Увеличение числа инфекций, вызываемых микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), в настоящее время – одна из самых серьезных медицинских проблем. Фактически устойчивость к противомикробным препаратам рассматривается Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как одна из самых серьезных угроз для здоровья во всем мире. Проблема усугубляется отсутствием появления новых антибиотиков, обладающих соответствующими преимуществами, для лечения мультирезистентных бактерий [1]. В то время как разрабатываются новые соединения (длительный и дорогостоящий процесс), ряд «старых» антибиотиков, используемых в клинической практике на протяжении нескольких десятилетий, может приобретать новые показания к применению [2].
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) традиционно остаются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций, особенно у женщин [3]. Тем не менее заболеваемость ИМП трудно оценить, поскольку во многих странах регистрируются не все ИМП, а в учреждениях первичной медико-санитарной помощи диагноз не всегда может быть подтвержден анализом мочи. Рациональное использование антибиотиков, включая повышение осведомленности о так называемом параллельном ущербе (collateral damage) антибиотиков и рисках появления устойчивых к антимикробным препаратам бактерий [4], остается основным направлением стратегии сдерживания антибиотикорезистентности. В этом свете абсолютно необходимы точная диагностика, верификация диагноза ИМП и назначение лечения с учетом микробиологических характеристик возбудителя и результатов посева мочи. Последние рекомендации Американской урологической ассоциации (AUA), Канадской урологической ассоциации (CUA), Общества по уродинамике, женской тазовой медицине и урогенитальной реконструкции (SUFU) и достижения в области терапии ИМП отражают сдвиг парадигмы для клиницистов и пациентов, уходящий от эмпирической антибиотикотерапии к таргетному, или «прицельному», применению антибиотиков [5]. Лечение рецидивирующей ИМП также претерпело значительные изменения, поставив под сомнение целесообразность длительных курсов антибиотикотерапии малыми дозами. Становится крайне важным при наличии симптомов ИМП обеспечить точность диагноза с выделением возбудителя, чтобы свести к минимуму возможный ущерб от использования антибиотиков.
Открытие фосфомицина (ФМ) более 40 лет назад стало важной вехой в антибактериальной терапии. Первоначально называвшийся фосфономицином, это антибиотик широкого спектра действия, производное фосфоновой кислоты. Впервые обнаруженный в ферментационных бульонах актинобактерий Streptomyces fradiae и разработанный в Европе, ФМ с начала 1970-х использовался в виде динатриевой соли внутривенно, а затем и перорально в виде фосфомицина трометамола.
Ранние исследования показали, что ФМ эффективен при внутривенном введении мышам с внутрибрюшинными инфекциями, вызванными E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, P. vulgaris, S. schottmuelleri, S. aureus и S. pyogenes, несмотря на то что эффективная доза (ЭД50) в отношении K. pneumoniae, P. aeruginosa и S. pyogenes была высокой (хотя вполне достижимой и безопасной) [6]. Однако основное использование ФМ в то время было ограничено пероральным применением при лечении инфекций нижних мочевыводящих путей (ИНМП). В начале 2000-х фосфомицина трометамол наряду с пивмециллинамом и нитрофурантоином был альтернативой триметоприму, триметоприму/сульфаметоксазолу (ко-тримоксазолу) и фтохинолонам при лечении неосложненных ИНМП у женщин, согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации [7]. В 2006 г. фторхинолоны перешли в список альтернативных препаратов, присоединившись ко все тем же фосфомицина трометамолу, нитрофурантоину и пивмециллинаму. Однако повсеместный рост резистентности уропатогенов к триметоприму и ко-тримоксазолу привел к тому, что начиная с 2010 г. ФМ становится препаратом первого выбора для лечения острого неосложненного цистита у женщин пременопаузального возраста [8]. Эволюция антибиотикорезистентности исключила возможность эмпирической терапии внебольничных ИМП бета-лактамами (включая ингибиторозащищенные аминопенициллины), фторхинолонами и ко-тримоксазолом во многих странах, в том числе и в Российской Федерации [9].
Изучение реальной клинической практики в Италии, Бельгии, Бразилии и России продемонстрировало, что фосфомицина трометамол во всех странах – участницах исследования был самым назначаемым препаратом для лечения ИМП [10]. При этом уровень чувствительности E. coli к ФМ в настоящее время по результатам последних крупных отечественных («ДАРМИС-2018») и международных исследований с участием России (SURF) превышал 96% [11, 12]. Почему же при таком частом использовании резистентность к ФМ не растет, как, например, в случае с цефалоспоринами или фторхинолонами? Ответ на этот вопрос в основном заключается в механизме действия, фармакокинетических особенностях перорального ФМ и в отсутствии перекрестной устойчивости с другими антибиотиками.
ФМ – это ингибитор фермента MurA (уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин-енолпирувил трансфераза), который катализирует первую стадию синтеза пептидогликана – реакцию уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина (UDP-GlcNAc) с фосфоенолпируватом (PEP). Было установлено, что ФМ действует как аналог фосфоенолпирувата [13], ковалентно связываясь с остатком цистеина C115 фермента MurA, отвечающего за каталитическое воздействие на фосфоенолпируват [14]. Транспорт ФМ в клетку кишечной палочки может осуществляться посредством двух систем: системы пермеазы GlpT, основным субстратом которой является α-глицерофосфат, а также системы UhpT при индуцировании глюкозо-6-фосфатом [13]. При потере активных механизмов поглощения ФМ к нему быстро возникает in vitro устойчивость. Однако при терапии ИМП это наблюдается исключительно редко: по-видимому, из-за низкой приспособленности резистентных организмов [15]. Другой возможный механизм формирования резистентности – ферментативная инактивация с помощью фосфомицин-модифицирующих ферментов. Основные описанные из них – три типа металлоферментов: FosA, FosB и FosX, а также две киназы: FomA и FomB – также встречаются сравнительно редко [16]. Наряду с механизмом действия у ФМ есть фармакокинетические особенности – достижение концентрации в моче 4000 мг/л и ее поддержание выше 100 мг/л в течение 48 ч [17], что является аргументом в пользу его использования при ИМП. Помимо высокой мочевой концентрации была показана достаточная пенетрация ФМ после перорального приема в ткани предстательной железы [18] и даже почек [19].
Учтя проблемы лечения инфекций, вызванных мультирезистентными бактериями, и Европейское агентство лекарственных средств (EMA), и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) начали подробный анализ накопленной информации использования ФМ и результатов новых клинических исследований.
В последние годы множество публикаций указывают на расширение возможного спектра активности ФМ и его эффективность в отношении S. aureus (включая метициллиноустойчивые изоляты – MRSA), S. epidermidis, S. pneumoniae, E. faecalis, изолятов рода Proteus и Enterobacter, S. marcescens и S. typhi. Несмотря на вариабельный профиль чувствительности P. aeruginosa, ФМ продемонстрировал антисинегнойную активность, особенно в комбинации с цефепимом, азтреонамом и меропенемом [20].
ФМ обладает высокой активностью in vitro в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) и карбапенем-резистентных K. pneumoniae [21–23]. Показано, что 90–100% энтеробактерий, включая те, которые продуцируют БЛРС, были in vivo чувствительны к ФМ [24, 25].
В то время как монотерапия цистита, вызванного E. coli и E. faecalis, успешна на протяжении многих лет, есть опасения, что эрадикация других патогенов при другой локализации инфекции, где концентрации препарата, вероятно, будут ниже, чем в моче, может приводить к росту резистентности. Таким образом, отдельный интерес представляет оценка комбинированной терапии. ФМ в сочетании с другими противомикробными препаратами, в частности с даптомицином и имипенемом, оказывает синергетическое действие в отношении мультирезистентных грамположительных штаммов [26] и имеет лучшие, чем другие антибиотики, показатели проникновения через биопленки [27, 28]. Комбинация линезолида и ФМ показала синергизм, который может помочь снизить дозировку обоих препаратов и тем самым уменьшить риск возникновения побочных эффектов, таких как тромбопения и периферическая нейропатия, связанные с линезолидом [29]. Имеются данные о клинической пользе ФМ в комбинации с даптомицином и имипенемом при бактериемии и эндокардите, вызванных MRSA [30–32]. В Испании комбинация ФМ и даптомицина рекомендована для лечения осложненной MRSA-инфекции, согласно руководству Испанского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (SEIMC) [33].
Польза комбинированной терапии мультирезистентных грамотрицательных бактерий была подтверждена большей выживаемостью тяжелых пациентов с бактериемией, вызванной энтеробактериями, продуцирующими карбапенемазы [34]. В других исследованиях также было показано, что высокие дозы внутривенного ФМ и ФМ в комбинации с другими противомикробными препаратами эффективны для лечения инфекций, вызванных экстремально резистентными (не чувствительными ко всем классам антибактериальных препаратов, за исключением одного-двух классов антибиотиков) или панрезистентными (не чувствительными ко всем антибиотикам всех классов) энтеробактериями, продуцирующими карбапенемазы, и P. aeruginosa, особенно при ИМП и инфекциях брюшной полости, кожи и мягких тканей [35, 36]. Подобные комбинации препаратов могут быть рекомендованы в качестве альтернативного лечения ИМП, вызванных карбапенемазо-продуцирующими энтеробактериями, а также пациентам с ослабленным иммунитетом при трансплантации солидных органов [37].
Вместо комбинационной антибиотикотерапии для лечения осложненных ИМП может быть рекомендована монотерапия внутривенным ФМ. В 2019 г. были представлены первые результаты сравнения внутривенного ФМ и пиперациллина/тазобактама при лечении осложненных ИМП, включая пиелонефрит. Рандомизированное исследование включило 465 пациентов. ФМ продемонстрировал не меньшую микробиологическую эффективность по сравнению с пиперациллином/тазобактамом: эрадикация возбудителя у 64,7% (119/184) пациентов и 54,5% (97/178) пациентов соответственно. Показатели клинического излечения на 19–21-й дни были одинаково высокими у пациентов обеих групп: 90,8% (167/184) пациентов для ФМ и 91,6% (163/178) пациентов для пиперациллина/тазобактама [38].
Резистентность уропатогенов к пероральным антибиотикам часто требует парентерального введения препаратов. Однако парентеральные антибиотики могут способствовать увеличению затрат на здравоохранение, риску осложнений и дискомфорту пациента. Принципы рационального использования антибиотиков также не поощряют использование препаратов, которые могут способствовать развитию устойчивости или повышать риск развития нежелательных лекарственных явлений, особенно в группах риска инфекций с МЛУ [39]. В этом плане ФМ представляет собой приемлемую альтернативу, поскольку он имеет пероральную форму, хорошую переносимость, низкий уровень резистентности и редко взаимодействует с другими лекарственными средствами [40].
Для повышения эффективности монотерапии пероральным ФМ нередко исследовали возможность мультидозового (МД) приема данного препарата, в частности для амбулаторного лечения осложненных ИМП. Moroni et al. опубликовали первое подобное многоцентровое открытое неконтролируемое исследование, в которое вошли 365 пациентов с клиническими признаками ИНМП и бактериурией, из которых у 49 пациентов (20 мужчин и 29 женщин) была осложненная ИНМП [41]. Однократно 3 г перорального ФМ получали 21/49 (42,9%) пациентов, в то время как остальные 28 получали МД-терапию ФМ: 3 г 1 раз в день в течение 2–3 дней или в некоторых случаях 3 г раз в день в течение 11 дней. Клиническое излечение зарегистрировано у 57,1% (12/21) пациентов, получавших ФМ однократно, по сравнению с 82,1% (23/28) получавших несколько доз. На основании полученных данных авторы рекомендуют использовать МД-режим применения перорального ФМ при осложненной ИНМП не менее 3 дней. ФМ одинаково хорошо переносился при однократном приеме и при МД-курсах лечения [41].
В 2007 г. Pullukcu et al. опубликовали ретроспективное исследование 52 пациентов с ИМП, вызванными БЛРС-продуцирующей кишечной палочкой, получавших несколько пероральных доз ФМ. Все пациенты получали по 3 г ФМ перорально через день (всего 3 дозы). Клиническая и микробиологическая эффективность составили 94,3 (49/52) и 78,5% (41/52) соответственно. Частота рецидивов и реинфекции была 0 (0/28) и 10,7% (3/28) соответственно. Авторы пришли к выводу, cогласно которому ФМ может быть эффективной альтернативой при лечении ИМП, вызванных E. coli, продуцирующими БЛРС [42].
Позднее Senol et al. опубликовали обсервационное проспективное исследование сравнения эффективности перорального ФМ и внутривенного введения карбапенемов при лечении осложненной ИНМП, вызванной E. coli, продуцирующей БЛРС. Пациенты получали перорально ФМ по 3 г через день (всего 3 дозы) либо внутривенно карбапенем: по 1 г меропенема 3 раза в день/по 500 мг имипенема/циластатина 4 раза в день в течение 14 дней. Исследуемая популяция состояла из 47 пациентов (27 в группе ФМ, 20 в группе карбапенемов). В группе ФМ клиническая и микробиологическая эффективность составили 77,8 (21/27) и 59,3% (16/27) соответственно. Соответствующие показатели в группе карбапенемов были 95,0 (19/20) и 80,0% (16/20). Из 16 пациентов с установленной микробиологической эффективностью в группе ФМ частота рецидивов и повторного заражения по результатам дополнительного посева мочи через 28–30 дней после окончания лечения составила 6,3% (1/16). Авторы считают, что пероральный ФМ может быть разумной альтернативой для лечения осложненной ИМП, вызванной БЛРС-продуцирующей E. coli [43].
Neuner et al. (2012) оценили клинические исходы при терапии пероральным ФМ у госпитализированных пациентов с ИМП, вызванными мультирезистентными возбудителями. У всех пациентов, включенных в обзор (n=41), был положительный посев мочи с выделенным мультирезистентным уропатогеном. Пациенты получили не менее 1 дозы, в среднем 2,9±1,8 пероральных доз ФМ по 3 г в зависимости от клинических обстоятельств; 11/41 (26,8%) пациента получали ФМ в комбинации с другими антибиотиками. Микробиологическая эффективность была зарегистрирована у 58,5% (24/41) пациентов. Рецидив и реинфекция произошли у 24,4 (10/41) и 17,1% (7/41) пациентов соответственно. Авторы пришли к выводу, согласно которому ФМ обладает in vitro активностью в отношении возбудителей ИМП с МЛУ [44].
В 2013 г. Qiao et al. опубликовали проспективное неконтролируемое открытое исследование, оценивавшее эффективность перорального ФМ при лечении ИМП, включая рецидивирующие и осложненные ИМП. В исследовании участвовал 361 пациент, из которых 146 были отнесены к категориям рецидивирующих/осложненных ИНМП. Все пациенты получали 3 г ФМ внутрь через день, всего 3 дозы. В целом общий показатель клинической эффективности пациентов с рецидивирующими/осложненными ИНМП составил 70,5% (77,2% для рецидивирующих и 62,7% для осложненных ИНМП). Общий уровень микробиологической эффективности составил 74,6% (75,0 для рецидивирующих и 74,2% для осложненных ИНМП). Рецидив или реинфекция произошли в 14,9% случаев. Авторы пришли к выводу: пероральный ФМ обладает клинической и микробиологической эффективностью при лечении рецидивирующих и осложненных ИНМП [45].
Matthews et al. (2016) опубликовали ретроспективное исследование, в котором оценивалась группа пациентов с осложненными, рецидивирующими или персистирующими ИМП, получавших пероральный ФМ. В исследование были включены 75 пациентов, из которых 69,3% (52/75) имели осложняющий фактор/сопутствовавшие заболевания, у 49,3% (37/75) ИМП была вызвана мультирезистентными патогенами. Среди осложняющих факторов/сопутствовавших заболеваний были аномалии мочевыводящих путей (камни, рак простаты/мочевого пузыря/почек, заболевание уретры и самостоятельная катетеризация) (n=25), состояние после трансплантации почки (n=12), системные заболевания (злокачественные новообразования почек, употребление стероидов, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания желудочно-кишечного тракта) (n=12), беременность (n=3). У 69,3% (52/75) пациентов возбудителем ИМП были E. coli, из которых 58,5% (31/52) были E. coli, продуцировавшие БЛРС; 66,7% (6/9) изолятов K. pneumoniae были продуцентами БЛРС; 70,6% (53/75) пациентов получали однократно 3 г ФМ перорально, 10,6% (8/75) две дозы, 18,7% (14/75) получали ≥3 пероральных доз ФМ. Несколько пациентов многократно длительно получали по 3 г ФМ перорально без серьезных побочных эффектов. Клиническая эффективность отмечена у 68,9% (42/61), микробиологическая эффективность – у 52,5% (21/40) пациентов. У 10,7% (8/75) пациентов зафиксированы повторные эпизоды инфекции. У пациентов с ИМП, вызванными изолятами Klebsiella spp., результаты были несколько хуже, чем при ИМП, вызванными E. сoli. Авторы пришли к следующему выводу: ФМ может быть эффективным и безопасным препаратом лечения ИМП у пациентов со сложными сопутствующими заболеваниями [46].
В 2016 г. Veve et al. опубликовали ретроспективное когортное исследование, в котором анализировалась эффективность перорального ФМ по сравнению с внутривенным введением эртапенема при лечении БЛРС-ассоциированных ИМП. В исследование были включены 178 пациентов старше 18 лет, получавших амбулаторное лечение ФМ перорально (n=89) или эртапенемом внутривенно (n=89) по поводу симптоматической ИМП с положительным результатом посева мочи и выделением БЛРС-продуцирующего возбудителя. БЛРС-продуцирующие E. coli были выделены у 83,7% (149/178) пациентов, у 14,6% (26/178) были ИМП, вызванные БЛРС-продуцирующими клебсиеллами, и у троих были выделены другие БЛРС-продуцирующие энтеробактерии. Режимы перорального дозирования ФМ включали однократный прием 3 г у 12/89 (13,5%) пациентов, 3 г каждые 48 ч в течение 6 дней (всего 3 дозы) у 20/89 (22,5%) пациентов, 3 г каждые 72 ч в течение 9 дней (всего 3 дозы) у 55/89 (61,8%) пациентов и 3 г ежедневно в течение 4,5 дней у 2/89 (2,2%) пациентов. Эртапенем преимущественно вводился внутривенно по 1 г каждые 24 ч за некоторыми исключениями. Частота повторных госпитализаций/повторных посещений врача через 30 дней после окончания курса терапии составила 14,6 и 13,5% для ФМ и эртапенема соответственно (показатели клинической эффективности 85,4 и 86,5% соответственно), без значительных различий результатов в зависимости от режима дозирования ФМ. Авторы пришли к выводу, согласно которому ФМ не уступает эртапенему, и рекомендовали рассматривать его в качестве препарата ступенчатой терапии БЛРС-ассоциированных ИНМП [47].
В 2016 г. Jacobson et al. изучали результаты лечения 71 пациента, получавшего пероральный ФМ при госпитализации по поводу ИМП. E. coli была наиболее частым выделенным 40/71 (56,3%) изолятом, при этом 20% (8/40) из них вырабатывали БЛРС. Режимы дозирования ФМ: однократный прием 3 г для 35/71 (49,3%) пациентов, 3 г каждые 48 ч (всего 3 дозы) для 10/71 (14,1%) пациентов и 3 г каждые 72 ч (всего 3 дозы) для 26/71 (36,6%) пациентов. Клиническая эффективность была отмечена у 83% пациентов без упоминания каких-либо различий между различными режимами дозирования ФМ. Рецидив наблюдался у 3% пациентов. Частота зафиксированных побочных эффектов была низкой (4%). Эти данные также подтверждают существующие доказательства того, что ФМ является допустимым вариантом лечения осложненной ИНМП [48].
В 2017 г. Giancola et al. опубликовали ретроспективный анализ, в который вошли 57 пациентов, получавших ≥1 дозы перорального ФМ по поводу осложненных ИМП и/или ИМП, вызванных мультирезистентными возбудителями. У всех пациентов были симптомы ИМП и положительный результат посева мочи. Наиболее частыми осложняющими факторами/сопутствовавшими заболеваниями были частые рецидивы ИМП у 28/57 (49,1%) пациентов, катетер Фолея или эпицистостома у 27/57 (47,4%) пациентов, сахарный диабет у 20/57 (35,1%) пациентов. Режимы дозирования ФМ включали однократный прием 3 г для 26/57 (45,6%) пациентов, 3 г каждые 48/72 ч для 20/57 (35,1%) пациентов, и 11/57 (19,3%) пациентов, получали различные дозы препарата – от 3 г ежедневно до 3 г 1 раз в неделю с общим числом от 2 до 5 доз. Показатели клинической и микробио-логической эффективности составили 96,4 и 75,0% соответственно без упоминания каких-либо различий между различными схемами приема ФМ. Рецидив и реинфекция отмечены у 10,0 и 15,0% пациентов соответственно. Авторы пришли к выводу: использование перорального ФМ может быть оправданно при лечении осложненных ИМП и ИМП, вызванных возбудителями с МЛУ [49].
В 2018 г. Cai et al. сообщили о результатах многоцентрового ретроспективного исследования эффективности перорального ФМ у 35 пациентов с трудноподдающимися лечению катетер-ассоциированными ИМП. Это были ИМП, при которых не было возможности использовать фторхинолоны, аминогликозиды или цефалоспорины из-за резистентности, неэффективности или побочных эффектов. Все пациенты сначала получали ежедневно 3 г ФМ перорально в течение 2 дней, затем по 3 г перорально каждые 48 ч в течение 2 нед. 17,1% (6/35) пациентов клинического ответа достигли после первой дозы ФМ, 34,2% (12/35) – после приема двух доз, 37,1% (13/35) – после ≥3 доз препарата; для 11,4% (4/35) пациентов лечение было неэффективным. При последующем наблюдении (в среднем в течение около 8 мес. после окончания курса терапии) у 30 (85,7%) из 35 пациентов симптомов ИМП не возникло, у 1 пациента зафиксирован рецидив или реинфекция. Авторы пришли к выводу, согласно которому пероральный ФМ может использоваться для терапии пациентов с катетер-ассоциированными ИМП [50].
Derington et al. (2020) сообщили о пациентах, принимавших ФМ многократно в амбулаторных условиях с 1999 по 2018 г. Все пациенты получали лечение по поводу осложненной и/или рецидивирующей ИНМП. Из 171 случая МД-применения ФМ наиболее распространенной схемой был прием одной дозы каждые 3 дня. Наиболее частыми возбудителями были мультирезистентные изоляты E. coli, Klebsiella spp., Enterococcus spp. и Pseudomonas spp. Клиническая эффективность отмечена в 115/171 случае (66,1%; 95% ДИ: 59,7–74,2%), при этом она сильно варьировалась в зависимости от выделенных уропатогенов (от 20,0% при Citrobacter spp. до 83,3% при Pseudomonas spp.). Проведенный курс терапии был клинически эффективным для 87/131 женщины (66,4%; 95% ДИ: 57,6–74,4%) и для 28/40 мужчин (70,0%; 95% ДИ: 53,5–83,4%) без статистически значимой разницы (р=0,70). Разрешение бактериурии наступило в 37/76 (48,7%) случаях. Это ретроспективное исследование показало, что у пациентов с осложненными инфекциями и множественными предшествовавшими эпизодами лечения ИМП МД-терапия ФМ была клинически эффективной в 2 из 3 случаев, а разрешение бактериурии происходило в половине случаев. Госпитализации, обращения в отделения неотложной помощи и за неотложной медицинской помощью по поводу ИМП или пиелонефрита в течение 90 дней после МД-терапии ФМ произошли в 11,7%, 8,2 и 4,7% случаев соответственно. По мнению авторов этого исследования, ФМ, являясь пероральным антибиотиком с небольшим количеством серьезных побочных эффектов, низким риском аллергических реакций и широким спектром антибактериальной активности, включающим множество резистентных уропатогенов (например, продуцентов БЛРС), способен улучшить качество жизни пациентов при минимизации расходов на здравоохранение, связанных с амбулаторным лечением ИМП [51].
В дополнение к вышеописанным результатам исследований стоит подчеркнуть, что ФМ с успехом может использоваться особенными группами пациентов (например, беременными, пожилыми людьми, при почечной или печеночной недостаточности). К сожалению, ни Американское общество инфекционных болезней (IDSA), ни Европейская урологическая ассоциация (EAU) в настоящий момент не предлагают рекомендаций использования МД-терапии ФМ для лечения ИМП. Необходимо проведение дальнейших исследований для официальной сравнительной оценки стандартизированных схем амбулаторной МД-терапии ФМ для достоверного определения относительных рисков, преимуществ и экономической эффективности этой стратегии дозирования. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества урологов (РОУ), утвержденным Минздравом России, фосфомицина трометамол рекомендован в виде монодозы как препарат первой линии терапии острого неосложненного цистита у женщин и по схеме 3 г 1 раз в 10 дней в течение 3 мес. для лечения и профилактики обострений рецидивирующего цистита [52]. На сегодняшний день иные схемы лечения острого и рецидивирующего цистита и дозировки не включены в рекомендации РОУ.
Краеугольным камнем лечения хронического бактериального простатита (ХБП) исторически считаются фторхинолоны из-за их активности in vitro и благоприятной фармакокинетики в ткани предстательной железы. Тем не менее распространенность фторхинолон-резистентных энтеробактерий, вызывающих инфекционное воспаление простаты, резко ограничивает возможности лечения [53]. Наряду с сообщениями об эффективности ФМ в отношение мультирезистентных патогенов последние сообщения также свидетельствуют о достижении приемлемых терапевтических концентраций в предстательной железе [54, 55]. Karaiskos et al. (2019) оценили эффективность и безопасность перорального ФМ при лечении ХБП в рамках проспективного обсервационного исследования, проанализировав пероральный режим приема 3 г ФМ каждые 24 ч в течение 1 нед. с последующим приемом 3 г каждые 48 ч в течение 6–12 нед. В исследование были включены 44 пациента. Наиболее частые возбудители ХБП: E. coli (66%), Klebsiella spp. (14%) и E. faecalis (14%). Большинство изолятов были мультирезистентными (59%) и имели БЛРС-фенотип (23%), 33 из 44 штаммов были устойчивыми к фторхинолонам, но все они были чувствительными к ФМ. Двадцати пяти пациентам лечение проводилось на протяжении 6 нед., тогда как остальным 19 оно было продлено до 12 нед. в связи с наличием кальцификатов в простате. Клиническая эффективность составила 82% в конце курса лечения и 80 и 73% через 3 и 6 мес. соответственно. Микробиологическая эрадикация наблюдалась в 86 и 77% случаев в конце лечения и через 6 мес. соответственно. Терапия была неэффективной для 12 пациентов. Наиболее частой нежелательной лекарственной реакцией была диарея (18%). По результатам исследования авторы пришли к следующему выводу: пероральный ФМ, особенно в эпоху распространения МЛУ, имеет мощный потенциал и представляет собой привлекательную, безо-пасную и эффективную альтернативу фторхинолонам для лечения ХБП [56].
Поскольку препараты с активностью в отношении бактерий с МЛУ крайне необходимы, привлекательные свойства ФМ с учетом всех приведенных данных могут способствовать его применению «off-label» (по показаниям, не утвержденным государственными регулирующими органами или не упомянутыми в инструкции по применению препарата). Стоит подчеркнуть, что в настоящее время использование перорального ФМ ограничено терапией острого неосложненного цистита (первая линия терапии), рецидивирующего цистита и бессимптомной бактериурии беременных, а также антибактериальной профилактикой инфекционных осложнений при биопсии предстательной железы. Несмотря на мощный потенциал и возможные перспективы использования перорального ФМ для лечения сложных инфекций, вызванных «проблемными» резистентными микроорганизмами, это очередное напоминание медицинскому сообществу о важности рационального использования антибактериальных препаратов и строгого соблюдения клинических рекомендаций.
