Инфекции нижних мочевыводящих путей (ИНМП) сохраняют статус одной из наиболее актуальных проблем урологии [1–5]. Более 40% женщин хотя бы раз в жизни перенесли эпизод острого цистита, а в постменопаузе – 8–10%. В течение 6 мес. рецидив отмечается более чем у 25%, в течение одного года – более чем у 30% из них [6–9]. Для 10% инфекция приобретает хронический рецидивирующий характер [6, 7, 10, 11]. В России ежегодно регистрируют около 36 млн случаев цистита [1, 6, 7]. Однако эти данные занижены, ведь около 50% женщин с ИНМП не обращаются за медицинской помощью [12].
Согласно данным обширных микробиологических исследований UTIAP I и II, «ДАРМИС», наиболее распространенными патогенами, которые выявляются в моче женщин с ИНМП, являются грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriales, в частности E. coli [13, 14]. Это также подтверждается результатами мультицентрового исследования ECO-SENS Project, в которое были включены 4734 женщины с неосложненными ИНМП из 16 стран Европы и Канады [15].
Чаще всего инфицирование мочевого пузыря происходит восходящим путем через мочеиспускательный канал. Первым этапом патогенеза является колонизация преддверия влагалища и мочеиспускательного канала уропатогенами. Вагинальная флора играет важную роль в профилактике ИНМП. Преобладание лактобацилл у женщин в пременопаузе препятствует колонизации уропатогенов за счет конкурентного отбора и поддержания низкого рН [12, 16]. Основными защитными механизмами мочевого пузыря от колонизации являются разведение и мочеиспускание. Анатомические или функциональные нарушения, препятствующие полному опорожнению мочевого пузыря, повышают вероятность колонизации уропатогенами [12, 17]. На следующем этапе происходит адгезия уропатогенов к эпителиальным клеткам мочевого пузыря, которая защищает патогены от выведения с мочой при мочеиспускании. Адгезия E. coli к рецепторам уротелиальных клеток осуществляется фимбриями, среди которых наиболее важными являются фимбрии типа 1 и P-фимбрии. Фимбрии 1-го типа играют роль в основном в патогенезе цистита, Р-фимбрии – пиелонефрита [17]. Кроме того, у женщин с рецидивирующим ИНМП была отмечена повышенная восприимчивость урогенитальных эпителиальных клеток к штаммам E. coli [18]. А в ряде исследований выявлена положительная корреляция между анамнезом ИНМП у родственников женщин и риском развития заболевания, что предполагает наличие генетических предпосылок к развитию инфекции [19, 20]. Далее бактерии, которым удалось избежать быстрого выведения из мочевыводящих путей, могут проникать в более глубокие слои стенки мочевого пузыря и создавать более стабильный бактериальный резервуар. Этот резервуар может сохраняться в течение нескольких недель в спокойном состоянии, будучи защищенным от влияния иммунной системы и действия антибиотиков [21, 22].
Эмпирическая антибактериальная терапия, как правило, проводится с учетом актуальных клинических рекомендаций. Она определяется не только спектром антимикробной активности и высоким профилем безопасности, но и фармакокинетикой препарата, которая позволяет создавать его высокие концентрации в моче [1–4]. Не следует забывать, что применение антибиотика нецелесообразно при резистентности к нему более 15–20% штаммов микроорганизмов в популяции [7].
В рекомендациях как Европейской урологической ассоциации, так и Американской ассоциации антимикробной терапии в течение последней декады отмечается целесообразность ограничения использования фторхинолонов при ИНМП в связи с растущей к ним резистентностью. Препаратами первой линии для эмпирической терапии неосложненной ИНМП остаются фосфомицин и нитрофураны. Фторхинолоны рассматриваются лишь в качестве резерва [2–4].
В клинических рекомендациях Российского общества урологов препаратами выбора в лечении неосложненной ИНМП являются фосфомицина трометамол, фуразидин и нитрофурантоин [1].
Эффективность и безопасность фосфомицина в лечении женщин с неосложненной ИНМП доказана во многих исследованиях [13, 14, 23–27]. По некоторым данным, прием 1 саше препарата имеет сопоставимую клиническую эффективность с 5-дневным курсом триметоприма/сульфаметоксазола и 7-дневным курсом лечения нитрофурантоином [26]. Резистентность E. coli к фосфомицину в мире не превышает 1–4% уже на протяжении многих лет [13, 14, 25, 28]. Кроме того, на сегодняшний день на рынке существуют варианты комбинации фосфомицина с другими веществами, способными повышать эффективность лечения и снижать количество побочных явлений. Одним из перспективных, но еще недостаточно хорошо изученных вариантов является препарат Экофомурал, содержащий фосфомицин и лактулозу – пребиотик, способствующий поддержанию популяции лактобацилл в организме, что потенциально позволит повышать эффективность и снижать количество побочных эффектов проводимой антибактериальной терапии [29–31].
Таким образом, этиотропная антибактериальная терапия демонстрирует высокую эффективность в лечении неосложненной ИНМП [1–4]. Тем не менее проблема рецидивирования инфекции остается неразрешенной [6–10].
В настоящее время женщины с рецидивирующими ИНМП все чаще спрашивают своих врачей о необходимости приема антибиотиков [12]. С учетом возможных побочных эффектов от постоянной антимикробной профилактики, а также данных о высокой частоте рецидивов после ее отмены, очевидно, что необходимо определить альтернативные стратегии, нацеленные на другие звенья патогенеза ИНМП. Одним из таких направлений может стать применение D-маннозы. На возможность ее применения для профилактики рецидивов ИНМП указано в клинических рекомендациях Американской (AUA) и Eвропейской (EUA) урологических ассоциаций [2-4].
D-манноза представляет собой моносахарид, который извлекают из лиственничного стержня. Она относительно быстро всасывается и достигает периферических органов примерно через 30 мин, после чего выводится с мочой. Структура D-маннозы позволяет ей связываться с маннозочувствительными фимбриями E. coli и препятствовать их адгезии к слизистой мочевыводящих путей [32, 33].
Бактериальная адгезия на клетках уротелия является одним из основных патогенетических факторов возникновения ИНМП. Уропатогенные штаммы E. coli фиксируются к слизистой мочевого пузыря при помощи пили 1-го типа [16, 17]. Первоначальная инвазия в поверхностные слои обеспечивает им непродолжительную защиту, необходимую для размножения [21, 22].
D-манноза способна блокировать бактериальную адгезию на клетках уротелия [32, 33]. Специфические лектины на бактериальной стенке могут связываться с молекулами L-фукозы и D-маннозы [33, 34]. Слизистая мочевого пузыря покрыта специфическими протеинами, одним из которых является белок Тамма–Хорсфoлла (THP), принимаеющий непосредственное участие в адгезии бактерий к слизистой оболочке. THP прикрепляется к E. coli специфической связью. Экзогенная D-манноза конкурирует за эти связи с THP [35, 36], связываясь с бактериями в моче вместо белков на поверхности клеток уротелия, вследствие чего бактерии выводятся с мочой. Это позволяет снижать риск возникновения рецидива инфекции [33–36]. Таким образом, D-манноза может способствовать увеличению межрецидивного периода ИНМП путем ингибирования адгезии бактерий к уротелию.
В исследованиях ряда авторов продемонстрирован высокий профиль безопасности и эффективность длительного применения D-маннозы в качестве средства профилактики ИНМП [33–41].
F. Vicariotto отметил уменьшение выраженности типичной симптоматики цистита, в частности дизурии и надлобковой боли, на фоне приема D-маннозы [37].
B. Kranjčecet et al. [38] показали, что D-манноза в профилактике рецидивов ИНМП по эффективности не уступает низким дозам нитрофурантоина, а ее безопасность существенно выше.
C. Genovese et al. [39] положительно оценили возможность использования D-маннозы в сочетании с другими фитотерапевтическими комплексами.
В работе [40] прием D-маннозы позволил значительно снизить выраженность специфических симптомов (поллакиурия, ургентность, боли в надлобковой области, ноктурия). По ряду показателей выявленные различия не были статистически значимыми. Однако частота рецидивов ИМП в группе, получавшей D-маннозу, составила 4,5% и была значимо ниже, чем в группе, не получавшей профилактику (33,3%) [33]. В других исследованиях частота рецидивов варьировалась от 15 до 53% в течение 6 или 12 мес. [37–41].
По данным мета-анализа [41], наиболее эффективной в профилактике рецидивирующей ИНМП была D-манноза, на втором месте – фосфомицин, на третьем – нитрофурантоин.
Результаты недавних исследований, проведенных в 2019 г. в нашей стране, также свидетельствуют о высокой эффективности длительного приема D-маннозы [29, 30]. В одном из них в качестве источника D-маннозы был использован Экоцистин по 1 саше 1 раз в день в течение недели каждого месяца на протяжении 6 мес. Проведенная в ходе исследования терапия Экофомуралом в сочетании с длительным приемом Экоцистина позволила более эффективно уменьшить выраженность дизурии по сравнению с группой пациенток, принимавших только Экофомурал. Кроме того, частота рецидивов в группе женщин, принимавших Экоцистин, составила 3,3 против 23,3% в группе контроля.
Таким образом, представленные в литературе данные позволяют рекомендовать пациенткам с ИНМП длительное обогащение рациона питания источником D-маннозы, которая способствует уменьшению выраженности симптомов заболевания и продлению безрецидивного периода у пациенток с рецидивирующим циститом. В качестве источника D-маннозы может быть использован Экоцистин по 1 саше 1 раз в день в течение 6 мес.
