Наиболее распространенным клиническим синдромом, связанным с патологией нижних отделов урогенитального тракта мужчин, является уретрит – воспаление слизистой оболочки мочеиспускательного канала. Чаще всего уретриты имеют инфекционную природу [1, 2], однако в некоторых случаях воспаление в уретре мужчин может носить и неинфекционный характер: травматический, аллергический, обменный, конгестивный [3–5]. Эффективных инструментов для дифференциальной диагностики инфекционных и неинфекционных уретритов в настоящее время нет [6]. В зависимости от наличия или отсутствия Neisseria gonorrhoeae инфекционные уретриты принято классифицировать как гонококковые (ГУ) и негонококковые (НГУ). Иногда используется термин «негонококковые нехламидийные уретриты».
По оценкам специалистов, заболеваемость НГУ значительно превышает таковую ГУ и достигает 65% в структуре воспалительных заболеваний урогенитального тракта мужчин [7]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости НГУ. Так, если 20 лет назад в мире суммарно выявляли приблизительно 50 млн случаев НГУ [9], то в настоящее время регистрируют свыше 89 млн случаев ежегодно [9]. В России официальной регистрации НГУ не ведется, но, по данным некоторых исследований, НГУ в год заболевает около 350 тыс. человек [2]. Однако эти цифры не отражают истинной картины заболеваемости из-за недостаточной регистрации инфекций, вызывающих заболевание [10]. Большинство отечественных и зарубежных специалистов относят НГУ к наиболее распространенным среди мужчин заболеваниям [11, 12]. Трудности в эпидемиологической оценке распространенности НГУ в последние годы связаны с активизацией процессов миграции населения, особенно в европейских странах [13].
С учетом непростой демографической ситуации в России актуальность проблемы НГУ очевидна. Наличие воспалительного процесса в мочеиспускательном канале мужчин прежде всего должно быть рассмотрено с позиции влияния на мужское здоровье, поскольку может приводить к уретрогенному распространению инфекции с развитием патологии в зоне простатовезикулярного комплекса и органах мошонки, что способствует снижению репродуктивного потенциала мужчин [14, 15]. НГУ у мужчин может быть ассоциирован с воспалительными заболеваниями органов малого таза у их половых партнерш, женщин, что в свою очередь влияет на женское репродуктивное здоровье [16–18]. Также этиологические агенты при НГУ могут быть причиной развития реактивных артритов [19].
Само наличие уретрита существенно снижает качество жизни пациентов. Медико-социальная значимость НГУ обусловлена еще и тем, что заболевание встречается у мужчин преимущественно молодого возраста, а также повышает риск инфицирования и передачи инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), включая ВИЧ [2, 9, 20].
Современные представления об этиологии НГУ
В настоящее время, согласно действующим рекомендациям, пациенты с подозрением на уретрит для выявления этиологического фактора подлежат обследованию на признанные патогены, объединенные в так называемую группу NCMT – N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis [21].
Действительно, данные проведенных в последние десятилетия исследований свидетельствуют о том, что наиболее частой причиной развития НГУ служит C. trachomatis с частотой обнаружения от 11 до 50% [22–24]. Вторым по частоте обнаружения этиологическим фактором НГУ является M. genitalium: этот микроорганизм обнаруживают, по данным разных авторов, в 6–50% случаев НГУ [25–28].
В некоторых странах распространенность T. vaginalis как фактора развития НГУ остается на довольно высоком уровне [29, 30], однако в РФ в последнее время отмечается значительное снижение уровня заболеваемости трихомониазом, что коррелирует с данными исследований, проведенных в европейских странах [31]. По наблюдениям специалистов, после исключения таких признанных при НГУ патогенов, как C. trachomatis, M. genitalium и T. vaginalis, приблизительно в 20–50% случаев этиологический фактор воспаления в уретре выявить не удается [32, 33].
Менее распространенной причиной НГУ считаются вирусы герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1, 2).По оценкам специалистов, частота обнаружения ВПГ при НГУ варьируется от 2 до 3% [34, 35]. Уретрит наблюдается приблизительно в 30% случаев первичного эпизода генитальной герпесвирусной инфекции. При рецидивирующем генитальном герпесе воспаление в уретре отмечается значительно реже [36]. Первые сообщения об аденовирусной инфекции как о возможном этиологическом факторе развития НГУ появились в 2007 г., когда специалисты из Австралии выявили аденовирус у 0,3% пациентов, обратившихся в клинику по лечению ИППП, из которых у 75% был диагностирован уретрит [37]. C. Bradshaw et al. [35] из 329 пациентов с НГУ у 13 (4%) подтвердили аденовирусную природу уретрита и, как при герпесвирусном НГУ, выявили ассоциацию с инсертивным оральным сексом. Сходные данные были получены и в исследовании [33]: авторы обнаружили аденовирус у 3% мужчин с острым НГУ и отметили сезонность заболевания.
В последнее время наиболее дискутабельным при обсуждении этиологии НГУ стал вопрос об этиологической роли генитальных микоплазм. Если роль M. genitalium в развитии НГУ в настоящее время не вызывает сомнений и этот микроорганизм относят к числу абсолютных патогенов, то, например, M. hominis к воспалению в уретре считают не причастной [38]. U. urealyticum и U. parvum могут обнаруживаться как у мужчин с НГУ, так и у здоровых мужчин. Однако в настоящее время, по мнению большинства исследователей, присутствие U. parvum в уретре у мужчин не ассоциировано с воспалением в уретре [33, 39], тогда как U. urealyticum может быть причиной развития НГУ в 3–11% случаев, причем преимущественно у молодых мужчин с меньшим сексуальным опытом и большими количественными показателями присутствия бактерии в локусе [32, 40, 41].
Среди возможных причин развития воспаления в мочеиспускательном канале у мужчин рассматривают и ряд аэробных бактерий – Haemophilus spр. [42, 43], Neisseria meningitidis [44, 45], Moraxella catarrhalis [46, 47], Streptococcus pneumoniae [48, 49], вирус Эпштейна–Барр [50], простейшие – Giardia lamblia, Entamoeba histolytica [51, 52], но контролируемых исследований, доказывающих ассоциации этих микроорганизмов с НГУ, проведено мало.
Практикующие врачи нередко сталкиваются с ситуациями, когда при обследовании пациентов с уретритом в лабораторных тестах, проведенных методом ПЦР, отсутствуют признанные патогены, относящиеся к ИППП, а культуральные методы диагностики свидетельствуют о присутствии в уретре условно-патогенных аэробных микроорганизмов в концентрациях, сходных с таковыми у здоровых мужчин. Эти случаи представляют наибольшие трудности в клинической практике. В зарубежной литературе такие уретриты называют патогеннегативными, или идиопатическими [32, 53]. Нельзя исключить в таких случаях, что в качестве этиологических факторов развития воспаления в уретре могут выступать труднокультивируемые облигатные и/или факультативные анаэробные бактерии, многие из которых ассоциированы с нарушениями микрофлоры влагалища у женщин, одним из самых частых проявлений которых является бактериальный вагиноз (БВ).
Распространенность БВ варьируется в диапазоне 8–30% в развитых странах и достигает 68% в некоторых регионах Африканского континента [54–56]. Заболевание поражает женщин преимущественно репродуктивного возраста и имеет значимые медико-социальные последствия, связанные с нарушениями репродуктивного здоровья женщин и негативным влиянием на качество жизни, осложняя сексуальную и социальную активность пациенток [57–59].
Возможная связь бактерий, ассоциированных с БВ, с развитием воспаления в уретре у мужчин обсуждается специалистами уже довольно давно. На такую связь указывали еще в конце прошлого столетия, но мы решили не цитировать эти работы, поскольку очевидно, что существенными ограничениями исследований, проведенных в тот период, были применение исключительно культуральных методов детекции возбудителей, значительные сложности при культивировании анаэробных микроорганизмов и отсутствие методов молекулярной диагностики. Однако идеи, изложенные в этих работах, безусловно сохранили свою актуальность.
Вместе с тем необходимо отметить, что данные, свидетельствующие о возможности БВ-ассоциированных бактерий вызывать воспаление в урогенитальном биотопе у мужчин, противоречивы. Так, в исследовании, проведенном в 2013 г. E. Manhart et al. [24] с применением молекулярно-биологических методов диагностики, было выявлено, что некоторые бактерии, ассоциированные с БВ у женщин, могут быть связаны с воспалением в уретре у мужчин. Исследование показало, что Leptotrichia/Sneathia spp. присутствовала у 15,3% мужчин с идиопатическим уретритом. Другие БВ-ассоциированные бактерии – BVAB2,3, Megasphaera spp. – выявляли реже, однако их обнаруживали чаще у мужчин с воспалением в уретре и редко или никогда у здоровых мужчин. В то же время исследования, проведенные D. Nelson et al. [60], показали, что бактерии, ассоциированные с БВ у женщин, могут присутствовать в урогенитальном биотопе здоровых юношей, не имеющих сексуального опыта, а в работе [35] обнаружение G. vaginalis, которая является ключевой бактерией при БВ, не было ассоциировано с воспалением в уретре.
Согласно исследованиям, проведенным в последние годы с применением методов секвенирования, существует возможность обмена БВ-ассоциированными микроорганизмами между партнерами при половых контактах [61–63]. С другой стороны, возможность развития БВ у женщин, не имевших сексуальных контактов [64–66], и факт присутствия этих бактерий в урогенитальном биотопе у мужчин, не имевших опыта половой жизни, указывают на возможность колонизации урогенитального биотопа микроорганизмами из собственных экологических ниш организма или в результате попадания бактерий из окружающей среды [60, 67]. Возможным объяснением спорной ситуации служат данные исследований, показывающих, что G. vaginalis может присутствовать в организме человека в двух принципиально разных формах – планктонной (дисперсной) и в форме бактериальной биопленки (когезионной) [68–70]. При этом биопленка представляет собой инфекционный вариант G. vaginalis, который может передаваться половым путем, в то время как присутствие их дисперсного фенотипа имеет меньшее клиническое значение [71].
Проблемы диагностики уретрита
Основные клинические симптомы уретрита: выделения из уретры, дизурия, а также зуд или жжение в мочеиспускательном канале. В клинической практике врачи нередко сталкиваются с пациентами, у которых жалобы имеют весьма незначительный характер, ограничиваясь скудными слизистыми выделениями и едва ощутимым дискомфортом в уретре, а в ряде случаев и вовсе отсутствуют. Вместе с тем отсутствие клинических симптомов уретрита не исключает наличия заболевания. Так, в исследовании, проведенном P. Horner et al. [72], из 169 мужчин с уретритом около 25% пациентов не предъявляли жалоб и не имели видимых проявлений заболевания, при этом у 70% из них диагноз уретрита был подтвержден повышенным количеством лейкоцитов в мазке, у 30% – пиурией при исследовании первой порции мочи (ППМ). Вместе с тем нередко выделения из уретры могут быть не связанными с воспалением. Так, например, простаторея представляет собой выделение секрета предстательной железы, обусловленное гиперпродукцией простатического секрета, атонией гладкой мускулатуры простаты и нарушением функции запирательных механизмов дистальных отделов выводных протоков железы. Кроме того, в некоторых случаях пациенты испытывают беспокойство в связи с наличием физиологических выделений из уретры, например уретрального секрета, который продуцируют пара- и бульбоуретральные железы при половом возбуждении. В то же время практикующие врачи сталкиваются с ситуациями, когда мужчины не придают значения тем или иным проявлениям уретрита, не воспринимая их как патологию. Согласно данным одного из исследований, проведенного в 2006 г. [73], около 10% мужчин с НГУ, сопровождавшимся наличием патологических выделений из уретры, выявленными при осмотре, не расценивали их как патологию. Кроме выделений из наружного отверстия мочеиспускательного канала одним из симптомов уретрита считается дизурия. По данным некоторых авторов [11, 74], появление этого симптома может быть ассоциировано с вирусной этиологией НГУ в большей степени, чем с бактериальной. Кроме того, появление дизурии может быть связано с распространением воспалительного процесса за наружный сфинктер мочеиспускательного канала и поражением задней уретры [75]. В таких случаях необходимо исключить вовлечение в воспалительный процесс предстательной железы.
Не менее важную роль в диагностике уретрита играет выявление клинических признаков воспаления при осмотре наружных половых органов, которые включают наличие патологических выделений из наружного отверстия мочеиспускательного канала, гиперемию, отечность, склеивание губок уретры. Оценивают характер выделений – они могут носить слизистый, слизисто-гнойный или гнойный характер, а также интенсивность выделений: скудные, умеренные или обильные. Анализируя работы, посвященные НГУ, можно констатировать, что характер уретральных выделений может определяться этиологическим фактором воспаления. Работы [76–78] свидетельствуют о более выраженных клинических проявлениях при НГУ, обусловленных C. trachomatis и M. genitalium, а в недавно проведенном исследовании [79] показано, что интенсивность уретральных выделений у мужчин с НГУ была значительно меньше у adenovirus-, U. urealyticum-, HSV-позитивных пациентов, а также у пациентов с отрицательными результатами исследования на тестируемые инфекции (ограничением служило включение в исследование лабораторной диагностики только определенных патогенов) по сравнению с пациентами с выявленной C. trachomatis. О меньшей доле пациентов с жалобами на уретральные выделения, дизурию и зуд в уретре при уретритах, не обусловленных признанными патогенами (NCMT), также свидетельствует работа C. M. Wetmore [32]. В отсутствие видимых уретральных выделений рекомендован легкий массаж уретры от основания к головке полового члена или повторный визит пациента с ночной задержкой мочеиспускания. Учитывая отсутствие в ряде случаев видимых клинических проявлений уретрита, а также сложность дифференциальной диагностики уретральных выделений, по мнению большинства специалистов, более объективными критериями диагноза уретрита являются данные лабораторных исследований [7, 21].
Общепринятым лабораторным критерием уретрита служит обнаружение ≥5 полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) в мазке из дистального отдела уретры, окрашенном по Граму, при большом увеличении (×1000) в среднем в 5 полях зрения. Также диагноз уретрита может быть установлен при обнаружении ≥10 ПМЯЛ в поле зрения при микроскопии осадка ППМ при большом увеличении (×1000), при этом объем ППМ не должен превышать 10 мл. Для повышения чувствительности этих методов рекомендуется задержка мочеиспускания в течение 2–4 ч [21]. В некоторых зарубежных работах для оценки степени выраженности уретрита используют подсчет количества ПМЯЛ в мазке, окрашенном по Граму. При количестве ПМЯЛ в мазке от 5 до 20 в поле зрения при большом увеличении (×1000) делают заключение о низкой степени выраженности воспаления (low-grade inflammation), в случае если число ПМЯЛ превышает 20 в поле зрения, говорят о высокой степени выраженности воспаления (high-grade inflammation) [80].
Очевидно, что на практике диагностика НГУ у мужчин с симптомами и клиническими признаками воспаления в мочеиспускательном канале происходит гораздо проще, чем у асимптомных пациентов. В случаях когда уретрит протекает без симптомов и клинических признаков, вопрос о правомерности постановки диагноза всецело зависит от результатов подсчета ПМЯЛ в мазке, взятом из дистального отдела уретры или при микроскопии осадка ППМ. Важно отметить, что результаты теста зависят от ряда факторов: времени, прошедшего с момента последнего мочеиспускания, методики взятия мазка из уретры, а также инструмента, с помощью которого взят материал. Не нужно забывать о том, что метод микроскопии субъективен и полностью зависит от интерпретации микроскопической картины специалистом, проводящим данное исследование. Обратившиеся к врачу пациенты далеко не всегда владеют информацией о правильной подготовке к сбору материала для проведения микроскопического исследования уретрального мазка.
В ряде случаев не соблюдаются сроки воздержания от мочеиспускания. Кроме того, необходимо отметить, что для мужчин процесс взятия материала из уретры сопряжен со значительным дискомфортом, вызванным инвазивностью процедуры. В практической работе врачи сталкиваются с ситуациями, при которых пациенты избегают исследования уретрального мазка ввиду формирования выраженного психоэмоционального барьера. В таких случаях предпочтительнее осуществлять забор ППМ.
Визуальная оценка уретральных выделений не всегда совпадает с данными, полученными при микроскопии. Одной из возможных причин такого явления может быть вариабельность субъективной оценки специалистами микроскопической картины. Так, в исследовании, проведенном в одной из клиник Великобритании, специализирующихся на заболеваниях урогенитального тракта, 10 опытным микроскопистам было предложено оценить 60 мазков, окрашенных по Граму, с заранее известным результатом (по 20 мазков с количеством ПМЯЛ <5, 5–20, ≥20, норма, низкий уровень воспаления и высокий уровень воспаления соответственно). Мазки были оценены дважды одними и теми же специалистами с изменением маркировки и последовательности оценки препаратов. По результатам исследования были установлены значительные различия как в оценке одних и тех же препаратов одним специалистом при изменении последовательности исследования, так и в оценке препаратов разными специалистами, при этом наибольшие отклонения наблюдались в оценке мазков с низким уровнем воспаления, которые ошибочно были оценены как норма. Авторы оценили чувствительность метода микроскопии в 68,2%, что подразумевает, что из 100 мужчин, обратившихся в клинику с низким уровнем воспаления в уретре, 32 пациентам диагноз уретрита ошибочно не был бы постановлен [80]. Хорошо известна основополагающая работа J. R. Wilcox конца XX в., которая не нуждается в специальном цитировании. В этой работе четыре опытных специалиста оценили 60 мазков, окрашенных по Граму. Исследование показало, что даже опытные специалисты могут давать разные заключения при оценке одних и тех же мазков в разное время, при этом подобные различия еще более выражены при оценке препаратов разными специалистами.
Одним из наиболее сложных этапов в диагностике НГУ в настоящее время является установление этиологического фактора развития уретрита. С начала 1990-х гг. представления об этиологии уретрита значительно расширились благодаря существенным успехам в молекулярной биологии и разработке методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) для диагностики ИППП. Новые методы диагностики сделали возможным открытие ранее не известных этиологических агентов, изучение которых было затруднено в связи со сложностью их культивирования на питательных средах. Несмотря на значительный прогресс в установлении причин развития НГУ, более чем в 35% случаев установить этиологический фактор развития воспаления в уретре не удается [32]. Эти так называемые патогеннегативные, или идиопатические, уретриты могут быть вызваны как причинами неинфекционного характера, так и ранее не идентифицированными патогенами или агентами, не признанными в настоящее время в качестве этиологических [6]. По наблюдениям специалистов, уретриты с неустановленной этиологией имеют менее острое течение, они реже сопровождаются субъективной симптоматикой и видимыми выделениями из наружного отверстия мочеиспускательного канала при осмотре [32, 79], что существенно осложняет диагностику заболевания. Это приводит к тому, что пациенты часто не обращаются за медицинской помощью вовремя. Отсутствие лечебных мероприятий может приводить к хронизации воспалительного процесса с риском развития осложнений как у мужчин, так и у их половых партнерш-женщин.
Трудности терапии НГУ
Целью терапии служат уменьшение выраженности симптомов, предотвращение осложнений заболевания и снижение вероятности половой передачи микроорганизмов, вызвавших воспаление в уретре. Назначению терапии должно предшествовать обследование пациента с целью установления этиологического фактора заболевания. Пациентам с умеренными симптомами уретрита рекомендовано назначение терапии после установления этиологии воспаления в уретре с помощью молекулярно-биологических, культуральных и микроскопических методов диагностики. В случаях когда этиологический фактор развития воспаления в уретре не установлен, тактика врача сводится к эмпирическому лечению антибактериальными препаратами. Стандартом эмпирической терапии НГУ считается назначение доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней [21]. Однако, к сожалению, такая тактика не всегда является успешной. Это может объясняться в первую очередь отсутствием чувствительности неустановленных этиологических агентов НГУ к назначаемым препаратам. Неудачи в лечении приводят к попыткам найти нестандартные решения проблемы. Так, в одном из исследований, проведенных в 2014 г. Я. Д. Желтиковой и соавт. [81], была показана клиническая эффективность пелоидотерапии в комплексной терапии НГУ у мужчин. Подобные методы заслуживают внимания, поскольку пусть и в небольшом количестве наблюдений, но приводили к устранению клинической симптоматики. Однако пока пелоидотерапия не входит ни в национальные, ни в международные рекомендации, поскольку требует дополнительных исследований.
В настоящее время большинство специалистов подчеркивают необходимость избегать пациентам с НГУ назначения эмпирического лечения в связи с риском развития резистентности микроорганизмов к антибиотикам [82, 83]. Кроме того, с учетом психоэмоциональных особенностей пациентов с заболеваниями урогенитальной сферы неудачи в лечении могут снижать авторитет врача, а также веру пациентов в излечение. К тому же при идиопатических уретритах возникает вопрос о целесообразности обследования и лечения половых партнеров, что влечет за собой дополнительные сложности. В связи с этим идентификация возможных этиологических агентов при НГУ позволит повышать эффективность проводимой терапии, сделав ее в случае удачи целенаправленной, а не эмпирической.
В последнее время большой интерес представляет обнаружение в составе пенильной микробиоты у мужчин облигатных и/или факультативно анаэробных бактерий Atopobium spp., Megasphaera spp., Leptotrichia/Sneathia, Gardnerella vaginalis и Clostridium spp., которые могут входить в состав вагинального микробиота женщин с БВ [84–86]. Кроме того, установлена возможность обмена БВ-ассоциированными микроорганизмами между партнерами при половых контактах [61, 63], а также колонизация уретры микроорганизмами из собственных экологических ниш организма или в результате попадания бактерий из окружающей среды [60, 67].
Негонококковый уретрит – наиболее распространенное заболевание урогенитального тракта у мужчин. Воспаление в уретре может влиять на репродуктивное здоровье, а также на качество жизни мужчин. Кроме того, уретрит у мужчин может быть ассоциирован с патологией репродуктивного тракта у их половых партнерш. В настоящее время диагностика НГУ нередко представляет определенные трудности, связанные с тем, что нередко течение уретрита характеризуется скудной симптоматикой, минимальными клиническими проявлениями заболевания или их отсутствием, вариабельностью субъективной оценки специалистами мазка, окрашенного по Граму, который является основным диагностическим тестом, подтверждающим наличие воспаления в уретре, а самое главное – невозможностью установить этиологический фактор развития уретрита (в 20–50% случаев). Очевидно, что установление этиологии развития воспаления в уретре напрямую влияет на выбор адекватного этиотропного лечения и способствует повышению его эффективности.
Тактика врача в случаях, когда этиологический фактор развития воспаления в уретре не установлен, ограничивается назначением эмпирического лечения доксициклином или азитромицином, согласно рекомендациям по ведению пациентов с уретритом, разработанным IUSTI (IUSTI European Guideline NGU, 2016).Такая тактика не всегда оказывается успешной, поскольку не учитывает все возможные этиологические причины НГУ.
В многочисленных исследований, проведенных в последние десятилетия, отмечена возможная роль БВ-ассоциированных бактерий в развитии патологии урогенитального тракта у мужчин, хотя для более полной оценки влияния БВ-ассоциированных микроорганизмов на развитие патологических процессов в урогенитальном биотопе мужчин необходимо проведение продольных исследований с обследованием половых партнеров и формированием группы контроля.
