Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является вариантом органного поражения с наиболее точно документированным влиянием на прогноз во всех возрастных группах пациентов с артериальной гипертонией (АГ), начиная с детского и подросткового возраста.
Фиброз миокарда — важнейший компонент ремоделирования сердца при АГ. Избыточное накопление фиброзной ткани обусловливает повышение жесткости миокарда, нарушение функций левого желудочка (ЛЖ) и в конечном счете приводит к развитию сердечной недостаточности [1, 2]. Современная эхокардиография (ЭхоКГ) позволяет неинвазивно оценить фиброз миокарда, при этом для ряда показателей установлена высокая корреляция с морфологическими и сывороточными маркерами фиброза [3—5].
Несмотря на длительное изучение, вопрос о стадийности формирования поражения сердца при АГ остается открытым. Включение оценки фиброза миокарда с помощью ЭхоКГ в комплексное исследование состояния ЛЖ с определением типа ремоделирования ЛЖ, пропорциональности массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) гемодинамическим и антропологическим характеристикам может предоставить новые данные для понимания процессов ремоделирования ЛЖ при АГ. Выполнение такого исследования у лиц молодого возраста с хорошо верифицированной АГ представляет интерес в виду возможности оценки ранних стадий поражения сердца.
Целью данного исследования стало изучение характеристики структурно-функционального состояния миокарда, включая неинвазивную оценку фиброза миокарда, у мужчин 18—25 лет с разным уровнем АД.
Материал и методы
В исследование были включены 215 мужчин в возрасте 18—25 лет (средний возраст 21,1±0,1 года), направленных на обследование в связи с выявлением повышенного АД при случайных измерениях (табл. 1). Не включали молодых людей с подозрением на вторичную АГ или ее анамнезом, с анамнезом антигипертензивной терапии, спортсменов. На основании средних значений 15 измерений клинического АД в разные дни и суточного мониторирования АД устанавливали фенотип АД: уровень клинического АД выше пороговых значений в сочетании с повышенными среднесуточными и/или дневными результатами суточного мониторирования АД (СМАД) считали устойчивой АГ, в сочетании с нормальными результатами СМАД — неустойчивой АГ. Скрытой АГ считали нормальные уровни клинического АД и повышение среднесуточных и/или дневных результатов СМАД [6, 7].
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных мужчин 18-25 лет (n=215).
ЭхоКГ выполняли на аппарате VIVID-7 (GE, США) по стандартной методике. ММЛЖ вычисляли по формуле (ММЛЖ= 0,8 х (1,04 х[(КДР + ТЗСЛЖ + ТМЖП)3 - (КДР)3]) + 0,6, г), где КДР — конечный диастолический размер, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка, ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, и индексировали к площади поверхности тела (м2). Критерием ГЛЖ считали ИММЛЖ ≥125 г/м2 [6, 7].
Для определения типа геометрии ЛЖ рассчитывали относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ по формуле: ОТС = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР. Нормальной геометрией ЛЖ считали отсутствие ГЛЖ и ОТС <0,42, концентрическим ремоделированием — отсутствие ГЛЖ и ОТС ≥0,42, концентрической ГЛЖ — наличие критериев ГЛЖ и ОТС ≥0,42, эксцентрической ГЛЖ — наличие критериев ГЛЖ и ОТС <0,42 [6, 7].
Для определения пропорциональности ММЛЖ росту, систолическому АД, полу, ударной нагрузке использовали подход G. de Simone и соавт. с определением должной ММЛЖ = 55,37 + 6,64 х рост (м2,7) + 0,64 х УН - 18,07, где ударная нагрузка (УН) = САД во время проведения ЭхоКГ х УО х 0,0144 [8]. Коэффициент диспропорциональности (КД) рассчитывали как отношение фактической ММЛЖ к должной ММЛЖ в процентах. КД ≥128% считали непропорционально высокой ММЛЖ, КД 73—127% — пропорциональной ММЛЖ, КД ≤72% — непропорционально низкой ММЛЖ.
Исследование фиброза миокарда выполняли с использованием анализа отраженного сигнала (echoreflectivity analysis) [1].
Стандартное двухмерное изображение сердца из парастернальной позиции по длинной оси ЛЖ в серошкальном режиме в фазу диастолы в режиме jpeg записывали на компакт-диск и переносили на персональный компьютер. С помощью программы NIH Image выделяли участок 10 х 10 мм в средней трети межжелудочковой перегородки для получения гистограммы распределения плотности пикселей (рис. 1). В качестве характеристики фиброза миокарда рассчитывали диапазон плотности распределения пикселей (ДПРП — в англоязычной литературе Broad Band — BB).
Рисунок 1. Анализ плотности распределения пикселей для оценки фиброза миокарда.
ДПРП — диапазон плотности распределения пикселей.
Для анализа диастолической функции ЛЖ применяли традиционный метод исследования трансмитрального потока (ТМП) в импульсно-волновом допплеровском режиме и анализ движения фиброзного кольца митрального клапана методом тканевой допплеровской визуализации. При допплеровском исследовании оценивали диастолическую функцию ЛЖ по времени изоволюмического расслабления (ВИВР), времени замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ, максимальной скорости раннего наполнения ЛЖ (пика Е), максимальной скорости предсердной систолы А и отношению Е/А. При тканевой допплерографии оценивали диастолические показатели движения фиброзного кольца митрального клапана Е, А и отношение Е/Е’.
Статистическая обработка данных. Анализ данных проводили с помощью пакета статистических программ SAS (США). При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента. При сравнении частотных показателей пользовались критерием Χ2. Расчет моделей пошаговой множественной регрессии проводили с учетом всего комплекса изучаемых клинико-демографических, лабораторных данных и показателей ЭхоКГ. Достоверными считали различия и взаимосвязи при р<0,05. Данные представлены в виде М±m.
Результаты
При сопоставлении результатов клинического измерения и СМАД нормальный уровень АД был выявлен у 36 (16,7%) обследованных, устойчивая АГ — у 124 (58,7%), неустойчивая АГ — у 51 (24,3%), скрытая АГ — у 4 (1,9%) (табл. 2). Ввиду малочисленности последней группы в дальнейшем данные по ней не приводятся. Пациенты с устойчивой АГ достоверно отличались от других групп по индексу массы тела и семейному анамнезу АГ.
Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика мужчин 18-25 лет в зависимости от фенотипа АД.
Сравнительная характеристика показателей ЭхоКГ представлена в табл. 3. Различия по толщине межжелудочковой перегородки (ТМЖП), задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), ИММЛЖ, ОТС были выявлены уже при сравнении показателей у лиц с нормальным уровнем АД и неустойчивой АГ. Наибольшими значениями перечисленных показателей характеризовалась группа с устойчивой АГ.
Таблица 3. Показатели морфологии и систолической функции ЛЖ в зависимости от фенотипа АД.
Признаки ремоделирования ЛЖу лиц с подтвержденным нормальным уровнем АД не выявлялись (табл. 4). Концентрическое ремоделирование ЛЖ выявлялось достоверно чаще при устойчивой АГ, чем при неустойчивой. Концентрическая ГЛЖ была выявлена только при устойчивой АГ. Эксцентрической ГЛЖ выявлено не было.
Таблица 4. Частота типов ремоделирования ЛЖ в зависимости от фенотипа АД и нормирования ММЛЖ.
Фактическая и должная ММЛЖ прогрессивно увеличивались от группы больных с подтвержденным нормальным АД к группе пациентов с устойчивой АГ (табл. 5). Поскольку 3 группы наблюдения характеризовались сопоставимым ростом, вклад в увеличение должной ММЛЖ у пациентов с АГ вносили как закономерно более высокий уровень САД, так и более высокий УО (см. табл. 3). Наиболее высокие показатели КД отмечены у пациентов с устойчивой АГ.
Таблица 5. Показатели пропорциональности ММЛЖ в зависимости от фенотипа АД.
У лиц с верифицированным нормальным АД выявлялась пропорциональная ММЛЖ. При неустойчивой АГ непропорционально высокая ММЛЖ отмечена только у одного обследованного с нормальной геометрией ЛЖ. Феномен непропорционально высокой ММЛЖ выявлен у 16,1% лиц с устойчивой АГ (рис. 2). Случаи непропорционально низкой ММЛЖ отсутствовали.
Рисунок 2. Частота непропорционально высокой ММЛЖ в зависимости от фенотипа АД.
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка; АД - артериальное давление; АГ - артериальная гипертония.
У пациентов с нормальной геометрией ЛЖ не было выявлено ни одного случая с диспропорционально высокой ММЛЖ. В объединенной группе с концентрическим ремоделированием ЛЖ и ГЛЖ частота непропорционально высокой ММЛЖ составила 20,8%. Все случаи ГЛЖ сопровождались непропорционально высокой ММЛЖ.
Показатели диастолической функции ЛЖ в зависимости от фенотипа АД по данным стандартного допплеровского исследования и тканевой допплерографии представлены в табл. 6.
Таблица 6.Показатели диастолической функции ЛЖ в зависимости от фенотипа АД.
У пациентов с устойчивой и неустойчивой АГ отношение Е/А было достоверно ниже, чем у лиц с нормальным АД, при этом различия были обусловлены более высокой скоростью волны А при АГ. Для показателей Е, ВИВР, ET, Е', Е/Е' достоверных различий выявлено не было.
При изучении характеристик фиброза миокарда по показателю ДПРП была констатирована его широкая вариабельность в подгруппах, выделенных в зависимости как от фенотипа АД, так и от варианта ремоделирования миокарда. Отмечено достоверное (р<0,001) увеличение показателя у молодых мужчин с устойчивой АГ (181,4±2,2 мм рт.ст.) по сравнению с таковым в группах нормального АД (164,6±4,6 мм рт.ст.) и неустойчивой АГ (160,1±2,7 мм рт.ст.). В подгруппе с устойчивой АГ I степени (n=129) показатель ДПРП (177,3±2,2) был недостоверно ниже, чем у молодых людей (n=46) с АГ II степени (185,7±3,9).
При анализе ДПРП в зависимости от варианта ремоделирования ЛЖ достоверно бóльшие (р<0,01 для всех сравнений) значения показателя определялись у пациентов с концентрическим ремоделированием — составляли 180,5±2,3. При концентрической ГЛЖ ДПРП составлял 166,8±13,2, при нормальной геометрии ЛЖ — 168,4±2,5. Молодые люди с АГ и непропорционально высокой ММЛЖ характеризовались недостоверно более высокими значениями ДПРП (183,4±10,9), чем с пропорциональной ММЛЖ (178,7±5,9).
При проведении пошагового регрессионного анализа была выявлена независимая взаимосвязь между ДПРП и ИМТ (r=0,17; p=0,03), длительностью анамнеза АГ (r=0,17; р=0,03), а также с характеристикой диастолической функции ВИВР (r= -0,15; p=0,04).
Обсуждение
В представленном исследовании была предпринята попытка расширенного анализа структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ, включая неинвазивное исследование фиброза миокарда с помощью современной ЭхоКГ, у молодых мужчин с разными фенотипами АД. Наличие АГ или нормотонии констатировали на основании результатов многократных клинических измерений АД и СМАД, что позволяет сделать вывод о надежной верификации этих состояний.
«Золотым стандартом» оценки фиброза миокарда остается эндомиокардиальная биопсия, которая по объективным причинам имеет ограничения к применению. Учитывая, что фиброз миокарда как патофизиологический компонент ремоделирования сердца может наблюдаться у пациентов с АГ, а также данные о потенциальной способности некоторых антигипертензивных препаратов (прежде всего блокаторов AT1-рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, альдостерона) влиять на процессы фиброза [8—11], представляют интерес неинвазивные методики, с помощью которых можно не только выявлять, но и мониторировать развитие фиброза.
Неинвазивные методы исследования фиброза миокарда включают определение сывороточных маркеров метаболизма коллагена и специальные методики ЭхоКГ [1, 3—5, 12—14]. У пациентов с АГ доказано изменение соотношения между маркерами синтеза и деградации коллагена [1, 12, 13]. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об изменении структуры миокарда у животных и людей с АГ и ГЛЖ [1]. Эти изменения обусловлены не только гипертрофией кардиомиоцитов, но и прогрессирующим накоплением фиброзной ткани в интерстициальном пространстве, преимущественно за счет коллагена I и III типов. Следствием избыточного накопления коллагена являются повышение жесткости миокарда, его электрическая нестабильность, нарушение перфузии. Изменение качественного состава миокарда увеличивает акустическое сопротивление, поскольку сопротивление фиброзной ткани в 10 000 раз выше, чем у окружающих тканей [5, 14, 15]. Происходит значительное изменение эхокардиографического изображения миокарда. Для выявления и оценки степени фиброза миокарда с использованием ЭхоКГ используют методики анализа обратного рассеяния (backscatter analysis) или отраженного сигнала (echoreflictivity analysis). Экспериментальные данные показали преимущество анализа отраженного сигнала, поскольку его результаты теснее коррелируют с объемной фракцией коллагена по данным эндомиокардиальной биопсии и позволяют выявить различия между пациентами с АГ с/без ГЛЖ, с ГЛЖ с/без АГ [1, 5].
В нашем исследовании был использован метод анализа отраженного сигнала по ДПРП. Была выявлена четкая тенденция к увеличению ДПРП в группах с неустойчивой и устойчивой АГ по сравнению с таковой у нормальным АД. ДПРП был выше у лиц с более высокой степенью АД. Были обнаружены различия ДПРП в зависимости от варианта ремоделирования: максимальные значения определялись у пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ, но при концентрической ГЛЖ показатель был меньше и достоверно не отличался от таковых при нормальной геометрии ЛЖ. Кроме того, непропорционально высокая ММЛЖ по сравнению с пропорциональной ММЛЖ ассоциировалась с несколько более высокими ДПРП.
Результаты сопоставления различных признаков ремоделирования ЛЖ, независимая взаимосвязь между ДПРП и длительностью АГ позволяют предположить, что процессы фиброза миокарда предшествуют развитию концентрического ремоделирования ЛЖ. Возможно, концентрическое ремоделирование ЛЖ является состоянием максимального дисбаланса между кардиомиоцитами и коллагеновыми структурами миокарда. Дальнейшее нарастание ММЛЖ и формирование ГЛЖ, по-видимому, связано с выравниванием этого соотношения.
Выявлен параллелизм между состоянием диастолической функции миокарда и выраженностью фиброза миокарда по показателю ДПРП в зависимости от фенотипа АД. Несмотря на то что явной диастолической дисфункции не выявлено, отмечена отчетливая тенденция к более худшим показателям при устойчивой АГ, и, следовательно, более выраженному ремоделированию ЛЖ. Направление различий ДПРП в зависимости от фенотипа АД, обратная корреляция между ДПРП и ВИВР подтверждают значение фиброза миокарда как пускового механизма ухудшения диастолической функции [11, 15]. Время изоволюмического расслабления, по-видимому, является показателем диастолической функции, наиболее чувствительным к ранним изменениям жесткости миокарда, связанным с процессами фиброза.
В доступной литературе мы не встретили работ, в которых бы выполнялся использованный нами объем ЭхоКГ в столь молодой группе наблюдения.
Выполненное исследование имеет ряд ограничений. Группы, выделенные в зависимости от фенотипа АД, существенно различались по численности. Несомненно, представляются интересными изучение структурно-функциональных характеристик миокарда, особенно показателей фиброза миокарда, в более сбалансированных группах, а также сопоставление данных ЭхоКГ с уровнем в сыворотке маркеров метаболизма коллагена. Высокая вариабельность ДПРП является, по-видимому, одним из ограничений методики. Отмеченные нами значения показателя были существенно выше, чем предложенные критерии фиброза миокарда в ряде исследований [5, 14, 15]. По-видимому, это может быть связано как с более молодым возрастом обследованных, так и некоторыми техническими различиями исполнения метода.
