Широкое использование мочеточниковых стентов в урологической практике помимо положительных сторон (восстановление оттока мочи из почки) имеет и ряд серьезных негативных последствий: обструкция и инкрустация стента (соответственно, нарушение оттока мочи из почки), развитие острого пиелонефрита, бактериемии, сепсиса, почечной недостаточности и даже летального исхода [1, 2].
В связи с широким распространением антибиотикорезистентных возбудителей мочевой инфекции резко уменьшилась возможность выбора антибактериальных препаратов для эффективной терапии, значительно увеличилась стоимость лечения. Применение альтернативных методов лечения – препаратов бактериофагов, требует постоянной работы над улучшением литической активности коммерческих препаратов бактериофагов.
Наблюдение из практики:
Пациентка Б. 42 лет, в анамнезе сочетанная травма с закрытой позвоночно-спинномозговой травмой, синдромом полного нарушения проводимости спинного мозга с уровня Тh4, нижней параплегией, нарушением функции тазовых органов по типу хронической задержки мочи, полным недержанием кала. Ей были проведены остеосинтез, ламинэктомия, спондилэктомия. Через год выявлены камни в почке. В связи с обструктивным пиелонефритом справа по месту жительства выполнена установка внутреннего стента справа. В течение года 3 раза проводили замену стента, последний раз – за 3 мес. до госпитализации в клинику НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Со слов пациентки, эпизодов гипертермии за указанный срок отмечено не было. Поступила на удаление внутреннего стента. На момент госпитализации данных за острый инфекционно-воспалительный процесс не было. Анализы крови без патологических изменений.
По результатам культурального исследования мочи: Klebsiella pneumoniae 10*5 КОЕ/мл – устойчивая ко всем исследуемым антибиотикам (панрезистентная) и Pseudomonas aeriginosa 10*5 КОЕ/мл – чувствительна к тобрамицину, амикацину, меропенему, промежуточная чувствительность к азтреонаму, ципрофлоксацину, цефтазидиму.
По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) мочевыводящих путей: правая почка размером 10,6х5,2х5,3 см, дренирована внутренним мочеточниковым стентом. Во всех чашечках микролиты от 0,5 до 1,0 см плотностью 500 ЕД по Хаунсфилду. Чашечки расширены до 2,0 см. Лоханка и мочеточник не расширены. Левая почка размером 11,2х5,3х3,7 см. Конкременты в почке не выявлены. ЧЛС и мочеточник не расширены.
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) мочевыводящих путей при поступлении: правая почка расположена обычно, контур ее четкий, ровный. Размер составляет 11,4х5,0 см.
Паренхима ее однородна, не изменена, не отечна, толщина ее – 1,3 см. Проксимальный завиток внутреннего мочеточникового стента в лоханке, кальцинированный. Все группы чашечек с признаками кальциноза и наличием множественных мелких конкрементов максимальной протяженностью до 1 см.
Чашечно-лоханочная система правой почки расширена: чашечки до 1,32 см. Левая почка расположена обычно, контур ее четкий, ровный. Размер составляет 9,0х3,8 см. Паренхима ее однородна, не изменена, не отечна, толщина ее 1,1 см. Чашечно-лоханочная система не расширена. Конкременты, объемные образования не определяются. Мочевой пузырь: определяется баллон уретрального катетера и кальцинированный дистальный завиток внутреннего мочеточникового стента.
В нижней трети правого мочеточника визуализируются конкременты размером 0,36х0,35х0,36 см.
31.08.2023 с большими техническими сложностями выполнено эндоскопическое удаление внутреннего стента справа. Интраоперационно получена моча с примесью гноя, в связи с чем выполнена чрескожная пункционная нефростомия справа. После операции отмечено ухудшение состояния пациентки: выраженная слабость, головная боль, явления бактериотоксического шока, сепсиса (лейкопения 0,75 х10 9/л, артериальная гипотония, гипертермия, прокальцитонин более 10 нг/мл, лактат 3,5 ммоль/л).
Начата вазопрессорная поддержка норадреналином 0,32 мг/кг/мин и дофамином 5 мкг/кг/мин, продленная низкопоточная гемодиафильтрация в течение 13 ч с последующим сеансом гемосорбции (3 ч). После процедур уменьшение вазопрессорной поддержки, нормализация уровня лейкоцитов.
02.09.2023 снова отрицательная динамика в виде нарастания дыхательной недостаточности (потребовавшей перевода на искусственную вентиляцию легких – ИВЛ), церебральной недостаточности, гемодинамических нарушений. КТ-картина двусторонней полисегментарной пневмонии, двустороннего умеренного гидроторакса.
Гемодинамика нестабильна. С целью удаления очага инфекции в организме 07.09.2023 выполнена нефрэктомия справа.
По данным гистологического исследования: корковое и мозговое вещества неразличимы, чашечно-лоханочная система расширена, в просвете лоханки плотно-эластичные, коричневые массы. В паренхиме почки и чашечно-лоханочной си-стеме определяется выраженный продуктивный инфильтрат. Слизистая оболочка лоханки выстлана реактивно измененным уротелием на фоне выраженной лимфоидной инфильтрации субэпителиальной основы. Заключение: хронический пиелонефрит в фазе обострения.
В послеоперационном периоде проведен 2-й сеанс гемосорбции без применения антикоагулянтов. Однако у пациентки отмечена интенсивная примесь крови по страховому дренажу справа. Несмотря на консервативную терапию, кровотечение продолжалось (кровопотеря – 1800 мл), в связи с чем 02.09.2023 выполнена операция: ревизия послеоперационной раны, коагуляция кровоточащих поверхностей, дренирование забрюшинного пространства справа гемостатической губкой. Состояние расценено как развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), полиорганной недостаточности с развитием нарушения микроциркуляции обеих ступней, обеих кистей (рис. 1).
Проведена смена антибактериальной терапии (меропенем 6 г/с в/в и амикацин по 1г х 1 р. в/в) на цефтазидим/авибактам 2500 мг каждые 8 ч в/в, колистиметат натрия 2 млн ЕД 2 раза в день ингаляционно, азтреонам 1 г х 2 раза в день в/в.
Пациентке ежедневно проводили и продолженную низкопоточную гемодиафильтрацию (до 20 ч). После проведенной терапии удалось снизить дозы вазопрессоров.
Проведен сеанс обменного плазмофереза с одномоментным замещением донорской свежезамороженной плазмой без антикоагулянтов с учетом выраженного гипокоагуляционного синдрома.
После сеанса плазмообмена отмечено постепенное увеличение уровня тромбоцитов в течение 7 сут. с 3 до 180 тыс. х10 9/л, нормализация показателей коагулограммы.
В связи с сохраняющейся ежедневной гипертермией проведены ревизия послеоперационной раны, коагуляция кровоточащих поверхностей, дренирование забрюшинного пространства справа.
С целью детоксикации проведено три процедуры непрямого электрохимического окисления гипохлоритом натрия (0,06%-ный гипохлорит натрия в объеме 1/10 объема циркулирующей крови (ОЦК) со скоростью 2 мл/мин в/в). Пациентка находилась под динамическим наблюдением в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), проводилась комплексная консервативная терапия с положительной динамикой, пневмония разрешилась.
19.09.2023 пациентка переведена в урологическое отделение в состоянии средней степени тяжести для продолжения консервативной терапии. На фоне проводимой терапии отмечалось улучшение клинико-лабораторных показателей, улучшение микроциркуляции обеих кистей, «влажная» гангрена с исходом в «сухую» гангрену I, II, III пальцев обеих стоп. Пациентка консультирована хирургом, рекомендовано выполнение хирургического вмешательства по поводу гангрены пальцев обеих стоп в плановом порядке.
21.09.2023 и 25.09.2023 в связи с наличием жидкостного образования в забрюшинном пространстве справа и стойкой гипертермией с ознобом 2–3 раза в сутки до 40°С выполнена чрескожная пункция образования забрюшинного справа. В геморрагическом отделяемом из раны методами ПЦР в реальном времени обнаружена панрезистентная Klebsiella pneumonia и гены антибиотикорезистентности ко всем бета-лактамным антибиотикам, что в дальнейшем было подтверждено результатами культурального анализа (посев) (табл. 1, 2). Обнаружены ДНК Klebsiella pneumonia, Klebsiella oxytoca и других энтеробактерий.
Обнаружены гены антибиотикорезистентности микроорганизмов ctx-M, tem, oxa-48, shv, что свидетельствует об устойчивости ко всем бета-лактамным и монобактамным антибиотикам.
С учетом продолжающихся эпизодов гипертермии, а также данных УЗИ: протяженное образование с неоднородным содержимым, выраженными жидкостными образованиями, с неровными контурами, которое распространяется до правой подвздошной области, 03.10.2023 выполнена ревизия забрюшинного пространства справа – при ревизии выявлено тесное «сращение» гемостатической губки, геморрагического образования с подлежащими тканями и сосудами.
Совместно с НПО «Микроген», производящим коммерческие препараты бактериофагов, мы подобрали пиобактерио-фаг серии У-23, чувствительность к которому пан-антибиотикорезистентной Klebsiella pn. была ++++ (максимальная чувствительность).
После удаления из раны около 150 мл инфицированного геморрагического отделяемого рана промывалась физиологическим раствором, и затем по катетеру вводили по 20 мл секстафага (пиобактериофаг) серии У-23 2 раза в сутки. Образование в ране уменьшилось вдвое после первого дня лечения бактериофагом. Через 3 дня после такого лечения у пациентки нормализовалась температура тела, рана зажила первичным натяжением, и 9 ноября 2023 г. пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. Рекомендовано удаление некротизированных пальцев ног по месту жительства (рис. 4, 5).
Установка различного рода катетеров, дренажей, стентов является неотъемлемой частью оказания помощи пациентам в урологических отделениях. Стенты устанавливают при обструкции оттока мочи по мочеточнику (камнями, сдавлением опухолью, маткой при беременности и т.д.) после трансуретральных, перкутанных, лапароскопических, робот-ассистированных и открытых урологических операций на верхних мочевыводящих путях [3]. Внутреннее стентирование имеет преимущества перед наружным в плане удобства, возможности ходьбы, комплаентности, однако развитие «стент-ассоциированных осложнений» (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, острый пиелонефрит, инкрустация стента, его закупорка, смещение, а также развитие биопленок и камней, «инфекции инородного тела», «стент-ассоциированной инфекции мочевыводящих путей [ИМП] и сепсиса») требует строгого соблюдения мер инфекционного контроля и сроков установки стентов [5].
Симптомы инфекции мочевыводящих путей и так называемые стент-зависимые симптомы часто похожи: учащенное и/или болезненное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию (вплоть до императивных), ноктурия, боль в поясничной области, макрогематурия. Назначение антибиотиков при этих симптомах (без показаний) практически всеми врачами приводит к селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Риск бактериурии и колонизации микроорганизмами J-образного наконечника стента значительно усиливается длительностью нахождения стента в мочевыводящих путях, полом пациента (у женщин чаще) и системными заболеваниями, такими как сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и диабетическая нефропатия. Этим категориям пациентов необходим более короткий срок установки стента, тщательное наблюдение для минимизации инфекционных осложнений [5].
Профилактика антибиотиками не препятствует колонизации стента. В исследовании K. J. Lin и соавт. колонизация бактериями двойного J-стента была выше, чем инфицирование мочи (67,65 против 35,29%). Основными патогенными бактериями в моче были Escherichia coli (30,55%) и Enterococcus faecalis (27,53%). Уровень резистентности микроорганизмов в двойном J-стенте к антимикробным препаратам был значительно выше, чем в моче (p<0,05) [6]. В исследовании Е. О. Kehinde и соавт. на стентах выделяли Escherichia coli, Klebsiella spp. и Pseudomonas aeruginosa, среди пациентов с положительной культурой мочи тип выявленных бактерий соответствовал бактериям, обнаруженным в культуре стента [7].
С момента появления в 1972 г. постоянного мочеточникового стент-катетера Gibbons [8] исследователи, врачи пытаются улучшить состав материала, структуру и разные покрытия поверхности стента с целью уменьшения его инкрустации и развития инфекции биопленок на стенте [9]. Чаще всего это связано с кристаллизацией, связанной с присутствием в моче микроорганизмов, продуцирующих уреазу. Уреаза-продуцирующие микроорганизмы расщепляют мочевину мочи, меняя рН мочи на щелочную реакцию (>7,2), что приводит к оседанию солей на стенте (магний аммоний фосфат; кальций карбонат аппатит; урат аммония) [10]. Кавахара и соавт. сообщили, что инкрустация стента отмечена в 56,8% через 6–12 нед. и в 75,9% – через 12 нед. [11]. Эти результаты перекликаются с более ранним исследованием el-Faqih и соавт., которые обнаружили, что частота инкрустации стента составляет 76,6% через 12 нед. [12]. Подсчитано, что финансовое бремя, связанное с лечением таких случаев, в среднем в 6,9 раза (диапазон: 1,8–21 раз) выше, чем при стандартном удалении стента [13].
В систематическом обзоре и мета-анализе N. Bhojani и соавт. при выявлении потенциальных факторов риска уросепсиса после уретероскопических вмешательств у пациентов с мочекаменной болезнью (5597 пациентов) совокупная частота послеоперационного уросепсиса составила 5,0% (95% доверительный интервал: 2,4–8,2). Из факторов риска, статистически связанного с повышенным послеоперационным риском уросепсиса, на первом месте стоят предоперационная установка стента (OR=3,94, p<0,001, 6 исследований); положительное предоперационное культуральное исследование мочи (OR=3,56, p<0,001, 6 исследований), далее имеют значение такие факторы, как наличие ишемической болезни сердца (OR=2,49), пожилой возраст, более длительное время процедуры и сахарный диабет (OR=2,04)[14].
Эрадикация сформированной биопленки антибиотиками невозможна. Покрытие стентов (гепарин, гидрогель, углерод, триклозан) не предотвращает бактериальной адгезии [15].
Трудности борьбы со стент-ассоциированной ИМП включают:
- формирование сложных биопленок с несколькими видами бактерий;
- формирование пленки из компонентов мочи пациента для нивелирования эффективного покрытия и катетерного материала [16].
Cепсис продолжает оставаться серьезной проблемой здравоохранения с высокой смертностью (примерно 25% для сепсиса и 40–50% для септического шока) и заболеваемостью, а также с серьезными последствиями. После выписки из больницы выжившие пациенты часто страдают от симптомов пост-сепсиса, таких как утомляемость, нервно-мышечная слабость, посттравматическое стрессовое расстройство, когнитивные нарушения и депрессия. Кроме того, лечение сепсиса обходится дорого [17].
В условиях эры антибиотикорезистентности, практического отсутствия эффективных антибактериальных препаратов для лечения серьезной урологической инфекции необходимо строго соблюдать меры инфекционного контроля, сроки установки стентов, катетеров. Скорость колонизации увеличивается по мере увеличения длительности установки стента. За колонизацией стента следует колонизация мочи [18, 19].
По данным И. Э. Мамаева, С. В. Котова, рост числа осложнений начинается на 3-й неделе установки стента. Авторы не нашли связи между полом, возрастом пациентов и выделенными возбудителями с частотой реинфекции и рекомендуют удалять дренажи (стенты, нефростомические дренажи) на второй неделе их установки [20]. В работе Deepak Batura (2024) отмечено, что продолжительность установки стента более 2 мес.была единственным предиктором уросепсиса. При этом у 21% пациентов была бактериурия, у 4,5% – уросепсис. Бактериурию без сепсиса не следует лечить антибиотиками, что способствует рациональному использованию противомикробных препаратов [21].
Эффективность лечения препаратами бактериофагов раневого сепсиса нам удалось достигнуть путем длительной кропотливой работы по адаптации коммерческих препаратов бактериофагов к уропатогенам нашего стационара. На фаговое производство компании «Микроген» ежемесячно, а с лета 2023 г. еженедельно отправляли выделенные штаммы микроорганизмов от урологических пациентов для адаптации к ним коммерческих препаратов бактерио-фагов.
Также после забора и отправки (дважды – летом и осенью) сточных вод из клинического корпуса нашего института на фаговое производство (Пермь) был сделан лиофилизат на этой основе и приготовлены адаптированные препараты бактериофагов к возбудителям урологической инфекции.
Получено повышение литической активности препарата пиобактериофага поливалентного «Секстафаг», на 16% (с 48 до 64%), содержащего в 1 мл стерильные очищенные фильтраты фаголизатов бактерий Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Proteus (P. vulgaris, P. mirabilis), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, энтеропатогенных Escherichia spp.
Благодаря этой работе мы подобрали пациентке секстафаг серии У-23, который лизировал панрезистентную Klebsiella pneumonia, что способствовало заживлению раны и выздоровлению пациентки.
