Согласно данным ВОЗ, более 100 млн человек на нашей планете страдают сахарным диабетом (СД), но до 80% даже не подозревают о своем недуге. При этом уже сегодня СД занимает третье место среди причин смертности. Специалисты прогнозируют, что к 2030 г., если не будут приняты действенные меры профилактики, количество заболевших вырастет до 366 млн [1].
Распространенность СД постоянно увеличивается, и по последним данным, им страдают 19,3 млн взрослых американцев, а еще 54 млн имеют преддиабет или повышенный уровень глюкозы натощак [2].
Приблизительно 12,7 млн женщин США страдают недержанием мочи, из них примерно 1,9 млн имеют повышенный уровень глюкозы натощак и еще 2,5 млн – СД [3].
Сахарный диабет – это хроническое заболевание, характеризующееся глубокими нарушениями углеводного, жирового, белкового и электролитного обменов [4]. По данным общероссийского регистра, СД 2 типа (СД2) диагностирован более чем у 3 млн человек, но фактическое число больных в России на сегодняшний день в несколько раз больше [5]. Распространенность СД как в мире, так и в России носит эпидемический характер [6]. Частота СД велика и составляет среди взрослых не менее 6,5%, у 18% людей выявляют те или иные нарушения метаболизма глюкозы [2].
Значимость СД обусловлена не только его высокой распространенностью, но и тяжелыми осложнениями, к которым может приводить это заболевание. Урологические нарушения все чаще рассматривают как осложнение, которое негативным образом сказывается на качестве жизни пациентов. Было показано, что гиперактивность мочевого пузыря, стрессовое и ургентное недержание мочи могут быть связаны с СД [7].
К одним из самых частых осложнений СД относятся нарушения мочеиспускания, для обозначения которых используют термин «диабетическая цистопатия», введенный C. Frimodt-Møller [8].
Распространенность подтвержденной данными уродинамического исследования цистопатии мочевого пузыря колеблется от 25 до 90% [9].
Относительно ведущих симптомов диабетической цистопатии мнения исследователей расходятся. Одни указывают на преобладание симптомов, связанных со снижением чувствительности мочевого пузыря и ухудшением оттока мочи из него, другие – на большую выраженность ирритативной симптоматики [10]. Высказано предположение, будто клинические проявления диабетической цистопатии зависят от течения СД [11].
Впервые о роли СД в развитии нарушений мочеиспускания сообщил французский врач Шарль-Якоб Маршал де Кальви (1815–1873). В монографии, опубликованной в 1864 г., среди других осложнений СД были подробно описаны и урологические симптомы, а также высказано предположение о роли в их развитии диабетической нейропатии. Однако в последующие 60 лет подобных по значимости исследований в данном направлении не проводилось.
Показано, что диабетическая цистопатия встречается среди 43–87% пациентов, страдающих инсулинозависимым СД без половых и возрастных различий. В другом исследовании диабетической цистопатией страдали в среднем 25% пациентов, получавших пероральную гипогликемическую терапию. Скандинавское исследование показало, что у пациентов, страдающих СД в течение 10 лет, распространенность диабетической цистопатии среди тех, кто был инсулинозависим, варьировалась от 2 до 4 на 1000, среди тех, кто принимал пероральные гипогликемические препараты, – от 1 до 3 на 1000. Взаимосвязь между диабетической цистопатией и периферической нейропатией варьировалась от 75 до 100% [12].
В ряде клинических исследований гиперактивность мочевого пузыря описана как наиболее часто встречающее состояние, связанное с диабетической цистопатией, причем как у мужчин, так и у женщин [13].
Диабетическая цистопатия является распространенным осложнением СД: более половины больных с длительно текущим СД имеют те или иные расстройства мочеиспускания [14]. Клинические проявления диабетической цистопатии разнообразны и представлены в широком диапазоне – от гиперактивности мочевого пузыря до задержки мочеиспускания. Причиной развития данных нарушений считают связанные с СД изменения свойств детрузора и уротелия, а также диабетическую нейропатию [15]. Именно последнюю рассматривают в качестве ведущего фактора патогенеза диабетической цистопатии, а непосредственно диабетическую дисфункцию нижних мочевых путей – как вариант нейрогенного мочевого пузыря [16, 17].
По разным оценкам, от 25 до 50% больных диабетической цистопатией предъявляют жалобы на расстройства мочеиспускания только при активном расспросе [8; 18].
Для ранних стадий диабетической цистопатии характерна симптоматика гиперактивности мочевого пузыря: учащенное мочеиспускание, ургентные позывы, ургентное недержание мочи. Позднее по мере декомпенсации мочевого пузыря на первый план выходят симптомы, связанные с нарушением оттока мочи вследствие снижения сократительной активности детрузора: затруднение мочеиспускания, слабая струя мочи, необходимость натуживаться, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, редкое мочеиспускание [19].
Под наблюдением в клинике урологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова находились 70 больных СД2 (26 мужчин и 44 женщины). Средний возраст больных составил 63,3±4,2 года. Длительность СД2 в среднем составила 11,1±4 года [15]. Те или иные жалобы на нарушения со стороны нижних мочевых путей предъявляли 39 (55,7%) пациентов. При активном расспросе с целью выявления проблем с мочеиспусканием на наличие нарушений указали еще 16 (22,9%) человек, а анализ дневников мочеиспускания и результатов уродинамических исследований позволил дополнительно выявить еще 6 (8,6%) пациентов. Таким образом, у 61 (87,1%) из 70 наблюдаемых авторами больных СД2 были обнаружены нарушения со стороны нижних мочевых путей. По результатам уродинамического обследования авторы определили, что наблюдаемые у больных нарушения относились к двум основным типам: гипер- и гипоактивности мочевого пузыря. В соответствии с уродинамическими диагностическими критериями гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) был констатирован у 32 (45,7%) пациентов, гипоактивность мочевого пузыря – у 29 (41, %) и только у 9 (12,9%) пациентов никаких нарушений мочеиспускания выявлено не было. Авторы выяснили, что у больных с нормальным мочеиспусканием длительность СД была наименьшей – 3,9±2,1 года, у больных ГМП составила 9,4±1,4 года, у пациентов с гипоактивностью мочевого пузыря оказалась наибольшей – 14,2±2,1 года. Таким образом, исследования данных авторов указали на четкую связь между наличием и типом нарушений мочеиспускания, с одной стороны, и продолжительностью СД2, с другой.
В дальнейшем исследования были расширены. Из 127 больных СД2 те или иные жалобы на нарушения мочеиспускания предъявлял 91 (71,7%) пациент. Еще у 16 (12,6%) больных проблемы с мочеиспусканием удалось выявить при активном расспросе. Анализ дневников мочеиспускания позволил дополнительно установить факт наличия нарушений мочеиспускания еще у 6 (4,7%) обследованных. Таким образом, среди наблюдаемых авторами больных СД2 у 113 (89%) были выявлены клинические проявления диабетической цистопатии, причем у 22 (17,3%) – только при активном сборе жалоб или дополнительном обследовании. У остальных 14 (11%) больных дисфункция нижних мочевых путей была определена только при уродинамическом обследовании и не сопровождалась клиническими проявлениями. При этом у всех 127 больных СД2 с диабетической цистопатией дисфункция нижних мочевых путей была подтверждена результатами уродинаического исследования [4].
Выявленные особенности клинического течения диабетической цистопатии авторы объяснили с точки зрения патогенеза заболевания. В основе нарушений мочеиспускания при диабете лежит периферическая нейропатия, нарушающая регуляцию мочеиспускания как напрямую, так и через изменения со стороны детрузора и уротелия. В первые годы после начала СД нейропатия развивается не у всех пациентов, а если и развивается, то практически всегда проявляется повышением чувствительности и сократимости мочевого пузыря. К клиническим признакам этих изменений относятся учащенное мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание, у ряда пациентов – ургентное недержание мочи. Необходимо отметить, что вклад в развитие подобных симптомов вносит и полиурия, наблюдаемая у пациентов с СД. Она обусловливает формирование изменений в мочевом пузыре, подобных таковым при инфравезикальной обструкции и выражающихся в гипертрофии детрузора с развитием феномена «парциальной денервации» мочевого пузыря. Эти изменения также способствуют появлению симптомов ГМП. Выраженность патологических процессов в стенке мочевого пузыря (миоцитах детрузора, уротелии, интрамуральных нервных волокнах) постепенно нарастает и по прошествии 5–10 лет от начала СД уже большинство больных отмечают клинические проявления ГМП. В дальнейшем метаболические нарушения, связанные с СД, начинают влиять на детрузор, снижая его сократительную активность, что в конечном счете обусловливает декомпенсацию его деятельности и развитие гипоактивности мочевого пузыря. Необходимо подчеркнуть, что у наблюдаемых авторами пациентов с СД2 нарушения мочеиспускания развивались в определенной последовательности: сначала появлялись признаки ГМП, и только потом формировалась гипоактивность мочевого пузыря. Это обстоятельство позволило выделить в клиническом течении диабетической цистопатии три стадии: латентную, стадию ГМП и стадию гипоактивности мочевого пузыря. Средняя продолжительность каждой стадии составляет 5 лет, однако сроки развития указанных типов дисфункции нижних мочевых путей могут варьироваться в достаточно широком диапазоне в зависимости от степени компенсации СД, исходного состояния нижних мочевых путей и ряда других факторов [20].
В большом эпидемиологическом исследовании показано, что низкая физическая активность служит фактором риска развития как СД, так и ургентного недержания мочи и лежащей в его основе гиперактивности мочевого пузыря. Данный фактор риска может способствовать появлению указанных урологических нарушений как напрямую, так и через развитие СД и ожирения [21]. Частота гиперактивности мочевого пузыря у пациентов с СД2 по данным анализа анкет OAB-q составляет 35,7%, зависит от возраста больных и длительности основного заболевания [22]. В популяции больных СД2 старше 45 лет частота ГМП при длительности СД более 5 лет оказалась статистически значимо выше, чем при длительности СД менее 5 лет [23, 24].
В исследовании [17], в которое вошли 910 женщин, 273 из которых страдали СД, последний был связан с 2,5-кратным увеличением риска развития недержания мочи: данный симптом имел место у 41% пациенток с СД против 22,1% у женщин без СД (p<0,001).
По данным [9], пациенты с СД имели статистически значимо более высокие показатели ноктурии (p=0,003), меньший объем мочевого пузыря (220±97 против 280±104 мл, p=0,04) и более низкую скорость потока мочи (Qmax; 19,4±8,4 против 25,9±8,5 мл/с; p<0,001). Большой объем остаточной мочи (100 мл и более) был обнаружен у 1,8% обследованных без СД против 13,9% с СД2. Сахарный диабет достоверно ассоциировался со снижением исходного показателя Qmax на 4,5 мл/с (95% доверительный интервал – 2,9–6,2). У больных СД периферическая нейропатия была независимым фактором, связанным со снижением эффективности опорожнения (р=0,03).
Считается, что активность мышц детрузора обусловлена изменениями межклеточных связей и возбудимости, плотностью и распределением рецепторов, нарушением внутриклеточной передачи сигналов и генетической патологией [25]. У пациентов с СД активность детрузора проявляется повышением сократимости в ответ на мускариновые агонисты, что связано с увеличением плотности мускариновых рецепторов [26]. Более того, может наблюдаться увеличение чувствительности гладких мышц к кальцию, карбахолу, калию. В исследовании [27] в течение 2 нед. после индукции диабета у крыс плотность м2-холинорецепторов увеличилась на 70%.
Индуцированная гипергликемией полиурия считается единственным фактором развития гипертрофии мочевого пузыря при СД. Глюкозурия вместе с осмотическим диурезом приводит к увеличению растяжения мочевого пузыря и повышению внутрипузырного давления, что обусловливает гипертрофию детрузора и увеличение объема остаточной мочи [28]. Изменения, вызванные полиурией, могут стимулировать синтез ДНК, что в свою очередь обеспечивает увеличение клеточной массы и гиперплазию [29]. Анализ литературы, посвященной клиническим проявлениям дисфункции мочевого пузыря, вызванной СД2, показал, что у таких пациентов преобладают симптомы наполнения мочевого пузыря – поллакиурия и никтурия, которые возникают минимум через 8–9 лет после начала заболевания [10].
В нескольких исследованиях высказано предположение, будто основным фактором, способствующим развитию осложнений, вызванных диабетом, является окислительный стресс. E. Beshay et al. [29], оценив окислительный статус мочевого пузыря при стрептозоцин-индуцированном диабете у крыс, пришли к выводу: окислительный стресс не был опосредован диурезом. A. K. Changolkar et al. [30] наблюдали усиление перекисного окисления липидов и сверхэкспрессию альдозоредуктазы у аллоксановых кроликов-диабетиков [30]. Индукция альдозоредуктазы в культивируемых микрососудистых эндотелиальных клетках человека посредством продуктов конечного кофактора гликирования в сыворотке пациентов с СД может быть ответственна за повреждение эндотелиальных клеток в результате окислительного стресса, что приводит к связанной с диабетом микрососудистой дисфункции [31].
F. Daneshgari et al. [32] предоставили данные, свидетельствующие о повышении экспрессии альдозоредуктазы в клетках гладких мышц мочевого пузыря человека в условиях гипергликемии [32]. Протеинкиназа С, которая является белком сигнальной трансдукции, инициируется путем активации альдозоредуктазы. Индуцированная протеинкиназой С передача сигнала или повреждение миоцитов свободными радикалами также может способствовать нарушению сократительной функции [33].
Исследование, проведенное E. Yohannes et al. [34], показало, что при СД в гладких мышцах наблюдается снижение уровня белка структурного и внеклеточного матрикса, необходимого для нормального сокращения и расслабления мышц [34].
На ранней стадии СД осмотическая полиурия, вызванная гипергликемией, служит основным фактором, приводящим к гипертрофии мочевого пузыря и связанным с ней миогенным и нейрогенным изменениям, проявляющимся как симптомы накопления; в то время как на более позднем этапе накопление продуктов окислительного стресса на фоне длительной гипергликемии вызывает декомпенсацию функции мочевого пузыря, что приводит к проблемам опорожнения мочевого пузыря [32].
В ряде исследований показано, что СД сопровождается демиелинизацией и аксональной дегенерацией мочевого пузыря, которые снижают активность ацетилхолинэстеразы [35]. Мускариновые рецепторы м2 также играют ключевую роль в генезе диабетической цистопатии. Частичная вегетативная денервация мочевого пузыря повышает активность м2-холинорецепторов и снижает холинергическую передачу. Повышенная активность указанных рецепторов препятствуют расслаблению мочевого пузыря и вызывает гиперактивность детрузора [36]. Наряду с периферической нейропатией способствовать формированию диабетической цистопатии может и дисфункция ЦНС [37].
Хотя нейропатия – и основная причина нарушения мочеиспускания у больных СД, существует небольшое количество работ, посвященных изучению влияния заболевания на уротелий. Немногочисленные экспериментальные исследования на крысах продемонстрировали увеличение пролиферации уротелия без одновременного увеличения толщины слизистой оболочки [38, 39]. Это увеличение пролиферативной активности служит причиной экспрессии рецепторов уротелиальных клеток и высвобождения сигнальных молекул – нейротрансмиттеров. Это потенцирует изменения в гладких мышцах и нервных окончаниях. Эпителий мочевого пузыря продуцирует простаноиды, такие как простагландины F2α и E2, которые являются важным медиатором функции мочевого пузыря. В экспериментальном исследовании у крыс с диабетом 1 типа наблюдается нарушение выделения эндогенного простагландина, что может быть связано с изменениями мочевого пузыря вследствие диабета.
Установлено, что распространенность бактериурии и инфекций мочевыводящих путей выше у женщин с диабетом по сравнению со здоровыми людьми [40].
На сегодняшний день признано, что симптомы ГМП значительно снижают качество жизни больных, влияя практически на все стороны жизни человека – социальную, семейную, профессиональную и сексуальную [41–43]. По этой причине улучшение качества жизни рассматривают как основную цель при выборе тактики лечения таких больных. При этом исследований, посвященных оценке качества жизни больных с диабетическим ГМП, крайне мало [44]. Для лечения симптомов ГМП на сегодняшний день применяются две группы препаратов – М-холинолитики и β3-агонисты адренорецепторов. Данные группы препаратов могут рассматриваться и в качестве терапии симптомов ГМП у больных с диабетической цистопатией. Учитывая, что сухость во рту, являющаяся самым частым нежелательным явлением при приме антимускариновых препаратов, также часто сопровождает сахарный диабет, агонисты β3-адренорецепторов могут быть лучшим выбором для данной категории пациентов. Мирабегрон – это первый в своем классе агонист β3-адренорецепторов для лечения ГМП, который имеет новый механизм действия по сравнению с традиционными антимускариновыми препаратами. В связи с этим является более безопасным. Согласно рекомендациям Европейского общества урологов, безопасность мирабегрона сопоставима с плацебо, что значительно повышает приверженность пациентов к терапии [45]. Мирабегрон доказал свою эффективность в лечении ГМП в многочисленных исследованиях и может быть эффективен у больных с нарушением мочеиспускания на фоне диабетической цистопатии [46].
