18 лет. Медиана наблюдения составила 11 лет. Пациентов на диализе или с пересаженной почкой на момент начала исследования не включали. Первичным результатом были первый острый инфаркт миокарда, чрескожное коронарное вмешательство и коронарное шунтирование. В целом у 25 532 (0,8 %) участников выявлен как минимум один камень в почках, у 91 465 (3%) – как минимум один сердечно-сосудистый случай за время наблюдения. Авторами был сделан вывод, согласно которому появление камней в почках связано с более высоким риском сердечно-сосудистых событий, особенно у лиц молодого возраста [11]. Хорошо спланированные исследования также выявили худшие показатели сердечно-сосудистой выживаемости среди пациентов с МКБ [19, 20]. Р. В. Роюк и соавт. [21] проанализировали распространенность и особенности ССЗ у пациентов с впервые выявленной МКБ. Авторами ретроспективно проведен анализ медицинских карт 2311 пациентов с уролитиазом и сопутствующими ССЗ с 2009 по 2018 г. Показано, что в 1562 (67,6%) наблюдениях диагноз МКБ был впервые установлен при поступлении. Из них в 676 (43,3%) зафиксирована изолированная МКБ, в 154 (9,8%) – в сочетании с различными формами ССЗ и СД. В начале XXI в. появилась серия публикаций, посвященных изучению патогенетических механизмов камнеообразования [22]. Согласно представленным в них данным, развитие камней в почках служит результатом двух процессов: образования ядра и накопления вокруг него вновь образовавшихся кристаллов. Ядро образуется в результате преципитации кристаллов из перенасыщенного раствора, формирующих центр будущего камня [22]. Дальнейший рост ядра камня происходит за счет роста собственно кристаллов ядра, агрегации на нем новых кристаллов, а также эпитаксиального, т.е. индуцированного другими солями, роста [23].
В настоящее время активно изучается двунаправленная взаимосвязь МКБ и ССЗ. Так, инсулинорезистентность, АГ, ожирение являются компонентами метаболического синдрома. В то же время метаболический синдром, гиперпаратиреоз, поликистозная болезнь почек, саркоидоз и нефрокальциноз рассматриваются как заболевания, связанные с формированием МКБ [2]. Кроме того, люди с ожирением, инсулинорезистентностью или АГ имеют, как правило, низкие значения рН мочи, что способствует формированию камней из кальция оксалата, вследствие чего распространенность уролитиаза среди них растет [24]. Отдельные исследователи отмечают, что медицинские работники также имеют высокий риск метаболического синдрома и связанной с ним МКБ [24].
Метаболический синдром. Составляющими компонентами метаболического синдрома являются инсулинорезистентность и/или СД 2 типа, абдоминальное ожирение, АГ и атерогенная дислипидемия. Ряд исследователей считают, что гиперурикемия также служит частью метаболического синдрома. Согласно результатам исследований, проведенных Д. В. Тызьо и соавт. [25], МКБ на фоне метаболического синдрома встречается гораздо чаше, чем у лиц с уролитиазом и АГ. Повышение содержания мочевой кислоты достоверно коррелирует с дислипидемией, АГ и служит предиктором ССЗ и уролитиаза [3]. По данным [26], при наличии уролитиаза в 1,74 раза чаще выявляется метаболический синдром [26]. Причем увеличение числа его компонентов еще больше повышает риск МКБ [27, 28]. Вместе с тем у людей с ожирением уролитиаз формируется в более раннем возрасте, а после лечения рецидив камнеобразования наступает раньше, чем у пациентов с нормальной массой тела [29]. Недавно показано, что 98% людей с ожирением имеют по одному фактору риска уролитиаза в суточном анализе мочи, а 80% – три и более литогенных факторов [30]. К. Б. Лелявин и соавт. [30] установили, что метаболически здоровое ожирение, определяемое как ожирение в отсутствие метаболического синдрома, также не является безопасным состоянием и ассоциируется с повышенным риском развития МКБ. Показано, что такой вид ожирения у пациентов с впервые выявленной МКБ сопровождается повышением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, а повышение индекса массы тела часто ассоциировано со снижением кислотности мочи и формированием оксалатных и фосфатно-оксалатных уролитов. Взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома и риском уролитиаза отмечена в работе A. Cupisti et al. [31] по оценке инсулинорезистентности с помощью модели гомеостаза (HOMA-IR, Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) и анализу состава мочи у лиц, страдающих от кальциевого уролитиаза [31]. Были изучены данные 61 пациента, не страдавшего СД 2-го типа. Исследовались pH мочи, экскреция с мочой кальция, цитрата, фосфата, оксалата, мочевой кислоты, мочевины и креатинина [31]. Так, пациенты с наивысшими значениями HOMA-IR имели более низкие уровни цитрата в моче, чем пациенты с наименьшими уровнями HOMA-IR (475±243 против 630±187 мг/24 ч; p<0,05). Вместе с тем значения HOMA-IR были положительно связаны с уровнями мочевой кислоты в сыворотке (r=0,31; p<0,05), отрицательно – с экскрецией цитрата с мочой (r=-0,26; p<0,05). Кроме того, у пациентов с гипоцитратурией уровень HOMA-IR был выше, чем у таковых с нормоцитратурией (3,03±0,92 против 2,25±1,19; p<0,05). Как подчеркивают исследователи, высокий уровень инсулинорезистентности связан с более низкой экскрецией цитрата с мочой и у пациентов с гипоцитратурией инсулинорезистентность выше, чем у лиц, имеющих кальциевые камни с нормоцитратурией. По мнению авторов, это могло быть связано с изменениями в транспорте цитрата, Na+ -K+ и H+ почечными канальцами [31]. Важен тот факт, что инсулинорезистентность может способствовать повышенному риску образования кальциевых камней за счет снижения экскреции цитрата с мочой. В другом исследовании E. N. Taylor et al. установили отрицательную корреляционную связь между индексом массы тела и экскрецией цитрата с мочой [32]. Здесь уместно отметить, что при низкой экскреции цитрата в мочевых пространствах формируются кристаллы кальция оксалата [1], в связи с чем цитратные смеси применяются достаточно широко при лечении мочекислого уролитиаза. У людей с ожирением выявляется тесная взаимосвязь между формированием кальций-оксалатных камней, гипоцитратурией, изменением рН мочи и индексом массы тела [33]. Сильно выраженные изменения рН мочи со сдвигом реакции среды в кислую сторону выявляются более чем у 75,8% пациентов с уролитиазом [34]. В работе В. Л. Медведева и соавт. [35] показано, что уратсодержащие камни формируются в резко кислой среде. Физиологические колебания рН мочи в течение суток происходят преимущественно в пределах от 5,0 до 8,0 ЕД и зависят от характера питания, а также от метаболического статуса человека. Длительное устойчивое постоянство колебаний рН мочи в пределах 0,8–1,2 ЕД – один из важных факторов риска возникновения и роста конкремента [35]. Снижение диапазона суточных колебаний рН мочи менее 1,2 ЕД отражает нарушение энергетического метаболизма макроорганизма в гомеостатическом процессе и является важным патогенетическим звеном МКБ [35].
Влияние хронической гипергликемии на риск развития МКБ показано в систематическом мета-анализе [36], согласно которому раннее обнаружение биомаркеров метаболического синдрома может помочь предотвратить многофакторные заболевания, такие как уролитиаз [36]. Имеются сведения о наличии положительной взаимосвязи между индексом массы тела и экскрецией кальция и оксалатов [32]. Важно отметить, что высокая концентрация уратов и низкий рН мочи определяют формирование камней из мочевой кислоты [1]. Как известно, при метаболическом синдроме моча бывает перенасыщенной кристаллами мочевой кислоты (кислая моча), что сопровождается увеличением риска кальций-оксалатной формы уролитиаза [37]. Повышение почечной экскреции мочевой кислоты рассматривается как фактор риска образования кальций-оксалатных камней. При высокой концентрации мочевой кислоты в моче снижается растворимость кальция оксалата и может снижаться ингибиторная активность гликозаминогликанов. Возрастные особенности камнеобразования заключаются в том, что пуриновый метаболизм часто бывает резко и безвозвратно нарушен, поэтому в почечной ткани происходит накопление солей мочевой кислоты. Добавим, что камни, являющиеся производными мочевой кислоты, составляют до 15% всех мочевых конкрементов, причем с возрастом эта доля увеличивается [1].
Дислипидемия. Гиперхолестеринемия (общий холестерин ≥5,01 ммоль/л), гипертриглицеридемия (триглицериды ≥1,7 ммоль/л) и высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (≥3,01 ммоль/л) сопровождаются увеличением риска развития не только атеросклероза и обусловленных им ССЗ, но и уролитиаза. В исследовании [38] оценена взаимосвязь между дислипидемией и риском развития МКБ у жителей Китая. Авторы проанализировали липидный спектр крови натощак у 540 больных МКБ и 656 лиц без камней в почках. Уровни триглицеридов крови были значительно выше, а уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности – существенно ниже у пациентов МКБ по сравнению с контролем. Гипертриглицеридемия и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности оказались связанными с повышенным риском развития МКБ. Исследователями сделан вывод: дислипидемия в китайской популяции ассоциирована с риском развития МКБ, особенно у пациентов с оксалатными камнями [38]. В рамках программы ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) в период с 1993 по 1995 г. 12 161 участник предоставил информацию об анамнезе МКБ [9]. Данные о случаях госпитализации по поводу МКБ были получены из медицинских карт больницы. Установлено, что у пациентов, страдавших уролитиазом, уровень триглицеридов крови был значительно выше, чем у здоровых лиц [9]. В целенаправленных исследованиях также показано увеличение риска развития уролитиаза до 1,48 у лиц, имевших дислипидемию, АГ и ожирение [37]. Негативное действие этих факторов риска реализуется на уровне почечных канальцев, обусловливая эффект липотоксичности и повреждения эпителия канальцев. Следствием служит повышение кислотности мочи в результате снижения секреции ионов аммония. Низкий рН мочи способствует кристаллизации мочевой кислоты, причем этот процесс может происходить при ее нормальной концентрации в моче. Н. К. Гаджиев и соавт. [39] отмечают негативное влияние нарушений метаболизма липидов на функцию канальцевого аппарата почек с развитием гиперкальциурии, гипероксалурии, гиперфосфатурии при снижении уровня цитратов в моче, что указывает на повышение литогенных свойств мочи. Кроме того, в условиях дислипидемии обсуждается роль хронического воспаления в почках, которое сопровождается повышением синтеза провоспалительных цитокинов и остеопонтина, участвующего в метаболизме кальция и усиливающего кальциурию. Индуцированное воспалением отложение кальциевых солей в папиллярном интерстиции почек может стимулировать адгезию кристаллов кальция и оксалатов на эпителиоцитах, тем самым инициируя камнеобразование [39]. Существует мнение о том, что при МКБ имеются множественные мембранные нарушения, которые можно рассматривать как системную мембранную патологию. Одной из причин этого служит системная активация перекисного окисления липидов с вовлечением в процесс как плазменных липидов, так и мембранных липидов различных клеток и почечного эпителия [40]. Известно, что усиление интенсивности перекисного окисления липидов мембраны клеток приводит к повышению ее микровязкости за счет разрывов цепей полиненасыщенных жирных кислот в мембранных фосфолипидах [41]. Недавние публикации продемонстрировали повышение экскреции с мочой первичных продуктов липидной пероксидации – диеновых коньюгатов и содержания вторичных продуктов липидной пероксидации (малонового диальдегида) в плазме крови, а также в эритроцитарных мембранах у лиц с МКБ [40]. Авторы считают это свидетельством развития оксидативного стресса при уролитиазе. Есть основания полагать, что системная активация процессов свободнорадикального окисления, сопровождающаяся нарушениями функционального состояния клеточных мембран, является одним из важных звеньев патогенеза не только МКБ [40], но и атеросклеротических ССЗ. Показано, что наличие дислипидемии у подростков с избыточной массой тела связано с повышением риска уролитиаза за счет увеличения экскреции оксалатов и мочевой кислоты с мочой и снижением экскреции цитратов с мочой [42]. Стоит подчеркнуть, что цитраты образуют комплексные соединения с кальцием мочи, снижают сатурацию оксалата и фосфата кальция, мочевой кислоты, являются ингибитором кристаллизации и агрегации. Очевидно, что гипоцитратурия и изменения рН мочи могут считаться центральным механизмом в патогенезе МКБ. Как указывают исследователи, у больных мочекислым уролитиазом можно увеличить рН мочи, принимая цитратные препараты [35]. Однако при более высоких значениях рН мочи существует риск образования фосфатных камней. В норме, при физиологических значениях рН мочи, цитрат может находиться в виде двух- или трехвалентных ионов [43]. Двухвалентная форма цитрата подвергается реабсорбции в проксимальном отделе канальцев, и повышение рН в просвете канальцев связано с преобразованием ее в менее реабсорбируемую трехвалентную форму [1, 43]. Ощелачивающий эффект цитратов повышает диссоциацию солей мочевой кислоты, снижая количество труднорастворимой недиссоциированной кислоты, и уменьшает склонность к образованию камней [1]. Показано, что частота гипоцитратурии при МКБ варьируется от 19 до 63% [1]. Таким образом, мочевая экскреция цитрата – один из важных естественных механизмов подавления кристаллообразования.
Артериальная гипертензия. Стойкое повышение систолического и/или диастолического артериального давления (АД) ≥140/90 мм рт.ст. является ведущим фактором риска развития инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, церебрального инсульта, хронической ишемии головного мозга и почечной недостаточности [44]. Согласно прогнозам, к 2025 г. число лиц с повышенным АД увеличится на 15–20%, достигнув примерно 1,5 млрд человек [44]. Достаточно давно установлена экспериментальными и клиническими исследованиями связь между уролитиазом и АГ [45, 46]. При АГ происходит структурная перестройка интраренальных сосудов и со временем развиваются тубулоинтерстициальные изменения. Наблюдательные исследования продемонстрировали связь между уролитиазом и АГ. Так, W. Shang et al. [47] обобщили данные семи статей, опубликованных за 1998–2017 гг., включивших девять наблюдательных исследований (313 222 участника), в которых сообщалось о связи уролитиаза с АГ. Мета-регрессионный анализ показал наличие тесной взаимосвязи МКБ и АГ [47].
Рассматривая механизмы образования камней в почках при АГ, нельзя не отметить важную роль диуретиков. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции в различных отделах канальцев почек, изменяют экскрецию калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что проявляется нежелательным эффектом при длительной терапии этими препаратами.
В упомянутом ранее обзорном исследовании показано, что камни, содержащие соли магния, встречаются в 5–10% случаев [1].
Зависимость встречаемости факторов риска камнеобразования от уровня АД и индекса массы тела получена в исследовании А. Б. Батько [48]. Автор провел патогенетическую параллель между развитием уролитиаза и АГ, чтобы определить стратегически важные позиции лечения и профилактики этих заболеваний. Ему удалось установить, что пациенты с АГ, получавшие антигипертензивную терапию, также оказались в группе риска МКБ [48]. Формирование уролитиаза при АГ объясняется повышением экскреции кальция с мочой. Продемонстрировано, что количества кальция, выделяющегося за сутки с мочой, достаточно, чтобы прореагировать с повышенным количеством оксалата и образовать нерастворимую соль в канальцах почек [1]. На экспериментальных моделях показано, что повышение концентрации ионов кальция на уровне петли Генле сопровождается изменением рН мочи. Это приводит к перенасыщению кальцием и фосфором интерстициальных пространств, к формированию кристаллов [49]. Несомненно, многие факторы риска АГ и уролитиаза совпадают [28]. Роль метаболических нарушений в прогрессировании нефролитиаза считается доказанной. Снижение потребления кальция не снижает риска повторного образования камней, но может приводить к дефициту кальция, как следствие – к остеопорозу [49]. Многие исследователи подчеркивают, что наиболее эффективный и простой метод профилактики МКБ – это ограничение потребления животного белка и соли [1, 38], так как повышенное потребление поваренной соли сопровождается увеличением экскреции кальция. Увеличение соли в пищевом рационе обоснованно считается одной из важных причин развития МКБ, поскольку ведет к снижению растворимости мононатриевой соли мочевой кислоты, которая, выпадая в осадок, участвует в формировании конкрементов в мочевыводящих путях. F. Kum et al. [50] констатировали увеличение частоты АГ у пациентов с цистинурией, особенно среди лиц мужского пола. Кроме того, появились работы, в которых подчеркивается роль диетотерапии в формировании уролитиаза [51]. Диета с высоким содержанием животного белка способствует росту частоты МКБ вследствие повышения концентрации продуктов обмена с кислотными свойствами, что приводит к изменению pH мочи, угнетению реабсорбции кальция в дистальных канальцах почек и развитию гиперкальциурии. Кроме того, высокое содержание в пищевом рационе животного белка вызывает гиперфильтрацию (усиление катаболизма белка и физиологическое повышение содержания креатинина в крови) и гиперсекрецию креатинина канальцами почек.
С другой стороны, ускоряется пуриновый обмен и создаются предпосылки к развитию уролитиаза вследствие роста экскреции мочевой кислоты [52]. В связи с этим многие исследователи рекомендуют увеличивать потребление жидкости, поддерживать сбалансированное потребление кальция, ограничивать потребление с пищей соли и белков животного происхождения, увеличивать потребление фруктов и волокон. Так, P. M. Ferraro et al. [51] проанализировали влияние каждого фактора питания на риск и частоту рецидивов МКБ. Установлено, что сбалансированная вегетарианская диета с молочными продуктами является наиболее протективной диетой для пациентов с МКБ.
В то же время влияние вегетарианской диеты на факторы риска развития и частоту рецидива МКБ окончательно не установлено ввиду климато-географических особенностей регионов мира и растущей разновидности питательных ингредиентов и нутриентов.
Пациенты с МКБ входят в группу высокого сердечно-сосудистого риска, а наличие ССЗ повышает риск развития уролитиаза. К потенциальным факторам риска сердечно-сосудистых, церебральных заболеваний и МКБ относятся повышенные уровни артериального давления, триглицеридов и мочевой кислоты в крови. Низкобелковая диета и ограничение потребления поваренной соли способствуют снижению риска развития не только МКБ, но и ССЗ.
