Введение. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) – это одна из наиболее актуальных проблем современной урологии [1–6]. Самым частым проявлением неосложненной ИМП является острый цистит [7–9]. Примерно 20–25% женщин в течение жизни переносят данное заболевание, и у каждой 10-й из них он переходит в хроническую форму [10–12]. В нашей стране ежегодно регистрируют от 26 до 36 млн случаев цистита [1, 3, 10, 13].
Выбор антимикробного препарата в большинстве случаев проводится эмпирически с учетом имеющихся клинических рекомендаций и определяется не только спектром антимикробной активности, но и фармакокинетикой препарата, которая позволила бы обеспечить его высокие концентрации в моче при одно- или двукратном приеме, а также высоким профилем безопасности и приемлемой стоимостью [1, 2, 14].
В рекомендациях Американской ассоциации по антимикробной терапии для лечения острого цистита, Европейской урологической ассоциации и в Российских клинических рекомендациях одним из препаратов первой линии терапии острого неосложненного цистита считается фосфомицин [1, 2, 14, 15].
Фосфомицин – это препарат, чьи эффективность и безопасность в лечении больных инфекциями нижних мочевыводящих путей (ИНМП) доказаны [16–19]. Его однократный прием имеет такую же клиническую эффективность при лечении неосложненной ИНМП, как и 5-дневный курс триметоприма/сульфаметоксазола и 7-дневный курс лечения нитрофурантоином [18, 19]. Показатель резистентности E. coli к фосфомицину в мире на протяжении длительного времени не превышает 1–4% [20, 21].
Тем не менее, несмотря на хорошие результаты этиотропной терапии, неразрешенной остается проблема рецидивов ИМП, возникающих примерно у 30% женщин в течение года после перенесенного первого эпизода цистита [1, 2, 10].
Учитывая возможные побочные эффекты постоянной антимикробной профилактики, а также высокую частоту рецидивов после ее отмены, альтернативные профилактические средства, такие как пробиотики, препараты клюквы, фитопрепараты и др., находят все более широкое применение [1, 2, 14, 15]. Одним из таких средств является D-манноза.
D-манноза – это моносахарид, извлеченный из лиственничного стержня, который быстро всасывается и примерно через 30 мин достигает периферических органов, затем выводится с мочой [22, 23].
Химическая структура D-маннозы позволяет ей связываться с маннозочувствительными фимбриями E. coli, препятствуя их адгезии к слизистой мочевыводящих путей [24].
Бактериальная адгезия на поверхности клеток является одним из определяющих факторов возникновения ИНМП. Данное явление основано на способности специфических лектинов на бактериальной стенке связываться с молекулами, такими как D-манноза и L-фукоза, распределенными на поверхности клеток [25, 26].
Стенка мочевого пузыря покрыта различными белками, такими как белок Тамма–Хорсфалла (Tamm–Horsfall protein, THP), которые могут непосредственно участвовать в адгезии бактерий на слизистой оболочке. THP соединяется с E. coli посредством специфической связи, которая может быть ингибирована экзогенной D-маннозой [27].
Таким образом, D-манноза может играть важную роль в увеличении межрецидивного периода ИМП путем ингибирования адгезии бактерий к уротелию. Связывая свободную D-маннозу в моче, а не белки на поверхности мочепузырных клеток, бактерии попадают в мочевой поток и выводятся с мочой, тем самым уменьшая риск рецидивирования инфекции [28]. B. Kranjčec et al. [23] продемонстрировали, что эффективность этого соединения в профилактике рецидивирующей ИМП не уступает таковой низких доз нитрофурантоина, тогда как по безопасности D-манноза существенно его превосходит. В исследовании [29] оценивалась возможность сочетанного применения D-маннозы с фитотерапевтическими комплексами [29].
По данным ряда авторов [23–30], D-манноза демонстрирует высокую эффективность и безопасность при длительном применении в качестве средства профилактики ИНМП. Мета-анализ [31] показал, что наибольшей эффективностью в отношении профилактики рецидивирующей ИНМП обладала D-манноза, на втором месте был фосфомицин (3 г 1 раз в месяц), третье место занимал нитрофурантоин.
Кроме того, в клинических рекомендациях Американской (AUA) и Европейской (EUA) урологических ассоциаций указана возможность применения D-маннозы для профилактики рецидивов ИМП [2, 14, 15].
Еще одним перспективным, но недостаточно изученным направлением профилактики рецидивирующей ИМП можно считать прием комбинированных препаратов, содержащих антибиотик и пребиотик, например лактулозу [32].
Лактулоза метаболизируется облигатной микрофлорой, продукты ее метаболизма сдвигают рН среды в кислую сторону, угнетая рост и размножение патогенных бактерий. Она стимулирует всю популяцию полезных бактерий и оказывает протективное действие на бифидо- и лактобактерии, уменьшает явления интоксикации и нивелирует риск развития побочных эффектов, связанных с приемом антибиотиков. В свою очередь сохранение нормального микробиоценоза кишечника повышает иммунный статус организма [33].
Цель нашего исследования: оценить эффективность добавления в рацион питания источника D-маннозы и комбинированного препарата Экофомурал, содержащего фосфомицин и лактулозу, в комплексном лечении женщин с неосложненной ИНМП и возможность продления межрецидивного периода.
Материалы и методы. Проведено обследование и лечение 60 женщин с острым неосложненным циститом. Возраст пациенток варьировался от 19 до 40 лет (32,5±5,2 года). Диагностическими критериями служили клиническая картина заболевания, данные бактериоскопического и бактериологического исследований мочи.
Критерии невключения в исследование: признаки острого пиелонефрита и осложненной ИМП (лихорадка, боль в пояснице, нарушение оттока мочи, аномалии развития мочеполовой системы, травмы и операции на органах малого таза, пролапс тазовых органов), сахарный диабет и тяжелые сопутствующие соматические заболевания, нескорригированная гипоэстрогения, мено- и постменопауза.
Методом случайной выборки все женщины были разделены на 2 группы по 30 человек. Группы были сравнимыми по демографическим и клиническим характеристикам.
Первой группе была назначена антибактериальная терапия Экофомуралом однократно 1 саше после мочеиспускания. Препарат содержит 3 г фосфомицина и 1,5 г пребиотика лактулозы.
Пациентки 2-й группы получали аналогичную антибактериальную терапию в сочетании с обогащением рациона питания источником D-маннозу (Экоцистин) по 1 саше 1 раз в день в течение 6 мес.
Оценку эффективности антибактериальной терапии проводили на 3-и и 7-е сутки. Она включила анализ дизурии по данным дневников мочеиспускания с определением количества мочеиспусканий за сутки, количества ночных мочеиспусканий (ноктурия) и количества императивных позывов. Интенсивность болевых ощущений оценивали с использованием 5-балльной вербальной шкалы боли [34]. Лабораторные исследования включали общий анализ мочи и бактериологическое исследование проб мочи с посевом урокультуры на твердые питательные среды, определением вида возбудителей, чувствительности к антибиотикам и степени бактериурии.
Отдаленные результаты терапии оценивали по прошествии 6 мес. после приема антибактериального препарата. Проводили сравнительный анализ частоты рецидивов заболевания, данных дневников мочеиспускания и лабораторных исследований.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MS Exel 11.0 из стандартного пакета MS Office 2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics 21.0. При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. При оценке статистической значимости выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5% (р<0,05).
Результаты. При обращении все пациентки предъявляли жалобы на боль в проекции мочевого пузыря, частое мочеиспускание малыми порциями. В лабораторных анализах у всех была выявлена лейкоцитурия (см. таблицу).
Согласно результатам бактериологического исследования, в 1-й группе E. coli выявлена у 19 (63,3%) пациенток, St. saprophiticus – у 5 (16,7%), Еnterococcus spp. – у 3 (10%), Enterococcus faecalis – у 3 (10%). Во 2-й группе спектр возбудителей был аналогичным: E. coli была выявлена у 20 (66,7%) пациенток, St. saprophiticus – у 4 (13,3%), Enterococcus faecalis – у 4 (13,3%), Еnterococcus spp. – у 3 (10%). Все выделенные штаммы были чувствительными к фосфомицину. Случаев микст-инфекции не было.
На 3-и сутки терапии у всех пациенток отмечена статистически значимая (p<0,05) положительная динамика исследуемых показателей (см. таблицу). Рост возбудителей по результатам бактериологического анализа проб мочи не выявлен.
К 7-м суткам в обеих группах отмечено купирование дизурии и болевых ощущений. Число лейкоцитов в моче у всех пациенток было в пределах нормальных значений. При контрольном бактериологическом исследовании проб мочи рост возбудителей на стандартных питательных средах также не получен. Статистически значимых различий между группами выявлено не было (p>0,05).
В ходе дальнейшего 6-месячного наблюдения рецидивы заболевания были выявлены у 7 (23,3%) пациенток 1-й группы и у 1 (3,3%) – 2-й. При бактериологическом исследовании в 1-й группе E. coli выявлена у 5 (16,7 %) пациентки, St. Saprophiticus – у 1 (3,3%), Enterococcus faecalis – у 1 (3,3 %). Во 2-й группе был выявлен St. Saprophiticus – у 1 (3,3%). В 1 (3,3%) случае в 1-й группе и в 5-ти (16,7%) случаях во 2-й группе обнаружен тот же возбудитель, что и при первом обращении У остальных женщин возбудители не совпадали.
Следует также отметить, что не было зарегистрировано значимых побочных эффектов у обследуемых пациенток и случаев отказа от предложенного лечения.
Обсуждение. Острый неосложненный цистит широко распространен, в большинстве случаев может быть успешно диагностирован и вылечен [1, 2]. Тем не менее в связи с ростом резистентности к противомикробным препаратам, который ограничивает выбор антибактериальной терапии, а также часто возникающей проблемой рецидивирования инфекции, необходимо совершенствовать методы лечения и профилактики данного заболевания [3–8].
Уропатогенные штаммы E. coli фиксируются к слизистой мочевого пузыря при помощи пилей I типа [25, 26]. Первоначальная инвазия поверхностных слоев обеспечивает бактериям непродолжительную защиту, необходимую для их размножения [27]. Впоследствии бактерии, которым удается избежать быстрого выведения из мочевыводящих путей, могут проникать в более глубокие слои стенки мочевого пузыря, где они создают более стабильный бактериальный резервуар. Этот резервуар может сохраняться в течение нескольких недель в спокойном состоянии, будучи не обнаруженным иммунной системой и защищенным от антибиотиков [35, 36].
Механизм действия D-маннозы заключается в блокировании бактериальной адгезии на уроэпителиальных клетках [22, 23].
Несмотря на относительно небольшое число исследований, посвященных эффективности D-маннозы, полученные результаты свидетельствуют о ее эффективности [23–30]. Так, например, в своем пилотном исследовании с участием 33 пациентов F. Vicariotto [30] сообщил, что на фоне приема D-маннозы имело место уменьшение выраженности типичных симптомов цистита, в частности дизурии и надлобковой боли. В работе [28] D-манноза продемонстрировала значительное влияние на выраженность специфических симптомов, таких как поллакиурия, ургентность, боли в надлобковой области и ноктурия. Однако статистически значимых различий по ряду показателей выявлено не было. Полученные в ходе нашего исследования результаты согласуются с данными, представленными в литературе. Обогащение рациона питания источником D-маннозы в комплексе с препаратом Экофомурал позволил более эффективно уменьшить выраженность дизурии и болевых ощущений по сравнению с группой пациенток, принимавших только Экофомурал. Тем не менее статистически значимых различий также не получено (p>0,05). На наш взгляд, для получения более точных результатов о терапевтическом эффекте D-маннозы в острой фазе цистита требуются более обширные плацебо-контролируемые исследования.
По данным L. Domenici et al. [28], частота рецидивов ИМП в группе, получавшей D-маннозу, составила 4,5%, и была значимо ниже, чем в группе, не получавшей профилактики (33,3%). В других исследованиях частота рецидивов обычно варьировалаcь от 15 до 53% в течение 6 или 12 мес. [23–29].
В нашем исследовании число рецидивов в группе пациентов, чей рацион был обогащен источником D-маннозы, составило 3,3 против 23,3% во 2-й группе.
В целом результаты проведенного нами исследования сопоставимы с данными литературы, однако общее количество рецидивов несколько ниже. На наш взгляд, это может быть связано с пребиотическим эффектом лактулозы, входящей в состав Экофомурала, однако для подтверждения этих предварительных результатов необходимы дополнительные исследования.
Заключение. Таким образом, результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность комплексной терапии препаратом Экофомурал, содержащего фосфомицин и лактулозу, в сочетании с длительным обогащением рациона питания источником D-маннозы (Экоцистин) в процессе проведения антибактериальной терапии и последующем продлении межрецидивного периода неосложненной ИНМП. Однако для подтверждения полученных результатов и более детального изучения эффектов D-маннозы необходимо провести более обширные плацебо-контролируемые клинические наблюдения.
