Артериальная гипертония (АГ) — основной фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти во всем мире. Суммарные данные показывают, что, по крайней мере, 75% пациентов требуется комбинированная терапия для достижения рекомендованного уровня целевого артериального давления (АД). При этом предпочтение отдается фиксированным комбинациям с целью улучшения приверженности пациентов длительному лечению [1—5]. В отношении снижения АД комбинирование препаратов разных классов приблизительно в 5 раз эффективнее, чем удвоение дозы одного препарата [6—8]. Фундаментальным требованием к любой комбинации является доказанное снижение АД, более выраженное, чем при использовании компонентов в монотерапии. Улучшение переносимости лечения — ключевой элемент рационального комбинирования лекарственных средств. Это достигается в тех случаях, когда фармакологические эффекты одного препарата нейтрализуют нежелательные эффекты другого. Так, использование комбинации антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА) с дигидропиридиновым антагонистом кальция (АК) значительно снижает частоту возникновения отеков, ассоциированных с приемом АК. Согласно Европейским рекомендациям по лечению АГ (2013), все 5 классов антигипертензивных препаратов одинаково эффективны для применения у пациентов с АГ, а комбинация АРА с АК является одной из допустимых и рациональных [3]. Ее преимуществом можно считать однонаправленное действие обоих компонентов, позволяющее достичь более выраженного, чем монотерапия, снижения АД и нивелирования побочных эффектов [9—12].
Ирбесартан (апровель) — мощный селективный АРА 1-го подтипа; амлодипин — дигидропиридиновый АК длительного действия. Оба препарата показаны к применению у больных АГ [13]. В нескольких крупных клинических испытаниях показаны безопасность и эффективность обоих препаратов в отношении не только снижения АД, но и профилактики ССО. Их механизмы действия и активности дополняют друг друга (регрессия гипертрофии левого желудочка, повышение эластичности артерий, улучшение функции эндотелия, снижение общего периферического сопротивления сосудов и тонуса артериол). Эффективность и безопасность фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина продемонстрирована в исследованиях I-ADD (преимущество комбинации ирбесартан 300 мг/амлодипин 5 мг по сравнению с монотерапией ирбесартаном 300 мг) и I-COMBINE (демонстрация большей эффективности комбинации ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг по сравнению с монотерапией амлодипином 5 мг) [14—15].
Цель данного исследования — оценить эффективность, безопасность и переносимость применения 4 фиксированных комбинаций ирбесартана/амлодипина у пациентов с АГ, не поддающейся монотерапии ирбесартаном 150 мг или амлодипином 5 мг.
В ходе исследования пациентам назначали 4 лекарственные формы, содержащие разные дозировки ирбесартана и амлодипина. В конце 2014 г. на российском фармацевтическом рынке будет зарегистрирован препарат апроваск (Санофи-авентис групп, Франция) в виде четырех фиксированных комбинациий: ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг; ирбесартан 150 мг/амлодипин 10 мг; ирбесартан 300 мг/амлодипин 5 мг и ирбесартан 300 мг/амлодипин 10 мг.
Материал и методы
Программа представляла собой проспективное открытое неконтролируемое рандомизированное многоцентровое исследование.
Критерии отбора пациентов. В исследование включали пациентов с установленной первичной АГ в возрасте ≥18 лет, получавших монотерапию ирбесартаном 150 мг или амлодипином 5 мг в течение не менее 2 нед до начала исследования и не достигших контроля АД (среднее клиническое систолическое АД — САД≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД — ДАД≥90 мм рт.ст.), подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Не включали пациентов со средним САД≥180 мм рт.cт. и/или ДАД≥110 мм рт.ст., вторичной АГ, тяжелой сопутствующей патологией и при наличии противопоказаний или гиперчувствительности к амлодипину, ирбесартану или их комбинации, а также пациентов, принимающих любые другие антигипертензивные препараты.
Продолжительность лечения для каждого включенного пациента составила 16 нед. Пациенты принимали препарат внутрь один раз в день утром с 7 до 12 ч. В день визита в исследовательский центр препарат принимался после выполнения всех предусмотренных протоколом процедур исследования.
Назначение исследуемого препарата. На первом визите пациентам назначали монотерапию ирбесартаном 150 мг или амлодипином 5 мг на 4 нед. По истечении 4 нед пациентов, достигших целевого АД<140/90 мм рт.ст., исключали из исследования, а остальным назначали фиксированную комбинацию ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг (апроваск)еще на 4 нед. Если через 4 нед после перехода на фиксированную комбинацию не был достигнут целевой уровень АД, пациентов рандомизировали для повышения дозы одного из компонентов: приему фиксированной комбинации ирбесартан 300 мг/амлодипин 5 мг или ирбесартан 150 мг/амлодипин 10 мг (апроваск). Пациенты, достигшие целевого АД на фоне исходной комбинации ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг, продолжали ее прием еще 8 нед. Пациентам, не достигшим целевого АД через 4 нед на фоне применения фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин 300/5 мг и 150/10 мг, назначали комбинацию ирбесартан/амлодипин 300/10 мг (апроваск) еще на 4 нед до конца исследования. Схема исследования отображена на рис. 1.
Измерение АД. Для измерения клинического АД все исследователи использовали одинаковые валидированные автоматические тонометры. Манжетку подбирали индивидуально, у пациентов с окружностью плеча >32 см использовали большую манжету. На скрининговом визите АД измеряли на обеих руках, в дальнейшем для контроля АД использовали руку с более высокими значениями САД. Измерение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) выполняли врач в утренние часы в период с 8.00 до 12.00 до очередного приема антигипертензивных препаратов. АД измеряли на одной и той же руке в положении больного сидя после отдыха не менее 5 мин. Проводили 3 измерения с интервалом не меньше 1 мин. Результаты всех 3 измерений фиксировали в первичной документации и вносили в индивидуальные регистрационные карты. Среднее 2 последних значений из 3 измерений принимали за значение АД на данном визите. Если 2 последовательно измеренных значения САД отличались друг от друга на 15 мм рт.ст. или более, то эту серию из 3 измерений проводили повторно еще через 5 мин отдыха.
Критерии оценки эффективности и безопасности. Первичный критерий оценки эффективности включал долю пациентов, достигших целевого АД на последнем визите (САД<140 и ДАД<90 мм рт.ст.). Вторичные критерии включали изменение САД и ДАД между визитами и по группам лечения, пропорцию пациентов, достигших контроля АД по визитам и группам терапии, частоту нежелательных явлений.
Безопасность исследуемого лечения оценивали по развитию нежелательных явлений, жизненно важным и лабораторным показателям (оценка уровней креатинина, трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови).
Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 7 с использованием методов описательной статистики, проведения сравнительного анализа по группам.
Результаты
Популяция наблюдения. В исследование исходно были включены 158 больных АГ: 78 получали монотерапию ирбесартаном 150 мг и 80 — монотерапию амлодипином 5 мг. Основные клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1. Семь пациентов достигли целевого АД ко второму визиту; 2 отказались от дальнейшего участия. Таким образом, прием фиксированной комбинации ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг был начат у 149 пациентов, не достигших целевого АД на монотерапии. На этапе приема фиксированной комбинации выбыли 2 пациента. Завершили исследование 147 человек.
Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет 2-го типа (13,3%), заболевания желудочно-кишечного тракта (42,4%). Сопутствующую терапию получали 41,8% пациентов: наиболее часто — гиполипидемические (17,7%), гипогликемические (13,3%) и нестероидные противовоспалительные препараты (8,2%).
Антигипертензивная терапия в ходе исследования. Через 4 нед после начала приема фиксированной комбинации ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг 65 (43,6%) пациентов достигли целевого уровня АД и продолжили прием препарата в указанной дозе.
Не достигли целевого АД при использовании ирбесартана 150 мг/амлодипина 5 мг 83 (55,7%) пациента; они были рандомизированы для приема ирбесартана 300 мг/амлодипина 5 мг (n=42) или ирбесартана 150 мг/ амлодипин 10 мг (n=41). Через 4 нед после рандомизации назначение комбинации ирбесартан 300 мг/амлодипин 10 мг потребовалось 13 пациентам. Таким образом, среди 147 больных к моменту завершения исследования 43,5% получали ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг, 23,8% — ирбесартан 150 мг/амлодипин 10 мг, 23,8% — ирбесартан 300 мг/амлодипин 5 мг и 8,8% — ирбесартан 300 мг/амлодипин 10 мг.
Динамика АД в ходе исследования. В общей группе пациентов, которым была назначена фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин, отмечалось достоверное снижение САД и ДАД. В целом САД снизилось на 21,7±9,1 мм рт.ст. ДАД — на 10,9±8,6 мм рт.ст. (p<0,0001).
В группе пациентов, которые после перехода на прием комбинаций на протяжении дальнейшего исследования получали ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг (n=65), через 4 нед САД достоверно снизилось на 10,4±10,8 мм рт.ст. ДАД — на 5,2±7,5 мм рт.ст. (p<0,0001).
Переход на рандомизированную терапию с повышением дозы одного из компонентов через 4 нед сопровождался дальнейшим снижением АД, которое составило 17,9±10,5/6,3±7,5 мм рт.ст. в группе ирбесартан 150 мг/амлодипин 10 мг и 13,5±8,4/6,9±8,2 мм рт.ст. в группе ирбесартан 300 мг/амлодипин 5 мг (p<0,0001 при сравнении с уровнем АД на предыдущем визите и p>0,05 при сравнении выраженности снижения АД между группами рандомизированной терапии).
У 13 пациентов, которым потребовалось повышение дозы комбинации до максимальной (ирбесартан 300 мг/амлодипин 10 мг), через 4 нед после этого отмечено дополнительное снижение САД на 9,9±5,9 мм рт.ст. и ДАД — на 7,5±9,9 мм рт.ст. (p<0,0001) к заключительному визиту. Динамика АД в разных группах лечения по визитам представлена в табл. 2.
Частота достижения целевого АД в ходе исследования. Через 4 нед после перехода на комбинацию ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг достижение целевого уровня АД отмечалось у 65 (43,6%) больных. Увеличение дозы одного из компонентов в рандомизированном порядке через 4 нед удвоило число пациентов с достигнутым целевым АД до 129 (86,6%). К заключительному визиту на 16-й неделе исследования целевого АД достигли 139 (93,3%) пациентов (рис. 2). Среди лиц, достигших целевого АД, 63 (42,3%) получали ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг, 33 (22,2%) — ирбесартан 150 мг/амлодипин 10 мг, 34 (22,8%) — ирбесартан 300 мг/амлодипин 5 мг, и 9 (6%) — ирбесартан 300 мг/амлодипин 10 мг (рис. 3).
Детальный анализ достижения и поддержания целевого АД у пациентов эффективности применения фиксированной комбинации ирбесартана/амлодипина в 4 разных дозировках выявил следующие закономерности:
- среди 149 пациентов, которым была назначена фиксированная комбинация ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг, через 4 нед лечения целевое АД достигнуто у 65 (43,6%), при этом у 63 (96,9%) он сохранился до конца исследования;
- из 41 пациента, перешедшего с ирбесартана 150 мг/амлодипина 5 мг на фиксированную комбинацию ирбесартан 150 мг/амлодипин 10 мг, через 4 нед целевого уровня АД достигли 35 (85,4%) и он сохранялся до конца исследования у 33 (80,5%);
- среди 42 пациентов, перешедших с ирбесартана 150 мг/амлодипина 5 мг на фиксированную комбинацию ирбесартан 300 мг/амлодипин 5 мг, через 4 нед достижение целевого уровня АД отмечено у 31 (73,8%), а в конце исследования — у 34 (81%);
- среди 13 пациентов, у которых доза препарата была повышена до фиксированной комбинации ирбесартан 300 мг/амлодипин 10 мг, целевого АД достигли 9 (69,2%).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что наличие 4 вариантов фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин позволяет постепенно титровать дозу для достижения оптимального эффекта у пациентов с АГ, у которых монотерапия амлодипином 5 мг или ирбесартаном 150 мг была неэффективна.
Нежелательные явления. Терапия фиксированной комбинацией ирбесартан/амлодипин хорошо переносилась пациентами. Ни один из пациентов не был выведен из исследования из-за нежелательных явлений. В связи с неэффективностью проводимой терапии и потребностью в применении дополнительных антигипертензивных препаратов 2 пациента прекратили участие в исследовании досрочно.
Зарегистрировано 35 нежелательных явлений у 31 из 158 пациентов. Ни одно из зарегистрированных нежелательных явлений не являлось серьезным. Наиболее часто регистрировались нежелательные явления, связанные с простудными заболеваниями — 51,4%. Зарегистрировано 2 (5,7%) случая отека лодыжек. Не выявлено различий между 4 режимами дозирования по лабораторным и клиническим показателям безопасности и переносимости.
Обсуждение
Данное исследование организовано с целью оценки эффективности, безопасности и переносимости применения фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин в 4 возможных дозовых комбинациях у российских пациентов с АГ, не поддающейся контролю на фоне монотерапии ирбесартаном 150 мг или амлодипином 5 мг. Предыдущие исследования показали, что использование комбинированной терапии двумя лекарственными препаратами с дополняющими механизмами действия для достижения целевого АД у пациентов с АГ более эффективно, чем применение монотерапии. Комбинированная терапия может улучшить переносимость, связанную с зависимыми от дозы нежелательными эффектами, а также повысить приверженность лечению вследствие упрощения терапии [3, 16, 17].
В исследовании участвовали 149 пациентов, не достигших целевого АД <140/90 мм рт.ст. на фоне монотерапии стандартными дозами ирбесартана и амлодипина. Фиксированная комбинация назначалась в 4 вариантах дозовых режимов, позволяющих титровать дозы обоих компонентов. Исследование показало, что применение фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин с возможностью постепенного титрования дозы с помощью 4 фиксированных комбинаций в течение 4 мес эффективно у 93,3% пациентов с АГ. Применение фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин с возможностью постепенного титрования дозы приводит к достоверному снижению средних САД и ДАД во всех терапевтических группах к 16-й неделе.
В соответствии с проведенными ранее исследованиями (I-COMBINE и I-ADD) [14, 15] ожидалось, что общая доля пациентов, достигших целевого уровня АД в конце исследования, составит около 80%: около 50% — на фоне комбинации ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг, около 15% — при повышении дозы до 300/5 мг или 150/10 мг и около 5% — на максимальной дозировке 300/10 мг. В данном исследовании достижение целевого уровня АД к последнему визиту отмечено у 93,3% пациентов. Возможно, это связано с более высокой приверженностью лечению за весь период исследования. Эффективная терапия комбинацией ирбесартан 150 мг/амлодипин 5 мг у 43,6% пациентов соответствует результатам исследования I-ADD, в котором аналогичный показатель составил около 50% [14]. При этом продемонстрирован более высокий процент пациентов, ответивших на терапию с применением комбинации ирбесартан 150 мг/амлодипин 10 мг и ирбесартан 300 мг/амлодипин 5 мг (43% по сравнению с 15%). Доля пациентов, ответивших на лечение с помощью максимальной комбинации ирбесартан 300 мг/амлодипин 10 мг, в данном исследовании составила 6%, что практически полностью соответствует полученным ранее данным (около 5%). Динамика среднего АД соответствует данным других исследований с использованием комбинированных препаратов в лечении больных АГ.
Необходимость достижения целевого уровня АД для предотвращения ССО и смерти, связанной с АГ, стала аксиомой. Недавний мета-анализ показал, что снижение САД на 10 мм рт.ст. и ДАД на 5 мм рт.ст. с помощью одного из основных классов антигипертензивных препаратов снижает риск развития фатальных и нефатальных коронарных осложнений на 1/4, а риск развития инсульта — на 1/3, не повышая при этом смертность от других причин [18]. Эти показатели не зависели от наличия или отсутствия сердечно-сосудистых заболеваний или от исходного уровня АД. Хотя наше исследование не ставило перед собой глобальных задач по оценке ССО, можно предположить, что продемонстрированное снижение АД способно снижать и их частоту, что делает новую фиксированную комбинацию ирбесартана и амлодипина ценным дополнением к имеющимся в арсенале антигипертензивной терапии средствам. Полученные результаты согласуются с современными рекомендациями по лечению АГ.
Помимо антигипертензивных свойств еще одним преимуществом новой фиксированной комбинации является сочетание компонентов в одной таблетке, содержащей суточную дозу препаратов, что позволяет значительно повысить приверженность больных лечению. Кроме того, наличие 4 вариантов дозирования компонентов позволяет свободно титровать препарат как в сторону увеличения дозы, так и в сторону ее понижения.
Заключение
Среди пациентов с артериальной гипертонией, не достигших целевого артериального давления на фоне монотерапии ирбесартаном 150 мг или амлодипином 5 мг, применение фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин (апроваск) с возможностью постепенного титрования дозы с помощью 4 фиксированных комбинаций эффективно у 93,3%. Прием фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин с возможностью постепенного титрования дозы приводит к достоверному снижению средних как систолического, так и диастолического артериального давления во всех терапевтических группах к визиту 5. Применение фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин в 4 дозах хорошо переносимо и безопасно у пациентов с артериальной гипертонией. Имеющиеся ограничения (небольшая продолжительность исследования, открытый дизайн, относительно небольшая выборка), безусловно, требуют проведения новых исследовательских работ. Однако имеющиеся данные позволяют смело рекомендовать назначение фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина пациентам с неосложненной артериальной гипертонией, не достигших целевого артериального давления на фоне монотерапии.
