Антагонисты кальция (АК), или блокаторы медленных кальциевых каналов, прочно удерживают лидирующее место в терапии сердечно-сосудистых заболеваний с 60-х годов прошлого столетия, когда был синтезирован первый препарат из группы фенилалкиламинов — верапамил, у которого A. Fleckenstein обнаружил отрицательный инотропный эффект. В проведенной серии опытов продемонстрировано блокирование верапамилом возбуждения, вызванного притоком кальция по специфическим каналам внутрь кардиомиоцитов, что приводило к вазодилатирующему эффекту [1]. При этом верапамил не только снижал ток кальция внутрь клетки, но и тормозил деинактивацию каналов, что проявлялось антиаритмическим эффектом, связанным с угнетением деполяризации, и замедлением проведения в атриовентрикулярном узле, и на электрокардиограмме отражалось удлинением интервала QT. Кроме того, верапамил способен угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации и подавлять тем самым автоматизм, прежде всего синоатриального узла. Позже были синтезированы нифедипин (1966 г.) и дилтиазем (1971 г.), оказывающие, как и верапамил, отрицательный инотропный и хронотропный эффекты.
АК неоднородны по химической структуре, электрофизиологическим свойствам, фармакологическим эффектам и клиническому применению. Общим свойством всех АК является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. По классификации T. Toyo-Oka и W. Nayler (1996) все АК делятся на 3 группы — фенилалкиламины, бензотиазепины и дигидропиридины.
В основу такого деления положены следующие критерии: химическая структура, вазоселективность и фармакологические характеристики, определяющие продолжительность действия препарата в зависимости от скорости его связывания с рецепторами, периода полувыведения из плазмы и объема распределения. Наряду с этим учитывались частота и выраженность нежелательных побочных эффектов и предсказуемость реакции на препарат, зависящие от биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрациями препарата в плазме. На основе этих фармакологических характеристик выделяют АК первого, второго и третьего поколений. Традиционно в России для лечения больных артериальной гипертонией (АГ) используют АК из группы дигидропиридинов.
Дигидропиридиновые АК первого поколения отличает низкая биодоступность, связанная с высокой скоростью метаболизма при первом прохождении через печень, что значительно ограничивает количество препарата, достигающего системного кровообращения. Вследствие кратковременного действия, обусловленного коротким периодом полувыведения и быстрой скоростью клиренса, возникают быстрая вазодилатация и ответная активация симпатико-адреналовой системы (САС). Это проявляется тахикардией, головной болью, что особенно выражено у нифедипина. После публикации C. Furberg и соавт. [2], обнародовавшей результаты мета-анализа 16 контролируемых исследований по изучению эффективности нифедипина при различных формах ишемической болезни сердца, а также работ других исследователей [3] были пересмотрены показания к назначению дигидропиридинов короткого действия, в том числе при лечении АГ. Дигидропиридиновые АК первого поколения рекомендуют принимать при гипертонических кризах и в ряде случаев при вазоспастической стенокардии.
АК второго поколения выделяются улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. Их делят на 2 подгруппы — IIa и IIb. В подгруппу IIa входят ретардные формы АК (нифедипин GITS, фелодипин SR и др.), в подгруппу IIb — препараты с новой химической структурой (нисолдипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин). Все АК второго поколения характеризуют меньшая частота и выраженность побочных эффектов, связанных с вазодилатацией и активацией САС.
Более «совершенными» препаратами этой группы являются АК третьего поколения (амлодипин, лацидипин, лерканидипин). Их отличает более предсказуемая эффективность вследствие высокой биодоступности и незначительных различий между максимальной и минимальной концентрациями препарата в плазме крови. Кроме того, у ряда АК третьего поколения, в частности у лерканидипина, имеется ряд дополнительных свойств — α-адренолитическая и симпатолитическая активность, позволяющая расширить эффективный спектр благоприятных воздействий.
Побочные эффекты дигидропиридинов обусловлены чрезмерной вазодилатацией и активацией в ответ на это САС, проявлением чего могут быть головная боль, головокружение, покраснение кожи лица, ощущение жара, рефлекторная тахикардия; кроме того, при приеме нифедипина иногда может наблюдаться чрезмерное снижение артериального давления (АД). Вместе с тем отеки на ногах, возникающие вследствие нарушения капиллярного кровотока, одинаково часто развиваются при применении АК как короткого действия, так и препаратов второго и третьего поколения, что иногда ограничивает их применение.
Все АК с различной степенью выраженности оказывают гипотензивное, антиангинальное/антиишемическое, органопротективное, антиатерогенное, антиаритмическое (верапамил, дилтиазем) действие; кроме того, дигидропиридины снижают давление в легочной артерии и вызывают бронходилатацию, что широко используется у больных с коморбидными состояниями — сочетанием сердечно-сосудистой патологии с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы.
Среди других областей клинического применения дигидропиридиновых АК следует отметить синдром (болезнь) Рейно и синдром «астмы физического напряжения», при которых эти препараты, как правило, назначаются с профилактической целью. АК — единственный класс антигипертензивных препаратов, эффект которых не ослабевает при сочетанном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами, что крайне важно у больных с АГ и патологией костно-суставной системы.
Гипотензивный эффект АК обусловлен периферической вазодилатацией и снижением вследствие этого общего периферического сосудистого сопротивления. Снижение же АД и уменьшение посленагрузки, в свою очередь, сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект препаратов этой группы сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению общего периферического сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Важно, что эти препараты снижают АД пропорционально дозе; в терапевтических дозах дигидропиридиновые АК незначительно влияют на нормальное АД и не вызывают ортостатической гипотензии.
Дигидропиридиновые АК второго поколения, в частности нифедипин с медленным высвобождением активного вещества, рекомендованы к применению у беременных с АГ [4]. Показаны эффективность и безопасность нифекарда с медленным высвобождением активного вещества при различных клинических вариантах АГ у беременных [5, 6].
В настоящее время при лечении пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы достойное место занял АК третьего поколения лерканидипин (занидипрекордати, RECORDATI IRELAND, ltd) — препарат, который вследствие своей высокой липофильности и хорошей растворимости в мембранных структурах медленно вымывается из липидного бислоя. Это обусловливает его длительное действие при относительно недолгом периоде циркуляции в крови (период полувыведения составляет 8,5—10 ч). Показано, что прием лерканидипина однократно в сутки в дозе 10 или 20 мг обеспечивает его терапевтическую активность более 24 ч [7, 8]. Следует подчеркнуть, что антигипертензивный эффект лерканидипина в средних суточных дозах (10—20 мг) сопоставим с таковым у других АК — нифедипина и верапамила с медленным высвобождением активного вещества, фелодипина и амлодипина в средних суточных дозах, а также с препаратами других групп (диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторами). Лерканидипин (занидипрекордати) является эффективным, безопасным и метаболически нейтральным антигипертензивным препаратом, что дает ему несомненное преимущество при лечении АГ у больных с сахарным диабетом (СД) и другими метаболическими нарушениями [9—12].
Благоприятный фармакокинетический профиль лерканидипина, отсутствие при его применении тахикардии, что присуще АК первого поколения, позволяют считать его препаратом выбора у больных АГ в сочетании со стенокардией напряжения [13, 14].
Антиангинальный и кардиопротективный эффект АК, в том числе лерканидипина, связан как с прямым действием на кардиомиоциты и коронарные сосуды, так и с их влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоциты, АК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребность миокарда в кислороде, что может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда [15].
Системный эффект лерканидипина проявляется способностью препарата улучшать церебральный кровоток у больных с дисциркуляторной энцефалопатией, что было подтверждено данными транскраниальной ультразвуковой допплерографии. Как и другие АК третьего поколения, лерканидипин оказывает не только антигипертензивное и антиангинальное действие, но и нефропротективный эффект. В экспериментальных работах при использовании малых доз лерканидипина, не оказывающих гипотензивного действия у крыс со спонтанной гипертензией, продемонстрировано, что нефропротективный эффект связан не только с влиянием лерканидипина на АД, но и с его вазодилатирующим эффектом приводящих и отводящих артериол [16]. Эти экспериментальные данные подтверждены в многоцентровых контролируемых исследованиях по определению эффективности лерканидипина в сравнении с рамиприлом в отношении снижения уровня экскреции альбумина и АД у больных с СД 2-го типа и персистирующей микроальбуминурией, период наблюдения составил 9—12 мес. Из 180 пациентов, участвующих в исследовании, 91 получал лерканидипин в дозе 10 мг/сут, а 89 — рамиприл в дозе 5 мг/сут. Показано, что лерканидипин приводил к значительному снижению альбуминурии у больных СД 2-го типа с микроальбуминурией и АГ. При этом не отмечалось статистически значимых различий с рамиприлом по влиянию последнего на альбуминурию и уровень АД [17]. В другом рандомизированном исследовании, ZAFRA, приняли участие 175 пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающие терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина II без должного антигипертензивного эффекта. Добавление к терапии лерканидипина в дозе 10 мг/сут у 89,2% пациентов приводило к снижению АД, и у 58,5% был достигнут целевой уровень АД. Кроме того, комбинированная антигипертензивная терапия через 6 мес обеспечила увеличение клиренса креатинина и снижение уровня холестерина [18].
Получены данные в отношении антиатерогенного действия лерканидипина, которое, как считают исследователи, связано с антиоксидантными свойствами препарата. Так, при приеме лерканидипина в дозе 10 мг/сут в течение 16 нед было установлено достоверное уменьшение интенсивности окисления липопротеидов низкой плотности у пациентов с АГ и СД (р<0,001 по сравнению с исходными показателями), сопоставимое с таковым при терапии лозартаном в дозе 50 мг/сут [19].
В клинических испытаниях лерканидипин по сравнению с аналогичным классом препаратов по переносимости оказался значительно лучше. При обобщенном анализе данных 20 клинических исследований, в которые были включены почти 1800 пациентов с АГ, нежелательные побочные эффекты имелись у 11,8% (n=1317) пациентов, принимавших 10 или 20 мг лерканидипина однократно в сутки, по сравнению с 7% (n=227) пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, прекративших терапию из-за плохой переносимости, в обеих группах была сопоставимой [20, 21]. Отмечая высокую терапевтическую эффективность АК третьего поколения лерканидипина, следует подчеркнуть, что при его применении побочные эффекты, связанные с активацией САС, возникают значительно реже и в меньшей степени развиваются отеки голеней.
Таким образом, фармакокинетические особенности АК третьего поколения лерканидипина (на российский рынок выходит новый препарат занидипрекордати) позволяют эффективно его применять у пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в первую очередь с АГ, в том числе реноваскулярной, у пожилых больных со стенозирующим поражением сонных артерий и высоким риском развития мозгового инсульта. Метаболическая нейтральность препарата делает лерканидипин препаратом выбора у пациентов с сопутствующим СД и другими метаболическими нарушениями, а также у больных с ишемической болезнью сердца.
