В 1997 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила ожирение глобальной эпидемией, которая и сегодня остается одной из наиболее острых проблем медицины и признается многими исследователями «неинфекционной эпидемией XXI в.» [1]. Генетические, демографические (пол, возраст) и социальные факторы (питание, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, стрессы, курение) играют важную роль в развитии ожирения [2–4].
Возраст, когда может возникнуть заболевание, различен. Чаще всего манифестация ожирения происходит в первый год жизни, в 5–6 лет и в период полового созревания [5, 6]. У детей с ожирением поражаются практически все органы и системы, диагностируется масса эндокринных нарушений [7–10]. Ожирение считается триггером множества метаболических нарушений, таких как резистентность к инсулину, гипертензия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, редуцирование уровня холестерола ЛПВП [11]. До 80% детей и подростков с ожирением имеют повышенное артериальное давление [12]. Увеличение числа детей с избыточной массой тела и ожирением сопровождается повышением уровня заболеваемости СД типа 2 (СД2), нарушение толерантности к глюкозе выявляется у 25% детей с ожирением, «скрытый» СД 2 у 4% детей [13]. Ожирение и избыточная масса тела играют неблагоприятную роль в формировании метаболического синдрома, который в свою очередь может приводить к возникновению мочекаменной болезни, ишемической болезни сердца. Каким фенотипом проявится метаболический синдром, во многом зависит от ассоциации факторов генетических и внешней среды. Медико-социальное значение метаболического синдрома обусловлено его высокой распространенностью, составляющей среди лиц старше 20 лет 14–24% и возрастающей до 50–60% у лиц старше 50 лет. Примечательно, что в возрасте от 20 до 49 лет метаболический синдром чаще диагностируется у мужчин, в 50–69 лет его распространенность практически одинакова среди мужчин и женщин [14, 15].
Затрагивая различные аспекты физиологии человека, избыточная масса тела и ожирение оказывают отрицательное влияние не только на качество жизни, самочувствие, активность, но и на репродуктивный статус. Мужчины с высоким индексом массы тела (ИМТ) чаще, нежели мужчины с нормальным весом, страдают от бесплодия, о чем свидетельствует исследование Национального института наук о гигиене окружающей среды (National Institute of Environmental Health Sciences) США, демонстрирующее, что превышение веса на 20 фунтов (около 9 кг) увеличивает шансы на бесплодие на 10% [16–18]. Имеют место утверждения, согласно которым выходящий за границы нормы индекс массы тела может стать самостоятельным фактором риска бесплодия [19]. Проведенные исследования, из которых исключены такие способствующие бесплодию причины, как курение, употребление алкоголя, возраст, повышенный ИМТ у женщин, воздействие внешних факторов, показали, что наличие высокого ИМТ у мужчины вдвое повышает риск бесплодия, причем независимо от возраста [20–22].
Патологическое влияние ожирения на мужскую фертильность реализуется путем нескольких механизмов. Во-первых, периферическая конверсия тестостерона в эстрогены на фоне избытка жировой ткани ведет к развитию вторичного гипогонадизма, несмотря на ингибирующее влияние гипоталамо-гипофизарной системы [14, 23–25]. Во-вторых, оксидативный стресс, возникающий на фоне ожирения, негативно влияет на сперматогенез, нарушая структуру сперматозоидов [17, 18]. В настоящее время имеется ряд исследований, посвященных оценке репродуктивного здоровья мужчин. При этом не только изучаются возможные неблагоприятные факторы, методы эффективной защиты и профилактики, но и констатируются значительные компенсаторные резервы, которыми обладает мужская половая система [26–28]. Исследования свидетельствуют: у мужчин с избыточной массой тела снижены концентрация, подвижность и количество морфологически нормальных форм сперматозоидов. Литературные источники указывают на влияние разных типов ожирения на отдельные параметры спермограммы, особенно на ее специальные показатели, такие как фрагментация ДНК, зрелость сперматозоидов или наличие антиспермальных антител (АСАТ) [29, 30]. Е.А. Епанчинцева и соавт. установили, что ожирение с нижним типом распределения жира не оказывает заметного влияния на процентное соотношение нормальных активноподвижных сперматозоидов, покрытых АСАТ, к общему количеству нормальных активноподвижных сперматозоидов по сравнению с мужчинами с нормальной массой тела. Эти факты позволяют говорить о роли абдоминального ожирения не только в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, СД2, неалкогольной жировой болезни печени и других заболеваний, но и в механизмах развития иммунологического бесплодия у мужчин [30, 31]. Как известно, выработку АСАТ стимулирует нарушение целостности гематотестикулярного барьера, вызванное травмами, различными патологическими состояниями, системными аутоиммунными заболеваниями [29]. При абдоминальном типе ожирения, когда значительно нарастает количество метаболически активного висцерального жира, в качестве пусковых факторов выработки АСАТ могут выступать адипоцитокины, синтезирующиеся в жире и изменяющие иммунный статус организма, способствуя развитию хронического воспалительного процесса и аутоиммунных реакций [32]. Также возможным механизмом стимуляции выработки АСАТ при абдоминальном ожирении может быть образование активных форм кислорода, усиливающих деструкцию клеточных мембран и тем самым способствующих активации аутоиммунных реакций. Снижение уровня ингибина В, маркера эффективности сперматогенеза, выявили J. Chavarro et al. у мужчин с нарушением жирового обмена [33]. Ухудшение макроскопических показателей эякулята у мужчин с ожирением сопровождается изменениями в структуре ДНК сперматогоний и зрелых сперматозоидов. Результаты работ, в которых применялись различные методы исследования разрывов ДНК сперматозоидов животных и человека, свидетельствуют о наличии связи между ожирением и увеличением числа сперматозоидов с поврежденной ДНК [34]. Обследовав 3030 бесплодных мужчин (средний возраст – 37,6±6,2 года, средний ИМТ – 25,8±4,0 кг/м2), C. Dupont et al. показали, что количество повреждений ДНК сперматозоидов у пациентов с ожирением в 3,9 раза выше, чем у мужчин с нормальным ИМТ [35]. Положительная связь между нарушением жирового обмена и числом сперматозоидов с фрагментированной ДНК выявлена C. Hultman et al. [36], которые установили, что у детей, рожденных от мужчин с ожирением, отмечается ухудшение показателей метаболизма: возрастает частота ожирения, СД, нарушений репродуктивной функции, а также аутизма. Некоторые исследователи утверждают, что важную роль в снижении фертильности у мужчин с высоким ИМТ и ожирением играет эректильная дисфункция (ЭД). При снижении массы тела выраженность ЭД значительно уменьшается [28]. Ночное апноэ [37], часто встречающееся у мужчин с ожирением, также негативно влияет на их фертильность. Однако четких данных о связи между ночным апноэ, гормональным профилем и показателями спермограммы у мужчин с ожирением в настоящее время нет.
Нельзя не упомянуть о роли генетических факторов, вклад которых в развитие ожирения составляет 40–75% [38–40]. Согласно последнему (2014) обновлению базы данных Human Genome Epidemiology Network (HuGENet), 1632 гена ассоциированы с ожирением. Первым геном, ассоциированным с несиндромальным (полигенным) ожирением, стал ген FTO (fat mass and obesity-associated), полиморфные варианты которого ассоциированы с изменением аппетита и количеством потребляемой пищи [40, 41]. Выявлена ассоциация с ожирением локуса, расположенного рядом с геном рецептора меланокортина (MC4R) [42]. Рисковый вариант этого гена ассоциирован с высоким индексом массы тела у детей, что согласуется с данными о формировании раннего ожирения у носителей мутаций гена MC4R [43]. Исследование гена AMY1, кодирующего фермент альфа-амилазу, показало высокую вариабельность CNV этого гена между индивидуумами. Определена ассоциация между числом копий гена AMY1 и предрасположенностью к ожирению. Установлено, что индивиды с малым количеством CNV этого гена имеют низкий уровень амилазы слюны и высокий риск развития ожирения [44]. Полиморфизм С825Т гена субъединицы β3 белка G считают «энергосберегающим» полиморфизмом, и его влияние на развитие ожирения согласуется с теорией J. Neel, которая гласит, что гены, исторически отвечающие за накопление жировой ткани, в современных условиях способствуют развитию ожирения, инсулинорезистентности и СД2. К настоящему времени выявлено несколько моногенных форм ожирения, вызванных мутациями гена лептина, рецептора лептина, конвертазы-1 прогормона, рецептора 4R-меланокортина и проопиомелано-кортина [45]. Некоторые синдромы, например Прадера-Вилли, Беквита-Видемана, обусловлены нарушением процесса геномного импринтинга. Развитие некоторых форм ожирения ассоциировано с СД2 и синдромом поликистоза яичников. Установлена связь отдельных локусов 2-й, 5, 10, 11 и 20-й хромосом с ожирением. У мужчин с ожирением выявлена связь бесплодия с полиморфизмами rs749292(A/G) и rs2414096(A/G) гена ароматазы (CYP19A1). Значимое снижение концентрации сперматозоидов в эякуляте и меньшая их подвижность отмечались у пациентов с гомозиготной формой полиморфизмов rs2414096 и rs749292 (генотип АА) [38]. Ожирение сопровождается повреждениями некодирующих участков РНК, нарушением процессов метилирования и ацетилирования ДНК, отмечена зависимость протеомного состава сперматозоидов от ИМТ [38].
В настоящее время активно изучается ассоциация длины теломер, специализированных концевых участков линейной хромосомной ДНК, с различными заболеваниями. Выявлено, что у лиц с ожирением и низкой физической активностью определяется меньшая длина теломер, что косвенно свидетельствует о том, что ожирение ускоряет старение клеток и предрасполагает к развитию возраст-ассоциированных заболеваний [46, 47]. Установлено также, что более короткая длина теломер лейкоцитов связана с риском развития необструктивной азооспермии [48, 49]. Китайские ученые в своих исследованиях показали, что более короткие теломеры спермы ассоциированы с идиопатическим мужским бесплодием [50].
Таким образом, ожирение действительно очень часто сопровождается различными репродуктивными нарушениями у мужчин. Нормализация массы тела сопряжена с определенными трудностями и не возможна без индивидуального подхода. Именно поэтому необходима надежная система мониторинга для того, чтобы получить правильное представление о развитии эпидемии ожирения, а также быстро оценить, какие превентивные меры следует осуществить.
