Хронический рецидивирующий цистит (ХРЦ) представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний нижних мочевыводящих путей у женщин [1—3]. Трудности диагностики и лечения, несмотря на соблюдение современных клинических рекомендаций по ХРЦ, обусловлены многогранностью и полиэтиологичностью патогенеза заболевания [4—6].
Наиболее сложным и обсуждаемым разделом данной проблемы является диагностика и лечение ХРЦ папилломавирусной (ПВ) этиологии [7]. Участие вируса папилломы человека (ВПЧ) в качестве этиологического фактора ХРЦ дискутируется и обсуждается из-за отсутствия специфических маркеров и/или критериев диагностики данной нозологии [8].
Кроме того, сложность данной проблемы обусловлена разносторонностью патогенеза и трудностью лечения ХРЦ ПВ-этиологии. К тому же папилломавирусная инфекция (ПВИ), как правило, служит первоначальным повреждающим фактором гликозаминогликанового (ГАГ) слоя уротелия, нарушающим его проницаемость и вызывающим дисфункцию иммунокомпетентных клеток. При этом даже нормальная микробиота мочи может быть патогенной и вызывать коллаборационно с ПВИ инфекционно-воспалительный процесс в мочевом пузыре [9]. Поэтому в некоторых случаях ХРЦ может быть вызван вирусо-бактериальной ассоциацией [10, 11].
В связи с этим возникает ряд вопросов: на что должно быть направлено лечение, в первую очередь на какую составляющую — бактериальную или вирусную, или на обе одновременно, или что-то можно игнорировать? Какой патоген стал триггером инфекционно-воспалительного процесса? Лечение данной когорты пациенток, по-видимому, должно быть направлено не только на бактериальный, но и на вирусный компоненты микробиоты мочи. В рекомендациях Российского общества урологов (РОУ) и Европейской ассоциации урологов (EAU) 2021 г. не отражены персонифицированные подходы к обследованию и лечению пациенток, вирусным или вирусо-бактериальным циститом [9, 10]. И, как правило, данная когорта пациенток, согласно современным рекомендациям, получает только антибактериальную терапию и в большинстве случаев многократно с последующим рецидивом вследствие активации вирусной составляющей цистита. Результатом такого подхода к лечению является появление мульти- или полирезистентнтых к антибактериальным препаратам уропатогенов. При проведении этиотропной вирусной терапии пациенткам с вирусным или вирусо-бактериальным циститом часто параллельно нужна антибактериальная, антиадгезивная и противовоспалительная терапия, направленная на профилактику активации бактериального компонента микробиоты нижних мочевыводящих путей [12].
Поскольку моча и мочевыводящие пути не стерильны [10], в общем плане лечения ХРЦ ПВ-этиологии используется антиадгезивная и противовоспалительная терапия, направленная против нормальной или при определенных условиях, возможно, патогенной бактериальной флоры. В условиях нарушенного иммунитета даже нормальная флора может активизировать свой патогенный потенциал, поэтому данная терапия должна способствовать минимизации самой возможности взаимодействия рецепторов бактериальной клетки с уротелием для последующего развертывания каскада реакций инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре. Длительность проводимой антивирусной терапии — 6 мес., потому что полная редукция патологического процесса, согласно законам патофизиологии, происходит именно за этот период [13]. В качестве альтернативной противовоспалительной и антиадгезивной терапии для пациенток с ХРЦ ПВ-этиологии, которая может использоваться длительно без негативного влияния на организм пациентки, является использование Д-маннозы [13].
D-манноза представляет собой моносахаридный изомер глюкозы, который участвует в гликозилировании белков. [14]. Блокируя взаимодействие фимбрий бактериальной клетки с эндотелием, манноза препятствует адгезии бактерий к слизистой оболочке и их колонизации [15]. Образованный комплекс «манноза—Escherichia coli» «смывается» током мочи, тем самым предотвращая абсорбцию различных бактерий (уропатогенных штаммов Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Shigella, Leischmania, Mycobacterium и др.) на поверхности тканей, что позволяет предупреждать развитие рецидива инфекций мочеполовых путей [16, 17]. Терапия D-маннозой эффективно снижает симптоматику цистита и не проявляет никаких побочных эффектов, присущих антибиотикотерапии. Поэтому D-маннозу возможно использовать для лечения цистита у пациенток с аллергией на антибиотики, сахарным диабетом, гипертонией, а также у беременных с преэклампсией [18].
Другое альтернативное направление в лечении и профилактике ХРЦ — это применение проантоцианидинов в терапевтической дозировке 36 мг [19]. Активные компоненты клюквы (салициловая кислота и полифенолы) обладают доказанно выраженным противовоспалительным действием, снижая уровень С-реактивного белка (высокочувствительного показателя повреждения тканей при воспалении) и интерлейкинов, а также повышая синтез NO [20, 21]. Проантоцианидины препятствуют адгезии кишечной палочки (E. coli) к клеткам уротелия за счет блокирования Р-фимбрий бактериальной клетки in vitro и ex vivo [22]. С увеличением дозы проантоцианидинов линейно снижается адгезия E. coli [23]. Кроме того, исследования in vitro показали, что эпителий мочевого пузыря женщин, которые использовали витамин D3, стимулирующий выработку антимикробных пептидов и оказывающий защитное иммунопротективное действие кателицидина и в-дефензинов, предотвращает развитие ИМП [24].
Несмотря на то что применение клюквы, D-маннозы и витамина D3 в современных клинических рекомендациях не получило уровня доказательности, ряд исследований продемонстрировали их хороший эффект в лечении рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей. С учетом необходимости длительного периода лечения и профилактики инфекции у такой сложной категории больных включение дополнительных препаратов и биологически активных добавок после использования препаратов, вошедших в клинические рекомендации, может быть актуальным и полезным. В практической деятельности появилась опция, которая сочетает все три субстанции, которую можно предположить для профилактики и лечения ХРЦ, представленная биологически активной добавкой Уронекст (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия) и содержит D-маннозу 2000 мг, проантицианидины 36 мг (или 500 мг брендированного концентрата экстракта клюквы Cran-Max), витамин D3 1 мкг. Благодаря запатентованному способу высвобождения экстракт клюквы Cran-Max обладает большей эффективностью, является высокоочищенным 100%-ным натуральным экстрактом клюквы, обладающим стандартизованной активностью (36 мг проантоцианидинов). Его улучшенная биодоступность практически в 2 раза превышает обычный концентрат клюквы, что, по данным исследования, позволяет ему в 4 раза по сравнению с плацебо снижать частоты рецидивов инфекции мочевыводящих путей [25]. D-манноза значительно усиливает антиадгезивный эффект клюквы, а ее дозировка 2000 мг является самой изученной в рамках международных рандомизированных клинических исследований с доказанной эффективностью и демонстрирует снижение рецидивов инфекции мочевыводящих путей в 4 раза [26]. Запатентованный экстракт клюквы Cran-Max (0,5 г, 36 мг проантоцианидинов), усиленный клинически подтвержденной дозой D-маннозы (2 г) в комплексе с витамином D, позволяет надеяться на положительный результат в борьбе с ХРЦ. Рекомендации по применению: взрослым по 1 саше 1 раз в день, предварительно растворив содержимое саше в стакане воды (100 мл) комнатной температуры, принимать во время еды.
Длительность приема D-маннозы, согласно официально утвержденным инструкциям препаратов и литературным данным, содержащих данную субстанцию, и результатам некоторых исследований, является от 7 дней до 4 мес. [18, 26].
Приводим собственное клиническое наблюдение.
Пациентка Ю. 34 лет. Жалобы на периодическую боль тупого ноющего характера в надлонной области, в области проекции уретры, в преддверии влагалища, поллакиурию до 22 раз в сутки, ургентные позывы к мочеиспусканию.
Анамнез заболевания: считает себя больной более 10 лет, по месту жительства был выставлен диагноз «хронический рецидивирующий цистит, гипреактивный мочевой пузырь». Неоднократно получала противовоспалительную и анти-бактериальную терапию с временным эффектом. В 2016 г. пациентке выполнена цистоскопия, по заключению которой отмечены признаки хронического воспаления. Обследовавшим пациентку врачом была назначена очередная антибактериальная терапия без эффекта. В 2018 г. выполнены внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислотой № 20 без положительного эффекта. В том же году пациентке выполнены внутрипузырные инстилляции раствором протаргола № 5, после чего состояние пациентке ухудшилось, боль в надлонной области стала носить постоянный характер. В 2019 г. пациентке повторно выполняли цистоскопию с биопсией. Заключение гистологического исследования: признаки хронического воспаления с подтверждением сохраняющихся признаков хронического цистита, очаги лейкоплакии без признаков ороговения эпителия, папиллярные разрастания в треугольнике Льето. За 2020 г. больная отметила 12 обострений ХЦ, по поводу которых принимала различные антибактериальные и фитотерапевтические препараты с временным эффектом. В анамнезе ВПЧ-инфекция репродуктивной системы, наблюдалась и лечилась гинекологом. По данным представленных пациенткой лабораторных исследований: в общем анализе мочи (ОАМ) - лейкоцитов 30-40 в поле зрения, эритроцитов - 15-20 в поле зрения, белок — 0,033 г/ л. По данным бактериологического исследования мочи: рост E. coli х 104 КОЕ/мл, чувствительной к меронему, имипенему, фосфомицину, фуродонину. По данным ультразвукового исследования - патологических изменений со стороны почек и мочевого пузыря не выявлено.
Пациентка обратилась в клинику ФГБОУ ВО РостГМУ МЗ РФ, где и была обследована. По данным дневников мочеиспусканий: количество мочеиспусканий за сутки - до 25 раз. Интенсивность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) - 9 баллов. По результатам ОАМ - лейкоциты 20-30 в поле зрения, эритроциты - 25-35 в поле зрения, белок - 0,033 г/л. По результатам бактериологического исследования мочи с учетом аэробных и анаэробных методов культивирования: рост E. coliх105 КОЕ/мл, чувствительной только к меронему, имипенему. По данным УЗИ почек и мочевого пузыря: емкость мочевого пузыря - 155 мл, при котором отмечался ургентный позыв к мочеиспусканию, толщина стенки мочевого пузыря - 6 мм, в области треугольника Льето - 9 мм. При определении ДНК микроорганизмов, инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в цервикальных и уретральных соскобах эпителиальных клеток и центрифугированной мочи методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией в режиме «реального времени» - ИППП не выявлены. Пациентка консультирована гинекологом - состояние после радиоконизации шейки матки, ВПЧ, дисплазия шейки матки легкой степени.
После проведенной противовоспалительной терапии в стадии ремиссии хронического цистита пациентке выполнена цистоскопия под внутривенной анестезией: в области треугольника Льето, шейки и частично левой боковой стенки мочевого пузыря визуализирована зона экзофитного роста белесовато-серого цвета, характерная для папилломавирусной инфекции. Выполнена биопсия образования. По результатам гистологического исследования: плоскоклеточная метаплазия слизистой оболочки с формированием папилломатозной гиперплазии на фоне ВПЧ-инфекции, очаговая лимфоцитарная инфильтрация подслизистой основы.
На основании проведенного обследования пациентке выставлен диагноз «хронический рецидивирующий цистит папилломавирусной этиологии». Пациентке назначена комбинированная противовирусная терапия.
Дополнительно в качестве противовоспалительной и антиадгезивной терапии был назначен Уронекст в течение 6 мес. В период лечения обострения заболевания у пациентки отмечено не было. При контрольном обследовании пациентки: жалобы на периодическую боль тупого ноющего характера в надлонной области. По дневникам мочеиспусканий отметилось снижение суточного количества мочеиспусканий до 10 раз. Интенсивность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) снизилась до 2 баллов. По результатам ОАМ: лейкоциты - 1-2 в поле зрения, эритроциты - не обнаружены, белок - не обнаружен. По результатам бактериологического исследования мочи с учетом аэробных и анаэробных методов культивирования выявлен рост в меньшем титре E. coliх101 КОЕ/мл. По данным УЗИ почек и мочевого пузыря: емкость мочевого пузыря - 155 мл, при котором отмечен ургентный позыв к мочеиспусканию, толщина стенки мочевого пузыря - 5 мм, в области треугольника Льето - 6 мм. После проведенной противовоспалительной терапии в стадии ремиссии заболевания пациентке выполнена цистоскопия: в зоне треугольника Льето визуализируется небольшой участок экзофитного роста с положительной редукцией площади и выраженности патологического процесса по сравнению с ранее выполненной цистоскопией. С учетом сохраняющихся симптомов гиперактивного мочевого пузыря в отсутствие признаков активного воспалительного процесса по данным анализа мочи больной был рекомендован прием М-холиноблокатора длительностью 3 мес.
Кроме бактериальных уропатогенов ХРЦ может быть вызван различными представителями вирусной инфекции. Среди всех вирусных патогенов наиболее широким патогенным потенциалом обладает ВПЧ. В настоящее время не существует единой этиотропной терапии ПВИ мочевыводящих путей, отсутствует системное лечение пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями, в том числе и мочевого пузыря. Тем не менее применяется важный принцип терапии, уже ставший аксиомой, - комплексный подход, включающий противовоспалительную, антиадгезивную, противовирусную и иммуноактивную терапию.
В качестве антиадгезивной терапии в комплексном лечении больных ХРЦ, ассоциированном с ВПЧ, и при наличии полирезистентных штаммов уропатогенов может быть использована биологически активная добавка Уронекст (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия), которая, адсорбируя на себя различные патогенные штаммы, предотвращает их патогенное действие на стенку мочевого пузыря.
