Введение. Инфекции нижних мочевыводящих путей (ИНМП) широко распространены и более чем в 50% случаев носят рецидивирующий характер [1–3]. Ежегодно более 7 млн женщин с данной патологией приходится обращаться за медицинской помощью [4, 5]. Кроме того, рецидивирующие ИНМП негативно влияют на психоэмоциональный статус больных и качество их жизни [6–8]. Несмотря на относительно хорошие результаты применения отдельных антибиотиков при неосложненных инфекциях [9], эффективность антибиотикотерапии в целом в последние годы значительно снизилась, что во многом связано с нерациональным использованием препаратов [1–3] и селекцией резистентных штаммов [10–12]. Среди других негативных последствий бесконтрольной антибактериальной терапии можно отнести в первую очередь нарушение микрофлоры кишечника и влагалища.
У здоровых женщин репродуктивного возраста нормальная микрофлора половых путей представлена преимущественно лактобактериями L. casei, L. iners, L. crispatis, L. acidophillis, L.gasseri, L.jensenii, L. brevis, L. saliverus [13, 14]. Данные микроорганизмы обладают рядом уникальных качеств. Вырабатывая молочную кислоту, они поддерживают нормальный уровень рН влагалищного секрета в диапазоне от 3,8 до 4,5. Кроме того, они синтезируют бактериоцины и перекись водорода, с которыми связывают бактерицидные свойства вагинального отделяемого. Лактобактерии успешно конкурируют с патогенами за субстрат благодаря своей высокой адгезивности и формируют колонизационную резистентность [15–19]. В норме количество лактобацилл варьируется от 107 до 109 КОЕ/мл. Различные факторы, например использование антибактериальных препаратов, смена полового партнера, применение спермицидов, могут нарушать биоценоз влагалища и приводить к развитию бактериального вагиноза (БВ).
Таким образом формируется замкнутый порочный круг. Больная хроническим рецидивирующим циститом практически непрерывно принимает антибактериальные препараты, что приводит к дисбиозу влагалища. Появляющийся вследствие этого дискомфорт в области вульвы и уретры пациентки принимают за обострение цистита и повторно проходят курс антибактериальной терапии [15, 16]. Это усугубляет дисбиоз, а впоследствии приводит и к более активному размножению условно-патогенной микрофлоры, что повышает риск развития рецидивов ИНМП [15–20].
Известно, что применение вагинальных пробиотиков в терапии женщин с ИНМП и дисбиозом влагалища может стать хорошей профилактикой БВ [14]. Вагинальный пробиотик Лактожиналь® («БИОС ИНДАСТРИ», Франция) содержит лиофилизированную культуру лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini, которые обладают антагонистической активностью в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий, в том числе Staphylococcus spp., Proteus spp. и энтеропатогенной E. coli [14]. В ранее проведенных исследованиях Лактожиналь® продемонстрировал высокую эффективность в составе комплексной терапии БВ. Положительный эффект от последовательного лечения БВ пробиотическим препаратом Лактожиналь® после антибактериальной терапии сохранялся на протяжении 6 мес. и способствовал сохранению нормофлоры у 90% женщин. Штамм лактобактерий LCR в составе капсул Лактожиналь® способен не только адгезироваться к влагалищному эпителию, поддерживать pH влагалищного содержимого, но и оказывать прямое бактерицидное действие на патогенные микроорганизмы [23].
Представленные в литературе данные свидетельствуют: БВ повышает риск развития рецидивирующей ИНМП [15–19]. Это позволяет высказать предположение, согласно которому применение вагинальных пробиотиков, в частности Лактожиналя, может быть эффективно и в профилактике рецидивов инфекции мочевыводящих путей.
Цель исследования: на примере препарата Лактожиналь® изучить эффективность использования пробиотиков в профилактике рецидивирующих ИНМП и БВ.
Материалы и методы. Проведено исследование с участием 120 пациенток с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом в стадии обострения и сопутствующим БВ.
Критерии включения в исследование: женский пол, возраст от 18 лет до 41 года, наличие не менее двух обострений цистита за 6 мес. или трех за год, бактериурия по результатам бактериологического исследования мочи, клиническая картина обострения хронического цистита, наличие бактериального вагиноза, подтвержденного клинически и лабораторно, отсутствие антибактериальной терапии на момент включения в исследование, желание и способность подписать и датировать информационный листок пациента до включения в исследование.
Критерии невключения в исследование: беременность и период грудного кормления, тяжелая соматическая патология, аллергические реакции или индивидуальная непереносимость используемых препаратов.
Все женщины были рандомизированы в две группы по 60 человек. Первую группу составили пациентки, получавшие стандартную системную антибактериальную терапию при обострении хронического бактериального цистита с учетом выявленного возбудителя и его чувствительности к противомикробным препаратам в течение 3 сут. и стандартную местную противомикробную терапию БВ в течение 6 дней, согласно рекомендациям EAU (2019), РОУ (2019) и РОАГ (2019). Во 2-ю группу вошли 60 женщин, которым после местной противомикробной терапии для восстановления нормальной микрофлоры был назначен пробиотик Лактожиналь® интравагинально по 1 капсуле 1 раз в день в течение 14 дней согласно инструкции по медицинскому применению препарата.
Оценку эффективности антибактериальной терапии проводили на 3-и и 7-е сутки. Она включила анализ дизурии по данным дневников мочеиспускания с определением количества мочеиспусканий за сутки, количества ночных мочеиспусканий (ноктурия) и количества императивных позывов. Интенсивность болевых ощущений оценивали с использованием 5-балльной вербальной шкалы оценки боли [22]. Лабораторные исследования включили общий анализ мочи и бактериологическое исследование проб мочи с посевом урокультуры на твердые питательные среды, определением вида возбудителей, чувствительности к антибиотикам и степени бактериурии. Всем больным на каждом визите проводилось гинекологическое обследование, микроскопическое исследование мазков из цервикального канала, влагалища, уретры; ПЦР-диагностика инфекций (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis); бактериологическое исследование вагинальной микрофлоры с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
Отдаленные результаты терапии оценивали через 6 мес. после лечения. Определяли частоту рецидивов хронического цистита заболевания по результатам заполнения дневников мочеиспускания и данным лабораторных исследований (общий анализ мочи, общий анализ крови, бактериологический и бактериоскопический анализы мочи), а также частоту рецидивов БВ на основании жалоб, результатов бактериоскопического исследования с определением критериев Ньюджента и бактериологического или молекулярно-биологического исследования цервико-вагинального отделяемого.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MS Excel 11.0 из стандартного пакета MS Office, 2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics, 21.0. При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. Для оценки статистической значимости выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р; вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5% (р<0,05).
Результаты. При обращении все пациентки предъявляли жалобы на боли в проекции мочевого пузыря и симптомы дизурии, у всех была выявлена лейкоцитурия (табл. 1).
Согласно результатам бактериологического исследования, в 1-й группе E. coli выявлена у 39 (65%) пациенток, S. saprophiticus у 10 (16,7%), Еnterococcus spp. у 6 (10%), Enterococcus faecalis у 5 (8,3%). Во 2-й группе спектр возбудителей был аналогичным: E. coli была выявлена у 40 (66,7%) пациенток, S. saprophiticus у 8 (13,3%), E. faecalis у 6 (10%), Еnterococcus spp. у 6 (10%).
При гинекологическом осмотре у женщин обеих групп были выявлены патологические выделения из половых путей с неприятным запахом, зуд и дискомфорт во влагалище на фоне обострения хронического цистита. Диагноз БВ подтверждали выявлением специфических кремообразных выделений с неприятным запахом, обнаружением «ключевых» клеток во влагалищном мазке, повышенным рH содержимого влагалища более 4,5. Бактериальный вагиноз был выявлен у 28 (46,7%) пациенток 1-й группы и у 22 (36,7%) 2-й. У остальных пациенток были обнаружены признаки аэробного вагинита: обильные светлые выделения из половых путей, повышенное количество лейкоцитов во влагалищном мазке, гиперемия и отек слизистой влагалища. Данные проявления были отмечены в отсутствие грибков, трихомонад и гонококков. Кроме того, при обследовании на наличие инфекций, передаваемых половым путем, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) патологических изменений выявлено не было. Объективных данных, свидетельствовавших о наличии воспалительного процесса внутренних половых органов, выявлено не было. Терапия аэробного вагинита проводилась препаратом Эльжина: 1 таблетка в сутки интравагинально в течение 6 дней.
По результатам бактериологического исследования вагинальной микрофлоры у всех пациенток отмечалось снижение числа лактобактерий. У 14 (23,3%) больных 1-й группы и у 10 (16,7%) 2-й лактобактерии отсутствовали, у остальных их число колебалось в пределах 102–103 КОЕ/мл. Среди других микроорганизмов в количестве, превысившем норму, высевались Enterobacteriaceae spp., Mobiluncus spр., Gardnerella vaginalis, Bacterodes spp. Staphylococcus spp., Enterococcus spp. (табл. 2).
На 3-и сутки терапии у всех пациенток отмечена статистически значимая (p<0,05) положительная динамика исследуемых показателей (см. табл. 1). Уменьшились число микций, императивных позывов и ночных мочеиспусканий, а также интенсивность болевых ощущений. По данным лабораторных исследований, уменьшилось количество лейкоцитов в моче. Рост возбудителей по результатам бактериологического анализа проб мочи не выявлен.
К 7-м суткам в обеих группах отмечено купирование дизурических явлений и болевых ощущений. Число лейкоцитов в моче всех пациенток было в пределах нормальных значений. При контрольном бактериологическом исследовании проб мочи рост возбудителей на стандартных питательных средах также не получен. Статистически значимых различий между группами выявлено не было (p>0,05).
По данным микроскопического исследования вагинальных мазков, после окончания терапии Лактожиналем у всех пациенток отсутствовали признаки воспалительной реакции. Также исчезли некоторые морфотипы микроорганизмов и «ключевые клетки». По результатам бактериологического исследования влагалищной микрофлоры во всех наблюдениях отмечено уменьшение числа условно-патогенных микроорганизмов до нормальных значений.
В 1-й группе пациенток, которым проводилось традиционное лечение воспалительных процессов мочевыводящих путей, у 24 (40%) женщин число лактобактерий во влагалище стало соответствовать физиологической норме, у 36 (60%) оставалось сниженным и колебалось в пределах 103–104 КОЕ/мл. Во 2-й группе у 56 (93,3%) пациенток было выявлено физиологическое число лактобактерий, у 4 (3,3%) снижение.
В ходе дальнейшего 6-месячного наблюдения рецидивы ИНМП выявлены у 14 (23,3%) пациенток 1-й группы и у 3 (5%) 2-й. При бактериологическом исследовании в 1-й группе E. coli выявлена у 10 (16,7%) пациенток, E. faecalis – у 1 (3,3%). Во 2-й группе E. coli выявлена в 2 (3,3%) наблюдениях, S. saprophiticus – в 1 (1,7%).
Также через 6 мес. были проведены повторные исследования с целью выявления патологических состояний во влагалище. У 42 (70%) пациенток 1-й группы отмечен периодически возникавший дискомфорт в области промежности, светлые выделения из половых путей в умеренном количестве. По результатам микроскопического анализа влагалищного содержимого 3-я степень чистоты диагностирована у 28 (46,7%) женщин, 4-я – у 14 (23,3%). У оставшихся 18 (30%) пациенток имели место 1–2-я степени чистоты и отсутствие жалоб. Бактериальный вагиноз был выявлен у 14 (23,3%) женщин. При обследовании на наличие инфекций, передаваемых половым путем, методом ПЦР патологических изменений выявлено не было. По результатам бактериологического исследования вагинальной микрофлоры у 48 (80%) женщин 1-й группы было снижено количество лактобактерий. У 6 (10%) женщин лактобактерии отсутствовали, у остальных их количество колебалось в пределах 102–103 КОЕ/мл (см. табл. 3). Также у 2 (3,3%) пациенток высевались Enterobacteriaceae spp., у 2 (3,3%) – Mobiluncus spр., у 4 (6,7%) – G. vaginalis и у 5 (8,3%) – Staphylococcus spp.
Во 2-й группе жалобы на дискомфорт в области промежности, светлые выделения из половых путей предъявляли лишь 2 (3,3%) женщины. При микроскопическом анализе влагалищного содержимого 1–2-я степени чистоты наблюдались у 26 (43,3%) пациенток, 3-я– у 4 (6,7%). Признаков БВ не обнаружено. При обследовании на наличие инфекций, передаваемых половым путем, методом ПЦР патологических изменений выявлено не было. По результатам культурального исследования вагинальной микрофлоры только у 8 (13,3%) пациенток отмечалось снижение числа лактобактерий до 102–103 КОЕ/мл, в остальных случаях показатели были в пределах нормальных значений. Также у 1 (1,7%) пациентки высевались Enterobacteriaceae spp., у 2 (3,3%) – Staphylococcus spp.
Обсуждение. В возрасте до 55 лет структура ИНМП имеет выраженные гендерные различия: женщины болеют значительно чаще [6, 13]. Причиной служат не только анатомические особенности, но и онтофилогенетическое единство мочевой и половой систем. Треугольник Льето представляет собой эндокринно-рецепторный орган и имеет общее происхождение с влагалищем. Любое нарушение в женской половой системе закономерно вызывает расстройство в мочевой [16, 17].
Нарушение микрофлоры влагалища может быть одним из ключевых факторов в патогенезе ИНМП [15–20]. По некоторым данным, БВ повышает частоту развития цистита в 2,9 раза [16]. Другими исследователями убедительно показано, что влагалище может служить резервуаром для уропатогенов [17–20]. Кроме того, установлено, что рецидивирующие ИНМП приводят к снижению числа лактобактерий во влагалище и тем самым способствуют развитию БВ [13, 14].
Проведенные ранее исследования демонстрируют, что применение пробиотиков, в частности Лактожиналя, в терапии пациенток с БВ на фоне ИНМП способствует нормализации микрофлоры влагалища и обеспечивает более длительный безрецидивный период БВ у данной категории больных [14]. Результаты проведенного нами исследования подтверждают это. Включение в комплексную терапию хронических воспалительных заболеваний мочевыводящих путей пробиотика способствовало нормализации количества лактобактерий в 93% случаев против 40% в группе стандартного лечения, а также уменьшению количества рецидивов БВ. Кроме того, в группе пациенток, получавших Лактожиналь, было на 18,3% меньше рецидивов цистита в течение 6 мес., чем в группе сравнения (p<0,05).
Заключение. Применение пробиотиков, в частности вагинальных капсул Лактожиналь®, женщинами с бактериальным вагинозом после антибактериальной терапии приводит к более быстрому восстановлению и более длительному сохранению нормофлоры влагалища, что способствует продлению безрецидивного периода хронического бактериального цистита и БВ.
