Нарушения мочеиспускания, обусловленные гиперактивным мочевым пузырем (ГМП), являются одной из самых частых причин обращений за амбулаторной урологической помощью [1; 2]. Пациенты с ГМП предъявляют жалобы на учащенное мочеиспускание и повелительные (ургентные) позывы, которые часто вызывают ургентное недержание мочи. В общепринятом определении термина ГМП Международного общества по удержанию мочи подчеркивается отсутствие у таких больных инфекционных или каких-либо других поражений мочевого пузыря [3]. Распространенность ГМП высока и достигает 15–25% среди взрослых [1; 4; 5]. Значимость ГМП определяется не только его большой частотой, но и негативным влиянием на качество жизни больных, что во многих случаях представляет как медицинскую, так и социальную проблему.
Многие аспекты патогенеза ГМП еще до конца не изучены, но его многофакторность не подлежит сомнению. В качестве основных причин развития ГМП рассматривают неврологические заболевания, инфравезикальную обструкцию, ишемию стенки мочевого пузыря и нарушение функции уротелия [6]. Факторы патогенеза ненейрогенной ГМП тесно взаимосвязаны. Так, инфравезикальная обструкция вызывает нарушение гемодинамики в мочевом пузыре, что в свою очередь может быть причиной уротелиальной дисфункции [7; 8]. Ишемия стенки мочевого пузыря особенно выражена при сочетании системного атеросклероза и инфравезикальной обструкции, что часто наблюдается у мужчин старшего возраста [9; 10]. Выявлена связь между степенью нарушения кровотока в мочевом пузыре и тяжестью симптоматики ГМП: чем выраженнее ишемия, тем больше интенсивность дизурии [11; 12].
За последние годы получены многочисленные доказательства наличия связи между ГМП и воспалительным процессом в стенке мочевого пузыря [13]. Установлено, что у пациентов с ГМП выше по сравнению со здоровыми содержание в моче биомаркеров воспаления – цитокинов и хемокинов, причем их концентрация коррелирует с тяжестью дизурии [14; 15]. Более того, было показано, что воспалительный компонент более выражен у пациентов с меньшей эффективностью стандартной антихолинергической терапии ГМП [16; 17]. При воспалении усиливается высвобождение нейромедиаторов, взаимодействующих с афферентными нейронами, что повышает чувствительность мочевого пузыря. В первую очередь это относится к АТФ, поскольку пуринергическая сигнальная система играет ключевую роль в обеспечении сенсорной функции уротелия, но также и к ацетилхолину, нейрокинину А и простагландинам [18]. Асептическое воспаление может развиваться в случае нарушения барьерной функции уротелия и проникновения различных субстанций из мочи в слизистую мочевого пузыря [19].
Таким образом, в патогенезе ГМП наряду с неврологическим дефицитом, инфравезикальной обструкцией и ишемией важная роль принадлежит воспалению в стенке мочевого пузыря, которое может быть причиной нарушения сенсорной функции уротелия. Указанное обстоятельство имеет не только теоретическое, но и важное клиническое значение.
Общие принципы лечения гиперактивного мочевого пузыря
Выбор тактики лечения больных ГМП зависит от причины его развития, наличия сопутствующих заболеваний и характера их терапии, эффективности и переносимости ранее проведенного лечения, а также наличия противопоказаний к определенным его видам [20]. Лечение рекомендуют начинать с комбинации немедикаментозной (поведенческой) и медикаментозной терапии. Фармакотерапия играет ведущую роль среди лечебных мероприятий у больных ГМП. Для лечения ГМП применяют препараты из групп М-холиноблокаторов и β3-адреномиметиков [21– 23]. Лекарcтвенные средства с антихолинергическим эффектом используются в лечении ГМП уже почти полвека – первое сообщение о клиническом применении оксибутинина относится к 1976 г. [24]. За прошедшее время накоплен большой опыт применения М-холиноблокаторов, получены доказательства их эффективности у пациентов с ГМП. В то же время выявлен ряд ограничений при их использовании. Назначение М-холиноблокаторов может сопровождаться побочными эффектами, обусловленными их антимускариновой активностью – сухостью во рту, запорами, тошнотой, нарушением аккомодации, задержкой мочи. Для пожилых пациентов и больных неврологического профиля особенно значима способность большинства М-холиноблокаторов приникать через гематоэнцефалический барьер, что может вызывать побочные действия со стороны центральной нервной системы (ЦНС): сонливость, спутанность сознания, эмоциональную лабильность, когнитивные нарушения [25]. Применение препаратов этой группы повышает общую антихолинергическую нагрузку, что важно учитывать в случаях одновременного приема других препаратов с подобным эффектом. Кроме того, при некоторых заболеваниях и патологических состояниях М-холиноблокаторы противопоказаны: при закрытоугольной форме глаукомы, миастении, обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и некоторых других.
У некоторых больных антихолинергическая терапия ГМП неэффективна. Частота рефрактерной к антимускариновым препаратам форме заболевания остается предметом дискуссий, что в значительной степени связано с отсутствием критериев и стандартизированного определения данного состояния [26]. Ряд исследователей указывают на частоту рефрактерного ГМП в 20% [27; 28]. В тех случаях, когда М-холиноблокаторы оказываются эффективными, после окончания их приема у многих пациентов достаточно быстро развивается рецидив [29, 30, 31]. По данным Y. S. Lee и соавт. (2011) симптомы ГМП рецидивировали в течение 3 мес. после окончания терапии у 62% больных [30].
A. R. Morris и соавт. (2008) указали, что стойкий и продолжительный эффект после завершения успешного курса терапии М-холиноблокаторами достигается только у 20% женщин с ГМП [31]. Недостаточная эффективность и неудовлетворительная переносимость фармакотерапии, а также наличие противопоказаний к ней являются основанием для перехода к лечебным мероприятиям следующей линии – инвазивному лечению. Предпринимаются попытки повысить возможности традиционной фармакотерапии, не прибегая к инвазивным методикам. За последние несколько лет были опубликованы результаты ряда клинических исследований, в которых изучали различные фармакологические стратегии лечения рефрактерного ГМП – увеличение дозы антихолинергических препаратов, комбинирование двух М-холиноблокаторов, применение β3-адреномиметика и ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа в монорежиме или в сочетании с М-холиноблокатором [32–34]. Результаты лечения были различными – от относительно успешных до полного отсутствия эффекта, но в целом можно констатировать, что проблема медикаментозной терапии рефрактерного ГМП не решена.
Причины недостаточной эффективности лечения и раннего развития рецидива ГМП после приема М-холиноблокаторов, по-видимому, связаны с тем, что их применение не затрагивает патогенетических основ развития ГМП, являясь по сути симптоматической терапией.
В качестве ведущих факторов холинорезистентности ГМП рассматривают воспаление и ишемию стенки мочевого пузыря [17, 35]. Ишемия вызывает усиление активности ваниллоидных и пуринергических афферентных рецепторов уротелия, что приводит к повышению его чувствительности и развитию симптомов ГМП [36]. G. A. Digesu и соавт. (2013) выполняли морфологическое исследование биоптатов стенки мочевого пузыря 110 женщин с рефрактерным ГМП и в 94 наблюдениях выявили хроническое воспаление [17]. С патогенетической точки зрения пациентам с рефрактерным ГМП, по-видимому, оправданно назначение противовоспалительных препаратов. Исследования их эффективности у больных ГМП проводили в начале 1980-х гг., и от некоторых пациентов были получены вполне обнадеживающие результаты [37, 38]. Однако дальнейшего развития эти работы не получили, что связано с несколькими причинами. Во-первых, в тот период повышенное внимание привлекали только начавшие активно применяться М-холиноблокаторы. Во-вторых, в то время не было понятия «холинорезистентный ГМП» , а именно у этой категории больных противовоспалительная терапия могла бы показать свои преимущества. И наконец, воспаление тогда вообще не рассматривалось в качестве фактора патогенеза ГМП. Таким образом, поиск эффективной лекарственной стратегии для больных ГМП, особенно рефрактерной к антихолинергическим препаратам, а также для пациентов с плохой переносимостью или противопоказаниями к стандартной терапии ГМП, остается весьма актуальным. В связи с этим весьма перспективным представляется применение биорегулирующей терапии.
Пептидная регуляция физиологических процессов
Концепция пептидной регуляции физиологических процессов была предложена выдающимся отечественным физиологом и биохимиком академиком РАН И. П. Ашмариным (1925–2007). В ее основе лежит представление о пептидах как о носителях и передатчиках информации, обеспечивающих межклеточное взаимодействие [39]. Регуляторные пептиды, согласно учению И. П. Ашмарина, обладают двумя важными свойствами. Во-первых, полифункциональностью, когда каждый тип молекул имеет собственные уникальные характеристики, и в то же время они способны индуцировать синтез других пептидов, которые также обладают уникальными свойствами. Таким образом, один и тот же пептид прямо или косвенно может оказывать влияние на разные физиологические процессы. Регуляторные пептиды, инициируя выход новых порций пептидных регуляторов, запускают процесс, который получил наименование «пептидный каскад» [39]. Наличие пептидного каскада, являющегося второй основной характеристикой пептидной регуляции, позволяет в короткие сроки формировать требуемое количество регуляторных молекул [40].
Регуляторные пептиды наряду с цитокинами являются основными межклеточными медиаторами. Основные их функции – регуляция функциональной активности клеток, поддержание гомеостаза клеточных популяций и адекватное реагирование на различные стимулы [41]. Молекулярные исследования показали, что у полипептидных комплексов существуют «активные локусы», состоящие из 2–4 аминокислот, которые непосредственно оказывают регулирующее воздействие [42]. Длительное время оставался неясным вопрос: каким образом регуляторные пептиды осуществляют свою функцию на молекулярном уровне – проникают ли они через цитоплазматическую и ядерную мембраны, или эти молекулы взаимодействуют с мембранными рецепторами и активируют внутриклеточные сигнальные каскады? Проведенные исследования показали, что пептиды способны проникать в ядро клеток и взаимодействовать с ДНК [43]. Было установлено, что в мембране ядер существуют нуклеопоры, образованные особыми протеинами – нуклео-поринами. Диаметр нуклеопор составляет около 50 нм, и сквозь них могут проникать низкомолекулярные субстанции молекулярной массой менее 3500 Да. Регуляторные пептиды или их активные участки вполне подходят под эти характеристики [44]. Олигопептиды проникают сквозь клеточную мембрану внутрь клетки в ее ядро. Затем «активные локусы» этих пептидов соединяются с промоторными зонами ДНК и активируют транскрипцию генов, ответственных за синтез белков, в том числе регуляторных [43, 45]. Таким образом олигопептиды, на которые распадаются более крупные молекулы в процессе протеолиза, регулируют экспрессию генов и влияют на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток различных тканей организма [46, 47].
Общие принципы биорегулирующей терапии
На основе учения И. П. Ашмарина была предложена концепция биорегулирующей терапии – применение регуляторных пептидов с лечебной целью. Важнейшим шагом к ее внедрению в клиническую практику послужила разработка в 1970-х гг. отечественными учеными В. Х. Хавинсоном и В. Г. Морозовым методики экстракции из тканей животных низкомолекулярных пептидов – цитомединов [48].
С учетом наличия у них свойств, присущих регуляторным пептидам, цитомедины были отнесены к этому классу биологически активных молекул. Наряду с термином «цитомедины» для их обозначения часто используют термин «биорегуляторные пептиды», или «пептидные биорегуляторы». Этим подчеркивается их возможность участвовать в регуляции биологических процессов организма. Было высказано предположение, впоследствии подтвердившееся, что цитомедины в каждом органе составляют особый пептидный пул, причем состав этого пула у разных видов млекопитающих совпадает [49]. Таким образом, цитомедины обладают свойствами, присущими всему классу регуляторных пептидов – тканеспецифичностью и органоспецифичностью при отсутствии видоспецифичности. Другими словами, полученные из одного и того же органа млекопитающих биорегуляторные пептиды будут иметь схожую биологическую активность, но она будет отличаться от таковой у пептидов, выделенных из других органов представителя одного и того же вида. Также было обнаружено еще одно важное свойство цитомединов – оказывать влияние не только на тот орган, из которого они выделены, но и на весь организм [40].
Первым органом, из которого были получены цитомедины, была вилочковая железа. Затем регуляторные пептиды были выделены из многих других органов и тканей и значительное число из них нашли широкое применение в разных областях медицины [51]. В урологии наибольшее распространение получили лекарственные средства, созданные на основе простатических пептидов. Их фармакологические свойства (противовоспалительное и иммунотропное действия, способность улучшать гемодинамику и реологические свойства крови, прямой миотропный эффект) позволили данным препаратам занять важное место в лечении заболеваний предстательной железы [51–54].
С учетом наличия у регуляторных пептидов органоспецифичности для лечения болезней мочевого пузыря был разработан лекарственный препарат на основе пептидов, выделенных непосредственно из его ткани.
Везустен — пептидный препарат из ткани мочевого пузыря
В 2022 г. был зарегистрирован в качестве лекарственного средства пептидный препарат Везустен (рег. №: ЛП-008223 от 02.06.2022). Он представляет собой комплекс регуляторных пептидов с молекулярной массой не более 10 тыс. Да, выделенных из мочевого пузыря крупного рогатого скота (быков). Регистрации Везустена предшествовали более чем 10-летние исследования, доказавшие его безопасность и высокую эффективность при лечении больных ГМП.
Доклинические исследования
На доклиническом этапе оценивали безопасность препарата для экспериментальных животных. В 2012 г. были получены данные, согласно которым Везустен не увеличивает частоту спонтанного развития опухолей, то есть было доказано отсутствие у препарата онкогенного потенциала [55]. Через 2 года, в 2014 г., были закончены испытания, установившие отсутствие у Везустена острой и хронической токсичности [56–58], местно-раздражающего [59] и иммунотоксического эффектов [60], аллергенности [61] и мутагенности [62]. Еще через 3 года, в 2017 г., получены результаты исследования с использованием метода ДНК-комет, подтвердившие отсутствие у Везустена канцерогенной активности [63]. Данный тест весьма чувствительный и позволяет регистрировать повреждения ДНК в отдельных клетках. В том же году было доказано отсутствие у Везустена репродуктивной токсичности [64].
Проведены экспериментальные исследования, подтвердившие наличие у Везустена основополагающего свойства цитомединов – органоспецифичности [65]. В присутствии Везустена проводилось культивирование фрагментов различных тканей. Установлено достоверное увеличение зоны роста именно эксплантатов стенки мочевого пузыря молодых и старых крыс (суммарно 890 эксплантатов), что доказывает наличие у препарата органоспецифического действия в отношении ткани мочевого пузыря. При этом добавление в культуру ткани мочевого пузыря препаратов других органов и тканей (хрящей, сосудов, семенников, яичников, печени, головного мозга, почек) в аналогичных концентрациях подобного эффекта не оказывало.
В 2017 г. получены результаты исследования влияния Везустена на сократительную активность детрузора. Была разработана экспериментальная модель обструктивной детрузорной гиперактивности на фоне частичной инфравезикальной обструкции. Опыты проводили на мелких лабораторных животных. Инфравезикальную обструкцию моделировали путем перевязки мочеиспускательного канала на срок 6 нед., оставляя при этом только тонкий катетер. На 4-й неделе после наложения лигатуры начинали курс лечения Везустеном. Препарат вводили внутримышечно однократно в сутки в течение 10 дней и еще через 10 дней после окончания терапии оценивали результаты. Контрольную группу составляли животные с инфравезикальной обструкцией, не получавшие лечения. Животным основной и контрольной групп выполняли цистометрию. Полученные результаты свидетельствовали о наличии у Везустена нормализующего влияния на сократительную активность детрузора. Было отмечено снижение степени выраженности детрузорной гиперактивности. У животных с индуцированной детрузорной гиперактивностью под действием Везустена исходно повышенное детрузорное давление снижалось на 12,7, 33,4 и 43,8% при использовании дозировок соответственно 8, 16 и 32 мкг/мл. В дальнейших экспериментах концентрация 32 мкг/мл была принята за терапевтически эффективную дозу, что соответствует 5 мг в пересчете на дозировку для человека. По окончании курса лечения у животных основной группы масса и объем мочевого пузыря, а также количество остаточной мочи значимо не отличались от таковых интактных животных и были достоверно меньше, чем в контрольной группе [66].
Таким образом, на доклиническом этапе были подтверждены высокий профиль безопасности Везустена, наличие у него органоспецифичности в отношении мочевого пузыря и способности нормализовывать сократительную активность детрузора. Наибольший эффект препарата был получен в дозировке 32 мкг/мл, что соответствует человеческой дозировке 5 мг.
Клинические исследования
Благоприятные результаты, полученные на доклиническом этапе, послужили основанием для проведения клинических исследований. Безопасность и эффективность Везустена были изучены в исследованиях I–III фаз, которые проводили в соответствии со стандартами GCP. Всего в них приняли участие 290 человек, из которых 32 были здоровыми добровольцами, 258 – пациентами с ГМП.
В исследовании I фазы были продемонстрированы благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость возрастающих доз Везустена при однократном и последующих многократных введениях здоровым добровольцам.
В ходе исследования препарата не было отмечено ни одного серьезного нежелательного явления (НЯ). Всего было зарегистрировано 28 НЯ, причем все они были легкой степени. Чаще всего отмечали болезненность в месте инъекции (24 НЯ, 85,7% от всех НЯ), которые зафиксировали у 10 (31,2%) добровольцев. Остальные 4 (14,3%) НЯ представляли собой отклонения результатов лабораторных анализов и, по мнению исследователей, не были связаны с приемом изучаемого препарата. Ни в одном случае НЯ не послужило причиной прекращения участия добровольцев в исследовании или назначения дополнительного лечения [67].
В проведенном в 2019 г. многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании II фазы, в котором принимали участие 108 пациентов с ГМП, оценивали эффективность и безопасность различных доз Везустена. Больные были распределены на 3 группы по 36 человек в каждой. Пациентам 1-й и 2-й групп назначали Везустен соответственно 2 и 3 раза в неделю по 5 мг внутримышечно на курс 10 инъекций. Больным 3-й группы назначали плацебо по 5 мг внутримышечно, 10 инъекций 2 (n=18) и 3 раза в неделю (n=18). Результаты исследования продемонстрировали благоприятный профиль безопасности Везустена. Частота НЯ в группах лечения не превышала таковую в группе плацебо. У больных 1-й и 2-й групп, получавших Везустен, отмечено статистически достоверное снижение выраженности симптоматики ГМП (поллакиурии, императивных позывов на мочеиспускание и ургентного недержания мочи) и улучшение качества жизни пациентов. При этом несколько большая эффективность Везустена была выявлена при назначении препарата 3 раза в неделю [68].
Результаты исследования II фазы послужили основанием для проведения клинического исследования III фазы [69]. В нем приняли участие 150 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 70 лет с верифицированным диагнозом ГМП продолжительностью не менее 3 мес., наличием не менее 3 императивных позывов на мочеиспускание в течение последних 3 дней и не менее 7 мочеиспусканий в среднем за сутки. Все больные были рандомизированы в группы по 75 человек. Пациентам 1-й, основной, группы назначали Везустен, пациентам 2-й, контрольной, группы –
плацебо. Исследуемый препарат и плацебо вводили внутримышечно по 5 мг 3 раза в неделю на курс 10 инъекций. Результаты исследования показали клиническую эффективность Везустена у больных ГМП. Отмечено достоверное по сравнению с плацебо снижение выраженности симптомов ГМП и улучшение качества жизни пациентов. Так, у пациентов основной группы наблюдали статистически достоверное по сравнению с группой плацебо снижение выраженности императивных позывов, оцениваемых по значению показателя TUFS (Total Urgency and Frequency Score). Среднее снижение суммы баллов TUFS в группе Везустена было в 1,97 раза больше, чем в группе плацебо. Доля пациентов с выраженным улучшением, под которым понимали уменьшение значения TUFS более чем на 20% по сравнению с исходным уровнем, составило непосредственно после окончания терапии в группе Везустена 54,05% и через 21 день после окончания лечения 66,67%, то есть отмечалось увеличение эффекта препарата. Указанные значения достоверно различались с соответствующими показателями в группе плацебо. Также значимые различия между основной и контрольной группами отмечены по числу пациентов, у которых уменьшилось количество эпизодов ургентного недержания мочи в сутки на 50% и более.
В основной группе через 21 день после окончания лечения таковых оказалось 65,33%. Среднее снижение количества эпизодов недержания мочи в группе Везустен превосходило соответствующее значение в группе плацебо более чем в 2 раза. Также отмечено статистически значимое снижение степени беспокойства пациентов вследствие симптомов ГМП на фоне терапии Везустеном по данным опросника OAB-q.
Переносимость Везустена была удовлетворительной, частота НЯ не отличалась от таковой в группе плацебо. Наиболее частыми НЯ были отклонения от лабораторных показателей. Связь этих отклонений с применением исследуемого препарата, впрочем, по мнению исследователей, была сомнительной или отсутствовала. В редких случаях отмечалась болезненность в месте инъекций. Ни в одном наблюдении НЯ не послужили основанием для прекращения участия в исследовании. Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что применение Везустена снижает выраженность симптоматики ГМП, а сам препарат имеет благоприятный профиль безопасности. Эффективность Везустена достоверно превосходит плацебо, при этом частота НЯ при его применении не отличалась от таковой в контрольной группе [69].
Важным преимуществом препарата Везустен является то, что его лечебное воздействие не ограничивается периодом введения, а сохраняется продолжительное время после прекращения поступления регуляторных пептидов в организм. Этот феномен обусловлен уникальным свойством регуляторных пептидов – наличием пептидного каскада. Относительно короткий по продолжительности курс лечения может приводить к значительно более длительному времени лечебного воздействия. У лекарственных препаратов на основе регуляторных пептидов есть и другая важная особенность – невозможность передозировки препарата, поскольку после достижения определенной концентрации регуляторных пептидов их фармакологическое действие перестает усиливаться [70]. В основе эффекта цитомединов, и Везустен не исключение, лежит способность к нормализации функций тканей и органов. Иначе говоря, лечебное влияние будет оказываться только при каких-либо патологических отклонениях от нормы, тогда как если таковых нет, то никакого воздействия не будет. В случае Везустена, как было показано еще на доклиническом этапе, препарат снижал повышенную сократительную активность детрузора, но не оказывал подобного влияния при его нормальной сократительной способности. В этом заключается важнейшая особенность регуляторных пептидов, отличающая их от препаратов других групп.
Результаты клинических исследований, а также опыт пострегистрационного применения препарата послужили основанием Экспертному совету по уродинамике и нейроурологии секции нейроурологии Российского общества урологов (РОУ) рекомендовать Везустен для применения в широкой клинической практике как в качестве стартовой терапии ГМП, так и в случаях ограничений или недостаточной эффективности традиционной фармакотерапии ГМП [71]. Также была отмечена возможность назначения Везустена в комбинации с симптоматическими лекарственными средствами лечения ГМП. Эксперты высказались за включение лекарственного препарата на основе полипептидов мочевого пузыря Везустен в клинические рекомендации по лечению недержания мочи и нарушений мочеиспускания.
Заключение
Появление в арсенале урологов отечественного инновационного лекарственного средства Везустен существенно расширяет возможности лечения больных ГМП. Можно утверждать, что препарат обладает патогенетическим действием, а его использование в клинической практике базируется на положительных результатах экспериментальных и клинических исследований.
