Тесная связь между артериальной гипертензией (АГ), поражением органов мишеней и состоянием функции почек хорошо известна, равно как и взаимосвязь между сахарным диабетом (СД), почками и риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Фактически наличие АГ и СД обусловливает до двух третей всех новых случаев терминальной почечной недостаточности.
Показано, что раннее выявление поражения почек при СД 2-го типа и проведение адекватной фармакологической нефропротекции как минимум отдаляют момент развития необратимых изменений почечной ткани и последующей почечной недостаточности, но в последнее время указывается на способность такой терапии улучшать прогноз за счет снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
Еще одним важным аспектом рассматриваемой проблемы является осознание того факта, что препараты, используемые для нефропротекции при СД должны быть эффективными не только на начальном этапе кардиоренального континуума, когда имеются функциональные изменения без серьезного органического поражения, но и при наличии сформировавшихся выраженных органических изменений. В этом случае «идеальная» нефропротекция должна не только замедлять и приостанавливать патологический процесс в почках, но хотя бы у части пациентов способствовать его обратному развитию.
Всемирная организация здравоохранения рассматривает микроальбуминурию (МАУ) как один из компонентов метаболического синдрома (1999). Она является доказанным маркером развития системной эндотелиальной дисфункции, и на фоне МАУ, как правило, наблюдается более выраженное поражение органов мишеней. Кроме того, МАУ часто сопутствует таким факторам риска сердечно-сосудистых осложнений, как ожирение по центральному типу, инсулинорезистентность, повышение уровня С-реактивного белка, гиперурикемия, курение, дислипидемия, пожилой возраст.
Считается, что МАУ имеет место приблизительно среди 30—40% всех больных АГ. Причем это минимальное значение частоты ее встречаемости, т.к. в крупном международном исследовании i-SEARCH с участием около 22 тыс пациентов МАУ отмечена среди 53—71% больных, особенно часто наблюдаясь при неконтролируемой и резистентной АГ [9].
По данным различных исследований, МАУ встречается среди 10—40% больных СД 1-го типа и среди 15—40% — СД 2-го типа. Результаты эпидемиологических исследований [3, 9] показали, что в целом частота встречаемости МАУ при СД составляет около 33%, незначительно возрастая на фоне сопутствующей АГ (до 35%) и при наличии макро- и/или микрососудистых осложнений (до 38—39%). По данным исследования UKPDS, при СД риск МАУ прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания — приблизительно на 1—2% в год. При сочетании различных факторов риска вероятность нарушения функции почек еще больше возрастает.
В последнее время активно обсуждается прогностическая значимость МАУ. Не вдаваясь в полемику по данному вопросу, необходимо констатировать, что результаты многочисленных клинических и эпидемиологических исследований доказывают значение МАУ как одного из важнейших независимых факторов риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, а также смерти от них [1, 5]. Для подтверждения достаточно привести результаты ряда крупных исследований:
LIFE — повышение в моче соотношения альбумин/ креатинин прямо коррелировало с возрастанием риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (кардиоваскулярная смерть, нефатальные инсульт и инфаркт миокарда), а также выраженностью гипертрофии левого желудочка;
HOPE — у пациентов с АГ из группы высокого риска повышение соотношения альбумин/креатинин в моче на каждые 0,4 мг/ммоль выше нормы увеличивало риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 5,9%;
DIABHYCAR (the type 2 DIABetes, HYpertension, microalbuminuria or proteinuria, CArdiovascular events and Ramipril study) — при наличии МАУ повышался риск развития сердечной недостаточности;
EPIC-Norfolk (European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk study) - при наличии МАУ достоверно повышался риск инсульта;
CopenhagenCity Heart-3 - риск ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистой смерти достоверно повышался при уровне альбуминурии >4,8 мкг/мин (общепринятый нижний порог для верификации МАУ - 20 мкг/мин).
Для снижения МАУ и эффективной нефропротекции в первую очередь необходимо достижение целевых значений артериального давления (АД). Интересно, что на фоне уменьшения МАУ может иметь место дополнительное снижение систолического АД [6]. При этом необходимо особо отметить, что для нефропротекции ключевое значение имеют антигипертензивные препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II). Доказано что их нефропротективный эффект обусловлен не только снижением АД, но и другими, в т.ч. плейотропными, эффектами этих препаратов [2, 8, 10]. В последние годы стало очевидным, что для эффективной нефропротекции, особенно среди пациентов с СД 2-го типа, требуется использование комбинации антигипертензивных препаратов. Во-первых, как известно, именно комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достигать целевого АД у подавляющего большинства пациентов; во-вторых, комбинация антигипертензивных препаратов способна обеспечивать более выраженное защитное действие в отношении почек и сердца.
Сегодня серьезная доказательная база существует лишь в отношении некоторых фиксированных комбинаций антигипертензивных средств. Это, в частности, комбинации периндоприл + индапамид (препарат нолипрел; исследования ADVANCE и PREMIER) и трандалоприл + верапамил SR (исследование BENEDICT). При этом необходимо подчеркнуть, что комбинация периндоприл + индапамид является единственной эффективной на всех этапах ренального континуума (табл. 1). Это объясняется тем, что она практически полностью устраняет дисбаланс между повышением афферентного и эфферентного давления в почке при АГ и СД.
Таблица 1. Нефропротективное действие комбинации периндоприл + индапамид при СД.
Сегодня благодаря исследованию ADVANCE применение больными СД 2-го типа фиксированной комбинации периндоприла с индапамидом стало единственным вариантом лечения, которое не только оказывает нефропротективное действие, но и снижает смертность при этой патологии (табл. 2). В это исследование были включены 11 140 больных СД 2-го типа с высоким риском осложнений. В ходе длительного наблюдения риск главных макро- и микрососудистых событий снизился на 9%.
Таблица 2. Влияние различных вариантов лечения на почечные осложнения и смертность пациентов с СД.
Примечание: КТ — комбинированная конечная точка.
Лечение фиксированной комбинацией периндприл + индапамид уменьшило среди больных СД 2-го типа риск смерти от всех причин на 14%, а сердечно сосудистой смерти — на 18%. В группе активного лечения риск развития коронарных осложнений снизился на 14%, а почечных осложнений — на 21%. Итак, улучшение контроля над АД с помощью фиксированной комбинацией периндприл + индапамид у больных СД 2-го типа приводит к реальному снижению смертности. В дальнейшем были проанализированы результаты воздействия фиксированной комбинацией периндприл + индапамид на АД у больных СД 2-го типа в исследовании ADVANCE на риск развития почечных осложнений. Терапия фиксированной комбинацией периндприл + индапамид обеспечивала нефропротекцию у всех больных СД 2-го типа, даже у пациентов с исходным АД меньше 120/70 мм рт.ст.
В 2010 г. были представлены новые данные по оценке влияния комбинации периндоприл + индапамид на риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений у больных СД 2-го типа и хроническим почечным заболеванием. Из 10 640 пациентов, включенных в ADVANCE, у 6125 не было нарушений почечной функции, у 2482 были I—II стадии и у 2033 — III стадия хронического почечного заболевания. Польза от присоединения фиксированной комбинации периндприл + индапамид к лечению больных СД 2-го типа в виде снижения риска сердечно-сосудистых, почечных осложнений и смертности отмечена у всех пациентов независимо от исходного состояния почечной функции. Наиболее последовательно преимущества комбинации периндоприл + индапамид как средства нефропротекции отстаивали L. Ruilope и J. Segura [7]. На ежегодном конгрессе Европейского общества по АГ в июне 2010 г. ими был представлен доклад, в котором анализировались результаты наиболее крупных клинических исследований по изучению влияния препаратов, воздействующих на активность ренин-ангиотензиновой системы, на почечные исходы у больных СД 2-го типа. Было показано (табл. 2), что только фиксированная комбинация периндоприл + индапамид (исследование ADVANCE) не только снизила риск прогрессирования почечной недостаточности, но и улучшила выживаемость больных.
Дальнейший анализ результатов исследования ADVANCE выявил ряд интересных тенденций. Так, через 3 мес лечения практически все пациенты перешли с комбинации периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг на комбинацию периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг, а к концу периода наблюдения к этой терапии 74% больных были добавлены другие антигипертензивные препараты (β-адреноблокаторы — 31%, антагонисты кальция — 32%, антагонисты рецепторов ангиотензина II — 10%, другие антигипертензивные средства — 27%). То есть большинство пациентов либо получали «тройную» терапию, либо доза периндоприла была «двойной».
Несколько позже появились результаты анализа [4] исследований PIXEL и PREMIER (PREterax in albuMInuria rEgRession), которые показали необходимость использования комбинации периндоприл + индапамид в максимальной терапевтической дозе практически у трети пациентов.
В связи c этим появление фиксированной комбинации периндприл, 10,0 мг + индапамид, 2,5 мг (ноли- прел А Би-форте) упрощает достижение эффективной нефропротекции в условиях реальной клинической практики у пациентов с СД 2-го типа при неконтролируемой АГ. Это осуществляется путем замены 2 таблеток нолипрела А форте на 1 таблетку нолипрела А Би-форте.
