Гиперплазия предстательной железы (ГПЖ) – одна из наиболее частых проблем мужчин старше 50 лет [1]. ГПЖ правильнее было бы называть не заболеванием, а возрастным состоянием, связанным с естественным изменением уровня гормонов и процессами старения [2]. Средний возраст появления симптомов заболевания – 60 лет, хотя в США симптомы нарушенного мочеиспускания, обусловленные ГПЖ, выявляют ранее: у 40% мужчин в возрасте 50–59 лет диагностируется аденома простаты [3]. Распространенность данного процесса увеличивается с возрастом [4]. У мужчин в возрасте 40–49 лет ГПЖ встречается среди 11,3%, в 80 лет – среди 81,4%, после 80 лет – среди 95,5% [5]. Проявления ГПЖ могут варьироваться от бессимптомного течения до расстройств, значительно снижающих качество жизни пациента. Многочисленными крупномасштабными исследованиями убедительно доказан прогрессирующий характер ГПЖ [6]. К факторам риска прогрессирования заболевания относят возраст пациента старше 45 лет, выраженность симптомов по шкале IPSS не менее 8 баллов, максимальная скорость мочеиспускания менее 15 мл/с, объем предстательной железы не менее 30 см3, уровень простатспецифического антигена (ПСА) более 1,4 нг/мл, объем остаточной мочи более 50 мл [7].
Ввиду распространенности данной проблемы вопрос лечения пациентов имеет большое значение. Около 80–95% пациентов, страдающих ГПЖ, подвергаются медикаментозному лечению [8]. Цели медикаментозной терапии пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) на фоне ГПЖ можно разделить на долгосрочные и краткосрочные. К краткосрочным целям относятся устранение СНМП, улучшение скорости мочеиспускания, улучшение качества жизни. К долгосрочным – длительное улучшение симптоматики, профилактика прогрессирования заболевания, улучшение скорости мочеиспускания, уменьшение объема предстательной железы (ПЖ), а также снижение риска острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства [9]. Длительная консервативная терапия ГПЖ обусловлена этиологией и патогенезом, а также тенденцией ее к прогрессированию [10].
Арсенал медикаментозной терапии крайне разнообразен и включает как комбинированное назначение препаратов из нескольких фармакологических групп, так и монотерапию. Согласно рекомендациям Российского общества урологов, Европейской и Американской ассоциаций урологов, к методам медикаментозного лечения ГПЖ, продемонстрировавшим эффективность, относят α1-адреноблокаторы, ингибиторы 5α-редуктазы, антагонисты мускариновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, растительные экстракты, β3-агонисты, комбинированную терапию (α1-адреноблокаторы+антагонисты мускариновых рецепторов, α1-адреноблокаторы+ингибиторы 5α-редуктазы), аналоги вазопрессина [11]. Выбор группы препарата основан на преобладании и степени выраженности симптомов фазы опорожнения или накопления и может иметь различия при той или иной ситуации [12]. Большой выбор вариантов медикаментозной терапии ГПЖ позволяет урологу индивидуально подходить к лечению каждого пациента [13]. Ввиду имеющихся данных о механизме развития и проявления заболевания α1-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы составляют основу медикаментозного лечения ГПЖ, влияя на симптомы опорожнения [14].
По мере развития заболевания происходит увеличение количества α1-адренорецепторов, активация которых способствует повышению тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры и предстательной железы, что приводит к повышению внутриуретрального давления и вторичным морфологическим и функциональным изменениям предстательной железы. Применение α1-адреноблокаторов способствует снижению уретрального сопротивления за счет ослабления тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы и уретры, устранению вторичных изменений детрузора в результате улучшения кровоснабжения мочевого пузыря, а также уменьшения динамической составляющей инфравезикальной обструкции. Однако монотерапия пациентов α1-адреноблокаторами возможна только на ранней стадии ГПЖ без рисков прогрессирования заболевания [15]. Использование препаратов группы ингибиторов 5α-редуктазы служит методом патогенетического консервативного лечения СНМП и предупреждения прогрессирования заболевания [16]. Показания к назначению ингибиторов 5α-редуктазы: СНМП умеренной и тяжелой степени и увеличенная ПЖ (>40 см3) и/или повышение ПСА (>1,4–1,6 нг/мл) [11]. Основная роль в регуляции роста ПЖ отводится андрогенам, а именно дигидротестостерону, который образуется из тестостерона под воздействием фермента 5α-редуктазы 1-го и 2-го типов в ядрах клеток предстательной железы. Увеличение объема предстательной железы происходит за счет увеличения количества пролиферативных клеток и уменьшения количества погибших клеток [17]. Подавление активности фермента 5α-редуктазы приводит к снижению скорости роста ПЖ и к ее уменьшению. Ингибиторы данного фермента применяются в отношении пациентов, имеющих средний и тяжелый уровни симптоматики при увеличении ПЖ в размерах. Терапия ингибиторами 5α-редуктазы в отличие от терапии α1-адреноблокаторами позволяет снижать риск развития ОЗМ и необходимость оперативного вмешательства [18].
Вопросу терапии препаратами группы ингибиторов 5α-редуктазы посвящена масса исследований. Одно из первых крупных исследований – двойное слепое CombAT, в котором показано преимущество ингибиторов 5α-редуктазы относительно α1-адреноблокаторов при длительном лечении (4 года) пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми СНМП. Целью этой работы стало изучение эффективности и безопасности долгосрочного использования дутастерида и тамсулозина 4844 пациентами с диагнозом ГПЖ. Пациенты были рандомизированы на три группы: группа терапии тамсулозином (0,4 мг/сут, n=1611); группа терапии дутастеридом (0,5 мг/сут, n=1623); группа комбинированной терапии (дутастерид 0,5 мг/сут тамсулозин 0,4 мг/сут, n=1610). Длительность приема препарата составила 48 мес. Анализ результатов выявил следующее: совместная терапия дутастеридом и тамсулозином статистически значимо снижает суммарный балл IPSS – снижение через 24 мес. по сравнению с исходным значением составило 6,2 балла для комбинированного лечения по сравнению с каждым из вариантов монотерапии (в каждом из сравнений p<0,001) – средние снижения IPSS через 24 мес. по сравнению с исходным значением составили 6,2 балла для комбинированного лечения против 4,9 и 4,3 для дутастерида и тамсулозина соответственно, в период от 24 до 48 мес. продолжало увеличиваться (от 1,8 до 2,5 баллов) по сравнению с терапией тамсулозином. Кроме того, выявлено улучшение данных объективных показателей уродинамики – к 4-му году скорректированное среднее увеличение максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) по сравнению с исходным значением составило 2,4 мл/с для группы совместной терапии по сравнению с 2 мл/с (p=0,05) для группы терапии ингибитором 5α-редуктазы, 0,7 мл/с (p<0,001) для группы терапии α1-адреноблокатором. Время до первого эпизода острой задержки мочи (ОЗМ) или до операции по поводу ГПЖ было значимо больше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой тамсулозина (p<0,001), существенного различия между группами комбинированной терапии и дутастерида отмечено не было (p=0,18). В результате проведенного исследования CombAT сделан вывод, согласно которому в отсутствие патогенетического лечения возрастает риск развития прогрессирования и осложнений заболевания, а следовательно, доказано преимущество длительного использования терапии дутастеридом и комбинированного лечения над терапией тамсулозином [19].
В работе М. М. Изиева при участии 311 пациентов с ГПЖ проведена оценка эффективности и безопасности дутастерида в зависимости от длительности проведенного курса терапии с учетом отдаленных результатов. Пациенты в зависимости от срока приема дутастерида разделены на 4 группы. У 28 (9,0 %) больных 1-й группы курс лечения продолжался 6 мес., у 93 (29,9 %) 2-й группы – 12 мес., у 109 (35,1 %) больных 3-й группы – 24 мес., у 81 (26,0 %) больного 4-й группы – 48 мес. непрерывно. По результатам исследования было показано, что со стороны всех пациентов отмечено снижение суммарного балла по шкале IPSS к концу лечения, улучшение качества жизни по шкале оценки качества жизни (quality of life – QoL), уменьшение объема предстательной железы, уменьшение количества остаточной мочи, а также увеличение максимальной скорости мочеиспускания. Наибольшего эффекта удалось достичь к 48-му месяцу терапии препаратом. Средний суммарный балл IPSS в 4-й группе к концу лечения снизился на 10,2 балла (с 13,3±3,0 до 3,1±0,9 балла; р<0,001), качество жизни улучшилось на 3,0 балла (с 4,2±0,5 до 1,2±0,2 балла; р<0,001), а объем предстательной железы уменьшился в среднем на 16,5 см³ (с 56,4±8,3 до 39,9±4,1 см³; р<0,001). Важно отметить, что после прекращения приема дутастерида в 4-й группе пациентов показатели уродинамики и объема предстательной железы держались на том же уровне через 6, 12 и 36 мес. Показатели клинического течения заболевания оставались стабильными через 36 мес. после окончания лечения у 53,6% больных первой группы, у 86,0% – второй, у 89,9% – третьей и у 98,8% больных четвертой группы. Эти данные позволили исследователям сделать вывод, согласно которому для достижения стабильного лечебного эффекта следует назначать дутастерид больным ДГПЖ не менее 48 мес. непрерывно. Переносимость дутастерида оценена авторами как хорошая. Эректильная дисфункция имела место у 19 (6,1%) из 311 больных, снижение либидо – у 12 (3,8%), расстройство эякуляции – у 7 (2,2%), гинекомастия – у 2 (0,6%) больных, однако данные побочные эффекты отмечены в первые месяцы приема препарата, со временем их частота уменьшалась и была сопоставимой с приемом плацебо [20].
В анализе O. Halliot оценивалась эффективность трех вариантов медикаментозной терапии для европейцев: комбинированная (ингибитор 5α-редуктазы и α1-адреноблокатор), монотерапия ингибитором 5α-редуктазы и монотерапия α1-адреноблокатором. Были рассмотрены данные 2925 человек с СНМП/ГПЖ из ранее описанного исследования CombAT. Пациенты были разделены на три группы: получавшие комбинированную терапию (n=983), тамсулозин (n=972), дутастерид (n=970). В ходе исследования отмечена более высокая эффективность ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с α1-адреноблокаторами. Этот вывод был сделан по данным изменения показателей оценки качества мочеиспускания, а также по данным инструментальных методов. Скорректированное среднее изменение IPSS от исходного уровня через 4 года составило 6,4 при комбинационной терапии; 4,2 при терапии тамсулозином (р<0,001) и 5,7 для дутастерида (p=0.007). У пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечено увеличение Qmax на 2,5 мл/с, также произошло существенное улучшение показателей Qmax в группе, принимавшей ингибиторы 5α-редуктазы (2,2 мл/с по отношению к изначальным показателям; р=0,25) по сравнению с группой, принимавшей α1-адреноблокаторы (0,8 мл/с по отношению к изначальным показателям; р=0,001). В группе, получавшей терапию дутастеридом, отмечено среднее уменьшение объема предстательной железы, оказавшееся одинаковым с группой пациентов, получавшей комбинированную терапию (-27,1%; p=1,00), в то время как при приеме тамсулозина в течение 4 лет показатели увеличились на 3,1% (p<0,001) [21].
В настоящее время доступны два препарата синтетической группы ингибиторов 5α-редуктазы: дутастерид и финастерид [20]. Финастерид, зарегистрированный в 1992 г., служит препаратом первого поколения и ингибирует только второй подтип фермента 5α-редуктазы. Более новым поколением препаратов данной группы является дутастерид, зарегистрированный в 2002 г. и оказавший влияние на оба подтипа фермента 5α-редуктазы. При этом воздействие дутастерида на второй подтип превышает аналогичный показатель финастерида в 2,5 раза [18].
Ряд исследований посвящен вопросу сравнения эффективности ингибиторов 5α-редуктазы, воздействующих на оба типа рецепторов и избирательно действующих на рецепторы 2-го типа. В ходе исследования L. Cindolo сделан вывод о преимуществе терапии дутастеридом по сравнению с финастеридом – так, частота госпитализаций и операций по причине ГПЖ в группе больных, принимавших финастерид, была выше (21,7 и 21,6%), чем у пациентов, принимавших дутастерид (16,0 и 15,9%) [22]. В исследовании C. Fenter была проведена сравнительная оценка частоты развития острой задержки мочи и частоты операций по поводу СНМП/ГПЖ у пациентов, принимавших дутастерид, и у пациентов, принимавших финастерид. В первой группе частота развития ОЗМ составила 12%, во второй – 14,7%. Частота оперативных вмешательств также была ниже у пациентов, получавших ингибиторы 5α-редуктазы обоих типов (3,9%) по сравнению с частотой оперативных вмешательств на фоне приема селективного ингибитора 2-го типа 5,1% [28]. В исследовании Clark показано, что дутастерид по сравнению с финастеридом снижает уровень дегидротестостерона в крови практически до нуля [23].
На основании приведенных данных можно сделать вывод, согласно которому ГПЖ относится к прогрессивно развивающемуся состоянию, обусловленному изменением гормонального статуса и процессом старения. Результаты вышеописанных исследований позволяют сделать следующий вывод: терапия ингибиторами 5α-редуктазы патогенетически оправданна, эффективна, а также обладает высоким профилем безопасности для пациентов с умеренными и выраженными симптомами ГПЖ, имеющих риск прогрессирования заболевания. Назначение препарата ингибитора 5α-редуктазы I и II типов более предпочтительно ввиду выраженного снижения дигидротестостерона, а следовательно, более эффективного действия. Недавно появившийся генерик дутастерида – препарат Гардиум (действующее вещество дутастерид – 0,5 мг) производства компании «Teva» можно рекомендовать в качестве препарата выбора для лечения пациентов с симптомами нарушенного мочеиспускания, обусловленными ГПЖ.
