Быстрое непрерывное повышение заболеваемости сахарным диабетом (СД) позволяет констатировать эпидемический характер его распространения [1]. Около 400 млн человек в настоящее время страдают СД во всем мире, и это число, согласно прогнозам, увеличится примерно до 600 млн к 2035 г. [2]. СД — один из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), которые являются наиболее частой причиной смерти пациентов с СД. По данным ряда исследований, наличие СД в 2—4 раза увеличивает вероятность появления сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), а также смертность при их сочетании [3]. Лечение артериальной гипертензии (АГ) у больных СД 2-го типа признается одним из эффективных средств снижения риска развития макрососудистых осложнений [4]. Однако цели и способы антигипертензивной терапии (АГТ) у пациентов данной категории остаются поводом для дискуссии.
В настоящей статье рассматривается эффективность снижения артериального давления (АД) при СД 2-го типа в отношении уменьшения смертности.
Целевой уровень АД у больных СД. Эпидемиологические исследования показали, что АД более 115/75 мм рт.ст. связано с повышенным риском развития ССО и смертности, в том числе у пациентов с СД [5]. Согласно результатам рандомизированных клинических исследований, у больных СД уменьшение частоты развития ишемической болезни сердца, инсульта, диабетической нефропатии достигалось при снижении систолического АД (САД) менее 140 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) менее 90 мм рт.ст. [6]. По данным мета-анализа рандомизированных исследований у взрослых с CД 2-го типа, интенсивная АГТ (верхний предел САД 130 мм рт.ст., ДАД — 80 мм рт.ст.) по сравнению со стандартным лечением (верхний предел САД 140—160 мм рт.ст., ДАД — 85—100 мм рт.ст.) не приводила к значительному снижению смертности и частоты развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ). При этом интенсивная терапия достоверно (на 35%) снижала относительный риск развития инсульта (абсолютный риск развития инсульта уменьшался только на 1%), но сопровождалась увеличением частоты развития артериальной гипотензии и обмороков [7]. Наибольшее влияние на выводы данного мета-анализа оказали результаты исследования ACCORD, в котором у 4733 больных СД 2-го типа сопоставляли прогностическое влияние запланированного снижения САД менее 120 мм рт.ст. или менее 140 мм рт.ст. [8]. При среднем уровне АД 119 мм рт.ст. в группе интенсивной АГТ (в среднем применялось 3,4 препарата) против 134 мм рт.ст. в группе стандартной терапии (в среднем применялось 2,1 препарата) не отмечалось статистически значимого снижения суммарной частоты развития ИМ, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти (первичная конечная точка), несмотря на дополнительные расходы и усилия.
В недавно опубликованных американских рекомендациях по лечению высокого АД у взрослых (JNC 8) [9] и Стандартах медицинской помощи при СД (2015) Американской диабетической ассоциации [10] впервые за последние годы указаны аналогичные целевые уровни АД при лечении больных СД — менее 140 и 90 мм рт.ст. Между тем уточняется, что для некоторых молодых пациентов может оказаться целесообразным снижение АД менее 130 и 80 мм рт.ст., если оно достигается достаточно легко [10].
Медикаментозное лечение АГ при СД. Нефармакологические мероприятия (ограничение потребления натрия и алкоголя, регулярное употребление овощей, фруктов, обезжиренных молочных продуктов, повышение физической активности) способны снижать АД, но чаще являются фоном для медикаментозной терапии, которая рекомендуется при САД ≥140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥90 мм рт.ст. [10].
Снижение АД антигипертензивными препаратами основных классов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), β-адреноблокаторы, диуретики и антагонисты кальция, сопровождается уменьшением риска развития ССО у больных СД. В нескольких исследованиях показано, что ингибиторы АПФ могут превосходить в данном отношении дигидропиридиновые антагонисты кальция [11—13].
Прогностическая польза активной АГТ у больных с впервые выявленным СД 2-го типа установлена в исследовании UKPDS. Строгий контроль АД (144/82 мм рт.ст.) по сравнению с менее строгим (154/87 мм рт.ст.) снижал риск развития осложнений СД на 24% (р=0,0046), смертность, связанную с СД, — на 32% (р=0,019), частоту развития инсульта — на 44% (р=0,013), микрососудистых осложнений — на 37% (р=0,0092) [14]. Однако, как показали результаты последующего наблюдения за пациентами, польза тщательной АГТ быстро исчезала вместе с различием по уровню АД [15].
В исследовании ADVANCE оценивали влияние добавления к терапии фиксированной комбинации периндоприл/индапамид (нолипрел А форте, «Servier», Франция) на частоту возникновения основных микро- и макрососудистых осложнений (первичная конечная точка) [16]. Различие САД/ДАД между группами интенсивного и стандартного контроля АД составляло 5,6/2,2 мм рт.ст. (р<0,001), что обеспечивало достоверное снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений на 9% (р=0,04), смерти от ССЗ на 18% (р=0,03), смертности от всех причин на 14% (р=0,03), коронарных осложнений на 14% (р=0,02), суммы почечных осложнений на 21% (р<0,0001), первого появления микроальбуминурии на 21% (р<0,001).
На основании результатов исследования ADVANCE фиксированная комбинация периндоприл/индапамид признается терапией первого ряда для снижения частоты микро- и макрососудистых осложнений, а также смертельного исхода в действующих европейских и американских Рекомендациях по лечению больных СД [10, 17]. Лишь при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/м2 в комбинации с ингибитором АПФ или БРА следует применять петлевой диуретик.
По аналогии с последующим наблюдением за участниками UKPDS по инициативе исследователей ADVANCE разработано и проведено обсервационное исследование ADVANCE-ON, представляющее собой отдаленное наблюдение за выжившими участниками ADVANCE. Целью проекта являлась оценка гипотезы о возможности сохранения преимуществ, отмечавшихся в группе больных, которые получали фиксированную комбинацию периндоприл/индапамид, и после завершения рандомизированной фазы исследования. Полученные результаты анализировались и интерпретировались независимо от источников финансирования, в том числе коммерческим спонсором («Servier International»), недавно опубликованы [18].
Исследование ADVANCE-ON. В исследовании ADVANCE были рандомизированы 11 140 пациентов в возрасте 55 лет и старше с СД 2-го типа и, по меньшей мере, одним дополнительным фактором риска развития ССЗ. Из 10 261 участника, которые были живы к моменту завершения сравнения терапии с добавлением периндоприла/индапамида и стандартного лечения АГ, 83% удалось включить в исследование ADVANCE-ON в январе 2010 г. На первом визите все участники проекта давали письменное информированное согласие и заполняли стандартную анкету, в которой отвечали на вопросы обо всех развивавшихся осложнениях заболевания и всех препаратах, которые они принимали. Большинство из них обследованы и на последнем визите, проводившемся до 28 февраля 2014 г.
Медиана продолжительности контролируемой АГТ в исследовании ADVANCE составляла 4,4 года после рандомизации, медиана длительности наблюдения за пациентами, участвовавшими в сравнении отдаленных исходов в группах интенсивного и стандартного лечения АГ после окончания исследования ADVANCE, — 5,9 года, а медиана общей продолжительности наблюдения — 9,9 года. Особое внимание уделялось подсчету двух заранее определенных первичных конечных точек исследования ADVANCE-ON — смерть от любой причины и сумма основных макрососудистых осложнений (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или смерть от любого ССЗ). К вторичным конечным точкам исследования относили смерть от ССЗ, фатальный или нефатальный ИМ, фатальный или нефатальный инсульт, сумму тяжелых микрососудистых осложнений (терминальная стадия болезни почек, требующая заместительной терапии; смерть от почечной недостаточности; необходимость фотокоагуляции сетчатки или обусловленная СД слепота на один глаз).
Все рандомизированные для участия в исследовании ADVANCE (группы приема периндоприла/индапамида и обычной терапии АГ) и пациенты, наблюдение за которыми было продолжено, оказались сопоставимыми по ряду основных демографических и клинических показателей в исходном состоянии (табл. 1).
Среднее различие САД и ДАД в ходе рандомизированного исследования ADVANCE между группами применения фиксированной комбинации периндоприл/индапамид и плацебо оказалось небольшим, поскольку в последней больным дополнительно назначали антигипертензивные препараты. Также следует уточнить, что в группе лечения нолипрелом часть больных дополнительно принимала периндоприл, следовательно, общая доза ингибитора АПФ соответствовала содержащейся в таблетке нолипрела А Би-форте. Через 6 мес после окончания антигипертензивной части исследования ADVANCE (на заключительном визите гипогликемизирующей части исследования) АД у ранее получавших периндоприл/индапамид или плацебо существенно не различалось (табл. 2). В этот период пациенты обеих групп получали различные препараты, назначавшиеся лечащими врачами, чаще других — антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и β-адреноблокаторы.
Частота развития тяжелых осложнений в процессе лечения больных СД 2-го типа в рамках исследования ADVANCE, а также за весь период наблюдения (от начала участия в ADVANCE до последнего визита в ADVANCE-ON) представлена в табл. 3 и 4 соответственно.
Во время проведения АГТ в рамках рандомизированного исследования ADVANCE зарегистрировано 879 смертельных исходов и у 1000 пациентов развились тяжелые макрососудистые осложнения. В период последующего наблюдения умерли еще 1386 пациентов и отмечалось 1166 тяжелых макрососудистых осложнений. Среди пациентов, рандомизированных для лечения периндоприлом/индапамидом, до конца общего периода наблюдения сохранялось небольшое (на 9%), но достоверное (р=0,03) снижение смертности от любой причины. Не выявлялось различий по риску смерти от любой причины при сравнениях в подгруппах больных в зависимости от ряда демографических и клинических переменных, в том числе в подгруппах интенсивной или стандартной гипогликемизирующей терапии (р>0,20 для взаимодействия при анализе во всех подгруппах).
Не отмечалось суммарного преимущества в группе рандомизированных для приема периндоприла/индапамида в отношении относительного риска суммы основных макрососудистых осложнений, позитивная тенденция к последнему визиту антигипертензивной части исследования ADVANCE не достигала статистической значимости и в конце отдаленного наблюдения (p=0,06) (см. табл. 4). Однако при отдельном анализе данных 144 исследовательских центров, в которых удалось включить в проект последующего наблюдения ≥85% из числа выживших участников ADVANCE, снижение общей частоты развития макрососудистых осложнений оказывалось достоверным (р=0,03).
За период дополнительного наблюдения после завершения ADVANCE зарегистрировано еще 520 смертельных исходов от ССЗ, 393 случаев ИМ и 538 инсульта. В группе больных, рандомизированных для терапии периндоприлом/индапамидом, к концу общего периода наблюдения сохранялось меньшее, чем в период проведения ADVANCE, но достоверное (на 12%; р=0,03) снижение смертности от ССЗ (см. табл. 4).
Обсуждение
В проекте ADVANCE-ON на протяжении 10 лет наблюдалось ослабевавшее со временем, но остававшееся статистически значимым снижение общей и сердечно-сосудистой смертности больных СД 2-го типа в группе рандомизированных для АГТ с использованием фиксированной комбинации периндоприл/индапамид (нолипрел форте). Общее прогностическое превосходство этого активного лечения, главным образом, создавалось в период снижения АД нолипрелом форте на протяжении в среднем 4,5 года. Полученные данные существенно отличаются от результатов отдаленного наблюдения за участниками проекта UKPDS, в котором пациенты из группы тщательного контроля АД быстро утрачивали преимущества, наблюдавшиеся в период рандомизированного исследования [15]. В то же время результаты ADVANCE-ON согласуются с сообщениями об отдаленных наблюдениях за участниками других исследований по оценке эффективности АГТ в когортах лиц с высоким риском развития ССО [19—23]. Наличие эффекта последействия, постепенно ослабевающего со временем, подчеркивает важность продолжения приема АГТ, доказавшей способность снижать смертность больных в хорошо организованных рандомизированных исследованиях.
В проекте ADVANCE-ON не ставилась задача установления механизмов отдаленного снижения смертности под влиянием определенного периода АГТ с применением фиксированной комбинации периндоприла/индапамида. Между тем ранее проведенные исследования дают основания для некоторых предположений.
Снижение смертности больных СД 2-го типа в ADVANCE-ON под действием периндоприла/индапамида наблюдалось вследствие уменьшения частоты фатальных макрососудистых осложнений. Это представляется закономерным с учетом известных протективных эффектов периндоприла в отношении сердечно-сосудистой системы. В исследовании EUROPA у больных со стабильной ишемической болезнью сердца без сердечной недостаточности при среднем исходном уровне АД всего 137/82 мм рт.ст. периндоприл снижал суммарную частоту смерти от ССЗ, ИМ и внезапной остановки сердца на 20% (р=0,0003) [24]. В проекте PERTINENT (часть исследования EUROPA) показано существенное снижение уровней фактора Виллебранда, ангиотензина II, α-фактора некроза опухоли, скорости апоптоза эндотелия, повышение уровня брадикинина и оксида азота с выраженным улучшением функции эндотелия под влиянием периндоприла [25]. Это позволяло сделать вывод об улучшении прогноза у пациентов не только благодаря снижению САД на 5 мм рт.ст. В другой части исследовании EUROPA (PERSPECTIVE) с помощью внутрикоронарного ультразвукового исследования установлена регрессия некальцифицированных бляшек в коронарных артериях при лечении периндоприлом по сравнению с плацебо [26].
В исследовании DAPHNET у больных СД 2-го типа и АГ при увеличении дозы периндоприла значительно улучшалась растяжимость сонной артерии, независимо от снижения АД [27]. Другой компонент периндоприла/индапамида превосходил амлодипин и кандесартан в способности снижать центральное давление в аорте при равном уровне АД на плече [28].
Фиксированная комбинация периндоприл/индапамид дозозависимо уменьшала гипертрофию левого желудочка [29], улучшала коронарную микроциркуляцию и перфузию миокарда [30]. Данная комбинация, по меньшей мере, нейтральна метаболически [31], вследствие эффективности и хорошей переносимости при лечении АГ отменяется реже многих других фиксированных комбинаций ингибиторов АПФ с диуретиками [32].
В ряде мета-анализов продемонстрирована способность ингибиторов АПФ, но не БРА, снижать общую смертность и риск развития ИМ у больных с АГ, что может быть связано с различиями в механизмах их действия [33]. В недавно опубликованном мета-анализе [34] сопоставлялось прогностическое влияние ингибиторов АПФ и плацебо или активного лечения (n=32 827), а также БРА и отсутствия лечения (n=23 867) у больных СД. Ингибиторы АПФ достоверно снижали риск смерти от всех причин на 13% (относительный риск — ОР 0,87 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,78 до 0,98), смерти от ССЗ на 17% (ОР 0,83 при 95% ДИ от 0,70 до 0,99), а также частоту тяжелых ССО на 14% (ОР 0,86 при 95% ДИ от 0,77 до 0,95), в том числе ИМ на 21% (ОР 0,79 при 95% ДИ от 0,65 до 0,95) и сердечной недостаточности на 19% (ОР 0,81 при 95% ДИ от 0,71 до 0,93). Применение БРА существенно не влияло на общую смертность (ОР 0,94 при 95% ДИ от 0,82 до 1,08), смертность от ССЗ (ОР 1,21 при 95% ДИ от 0,81 до 1,80) и частоту развития тяжелых ССО (ОР 0,94 при 95% ДИ от 0,85 до 1,01) за исключением сердечной недостаточности (ОР 0,70 при 95% ДИ от 0,59 до 0,82). По мнению авторов мета-анализа, ингибиторы АПФ следует рассматривать в качестве терапии первого ряда для снижения заболеваемости и смертности больных СД.
Согласно результатам исследования ADVANCE-ON после терапии с использованием фиксированной комбинации периндоприл/индапамид в течение 4,5 года статистически значимое снижение общей и сердечно-сосудистой смертности продолжается до 10 лет. Это доказывает важность скорейшего инициирования и продолжения АГТ с применением данной комбинации для улучшения прогноза у больных СД. Впервые представляя результаты исследования ADVANCE-ON на Конгрессе Европейского общества кардиологов 2014 г., профессор J. Chalmers сказал: «Результаты подчеркивают важность активной терапии, снижающей АД у пациентов с СД 2-го типа. Хорошей новостью является то, что выгоды длятся дольше, чем лечение. Еще более важная новость в том, что активное лечение необходимо как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, для того, чтобы максимально увеличить количество спасенных жизней».
