Применение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона (ПТ) в немедицинских целях является активно обсуждаемым разделом современной медицины. Обусловлено данное обстоятельство большим количеством осложнений, регистрируемых на фоне или после применения ПТ.
Цель работы – изучить проблему применения препаратов тестостерона в немедицинских целях на основе данных научных публикаций.
При написании литературного обзора были использованы оригинальные материалы исследований, опубликованные в базах данных PubMed, научной электронной библиотеке России (еLibrary), SciVerse (ScienceDirect), Scopus, Medline, EMBASE, веб-сайтах профессиональных ассоциаций без ограничений по дате публикаций. Поиск проводился по следующим ключевым словам и их комбинациям: дефицит тестостерона, препараты тестостерона, нежелательные явления, гипогонадизм.
Стремительное развитие медицинской науки способствовало накоплению большого количества знаний в различных ее областях, что привело к появлению в клинической практике узких специальностей. С одной стороны, этот процесс безусловно способствовал накоплению и совершенствованию знаний врача в определенной области деятельности, а с другой, привел к утрате системного (комплексного) взгляда такого специалиста на пациента [1]. Одной из таких проблем является вопрос диагностики, лечения и профилактики дефицита тестостерона (ДТ) или гипогонадизма, который у мужчин может встречаться в любой возрастной группе в силу различных этиологических факторов [2, 3].
Актуальность проблемы ДТ обусловлена стремительным ростом количества пожилых мужчин в большинстве развитых стран мира, но также расширением спектра предрасполагающих факторов, способствующих снижению уровня тестостерона (Тс) в организме: социальный стресс, урбанизация, ускорение темпов жизни, отступление от принципов здорового образа жизни, соматические заболевания (сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение, артериальная гипертензия), лекарственные препараты, снижающие уровень Тс [4, 5].
Современные клинические руководства, с целью коррекции ДТ, рекомендуют заместительную гормональную терапию препаратами тестостерона (ЗГТПТ) мужчинам с клиническими симптомами и признаками ДТ, с низким уровнем Тс в сыворотке крови [6–9].
Цель ЗГТПТ – облегчить симптомы ДТ путем восстановления сывороточных уровней Тс до нормальных физиологических значений. Выбор метода лечения определяется формой заболевания, факторами риска и репродуктивными планами пациента. Необходимо помнить о возможном транзиторном снижении уровня Тс (например, на фоне острых или декомпенсации хронических заболеваний), которое должно быть исключено при тщательном клиническом обследовании и повторном измерении уровня гормонов [1].
Известно, что Тс необходим в ежедневной адекватной деятельности мужского организма, так как обладает не только андрогенным, но и анаболическим действием, регулирует репродуктивную функцию мужчин посредством индукции сперматогенеза и обеспечения полового влечения, а также предопределяет ряд физиологических и обменных процессов в организме. Основное биологическое действие Тс проявляется в тканях-мишенях, которыми являются мышечная ткань, клетки семенных канальцев, семенные пузырьки, придатки яичек, предстательная железа, половой член и др. Андрогенные свойства Тс проявляются в развитии половых органов, появлении вторичных половых признаков, формировании полового влечения, сексуальной ориентации и поведения. Врожденный низкий уровень Тс и андрогенов в целом в организме нарушает формирование половых признаков, формируя аномалии развития мужской репродуктивной и эндокринной систем, а также является причиной нарушения мужского стереотипа мышления и поведения [1, 2].
Применяемые в ЗГТПТ дозы андрогена и его производных, показания и противопоказания, схемы назначения, длительность, кратность медицинских осмотров и объем специфических объективных, лабораторных и инструментальных обследований подробно регламентируются клиническими рекомендациями (протоколами) или национальными руководствами и стандартами [3, 10].
Однако в последние годы имеет место активное использование препаратов тестостерона (ПТ) в немедицинских целях [11]. Немедицинское использование ПТ и его производных активно применяется атлетами с целью модификации тела, но повышение мышечной силы происходит без учета рекомендуемых фармакологических дозировок и схем и в большинстве случаев наносит существенный вред здоровью потребителей, которые являются в основном активными молодыми мужчинами репродуктивного возраста [12, 13].
Как показали исследования, стероид-индуцированный ДТ, или гипогонадизм (anabolic steroids-induced hypogonadism), оказался одной из частых причин развития ДТ у молодых мужчин, особенно у тех, которые посещают различные спортивные центры, при этом принимают препараты тестостерона без рекомендаций медицинских специалистов [14, 15]. Под влиянием вводимых ПТ снижается выработка гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона, что уменьшает продукцию аденогипофизом лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, что в свою очередь запускает каскад нарушений гормонального профиля. Кроме того, высокие концентрации Тс в сыворотке крови приводят к его конверсии в высокие констатации эстрогена под действием ароматазы. Также по механизму обратной связи на секрецию ФСГ оказывает влияние и вырабатываемый в яичках ингибин В [16].
В последние десятилетия применение ПТ в немедицинских целях стало широко, необоснованно и агрессивно использоваться в спортивных центрах, и на его фоне отмечаются нежелательные эффекты со стороны многих органов и систем, в том числе мочевых путей и репродуктивных органов. Конечно, сложно называть такой подход к применению экзогенного Тс терапией, поскольку целью в данном случае является не лечение, а намеренное увеличение уровня Тс в организме при исходном нормальном уровне [17, 18].
К большому сожалению, в литературе появляется все больше исследований, анализирующих данные о негативном влиянии ПТ на организм человека. К частым побочным эффектам применения стероидов или последствий их отмены относят симптомы нижних мочевых путей, инфертильность, гинекомастия, сексуальные нарушения, депрессивные симптомы, психологическая зависимость и др. Значительно реже, что не делает их менее важными, на фоне приема ПТ или анаболических стероидов регистрируются онкологические заболевания печени, почек и репродуктивных органов [19].
Прекращение приема стероидов после длительного их использования может вызывать ряд сексуальных расстройств: эректильную дисфункцию, снижение либидо, снижение воллюста, нарушение эякуляторной функции.
В связи с тем, что большинство мужчин после длительного приема ПТ или после их отмены обращаются с проблемами сексуальной сферы или инфертильности, в последние годы более активно начато изучение негативного влияния ПТ на сексуальную и репродуктивную функции. Результатами данных исследований доказано, что длительный прием ПТ и их аналогов ингибирует ось гипоталамус–гипофиз–гонады (ОГГГ), что является причиной гипогонадотропного гипогонадизма, сексуальной дисфункции и инфертильности [19, 20].
Кроме того, у большинства мужчин, длительно применявших ПТ, после их отмены развивается «психологическая зависимость», которая обусловливает у данной категории мужчин мотивацию к постоянному использованию ПТ, несмотря на неблагоприятные последствия [21].
Длительное введение экзогенного Тс опосредованно через ОГГГ, а также по законам обратной связи способствует гипофункции и атрофии клеток Лейдига, что приводит к снижению синтеза эндогенного Тс и гипотрофии тестикул. Кроме того, известно, что эндотелий сосудов является тканью-мишенью для действий Тс, следствием чего является активное выделение NO эндотелием. Последний в свою очередь является мощнейшим вазодилататором, оказывает антиагрегантное, противосвертывающее, противовоспалительное и антипролиферативное действия [1]. Также NO участвует во всех процессах в кавернозной ткани, за счет которых обеспечивается эректильная функция. После отмены приема ПТ вследствие ингибирования синтеза собственного Тс развивается дефицит Тс, который провоцирует эндотелиальную дисфункцию, снижает синтез NO, что приводит к эректильной дисфункции. Также повышаются тонус сосудов, пролиферация элементов сосудистой стенки, тромбообразование и усиливается оксидативный стресс. Все это является причиной ишемии кавернозной ткани, фиброза, что еще сильнее усиливает прогрессию эндотелиальной и эректильной дисфункций.
Следует отметить, что дефицит Тс способствует развитию не только местной эндотелиальной дисфункции, но и системной, а NO оказывает влияние на весь организм, принимает участие в различных формах функционирования почти всех органов [1]. Таким образом, дисфункция эндотелия и снижение синтеза NO могут быть ответственными за многие другие грозные осложнения (тромбоэмболии, артериальная гипертензия, ИБС и др.) [20].
Оценка эпидемиологических исследований по приему ПТ в немедицинских целях затруднена, так как исследований по изучению распространенности и используемых схем применения ПТ в России не проводилось. В связи с этим изучение частоты и схем использования стероидов в немедицинских целях среди мужчин, занимающихся физической рекреационной активностью, является актуальным. В нашей стране имеются пионерские единичные работы по изучению данной проблемы: так, в исследованиях Н. П. Лихоносова, А. Ю. Бабенко (2019) отмечено, что опыт применения ПТ имели 30,4% мужчин, занимавшихся рекреационной физической активностью [22]. Мета-анализ исследований в Бразилии указывает на распространенность применения ПТ и их аналогов в количестве от 2,1 до 31,6% в зависимости от региона и объектов исследования [23]. Использование ПТ среди культуристов Ирана, по данным исследований, проведенных в этой стране, составлило от 24,5 до 56,8% [24]. В Саудовской Аравии среди посетителей мужских спортивных залов распространенность применения ПТ составила 31,0% [25]. Многоцентровых рандомизированных исследований по данной проблеме на сегодняшний период нет, тем не менее известно, что почти каждый четвертый посетитель тренажерных залов оптимального репродуктивного возраста имеет опыт применения ПТ [20].
После злоупотребления ПТ спонтанное восстановление системы гипофиз–гонады может продолжаться от нескольких месяцев до 2 лет, при этом описаны случаи необратимого ее повреждения, причем отмечаются не только функциональные, но и анатомические, а также психогенные нежелательные эффекты [14]. Мужчины, необоснованно применяющие ПТ и их производные, для снижения негативного влияния препаратов на систему гипофиз–гонады принимают их так называемыми курсами, а между ними проводят послекурсовую терапию (post-cycle therapy) с целью редукции или нивелирования нежелательных явлений. Однако эффективность post-cycle therapy неизвестна, так как клинических рандомизировнных исследований для оценки данной терапии не проводилось. Очевидно, что если в органе произошли необратимые деструктивные процессы вследствие длительного приема ПТ, то процент редукции негативных изменений будет низким [26].
Литературные источники указывают на использование в послекурсовой терапии разнообразного набора лекарственных препаратов, которые не имеют обоснованной доказательной базы. Кроме того, частота применения ПТ в немедицинских целях остается недостаточно изученной: большинство пользователей данной «терапии» часто скрывают от клиницистов факт приема ПТ, а практикующие врачи нуждаются в получении достаточных специальных знаний по ЗГТПТ в немедицинских целях [17, 18, 20].
Таким образом, применяемую послекурсовую терапию нельзя считать обеспечивавшей результаты по восстановлению системы гипофиз–гонады или нивелирующей нежелательные явления вследствие отсутствия группы сравнения, включающей мужчин соответствующего возраста, также отказавшихся от использования ПТ, но не принимавших послекурсовой терапии. В связи с этим эффективность, необходимый объем, характер, длительность, показания и противопоказания использования послекурсовой терапии после приема ПТ не по медицинским показаниям требуют дальнейшего изучения [17].
Злоупотребление ПТ для улучшения композиции тела и повышения мышечной силы остается широко распространенным направлением, несмотря на доступную информацию о нежелательных явлениях. Эта информация часто игнорируется основным контингентом потребителей ПТ, представленным молодыми мужчинами репродуктивного возраста.
По данным литературы, применяемые дозы ПТ значительно превышают терапевтические (для тестостерона рекомендовано по 10 мг ежедневно или по 25 мг 2–3 раза в неделю), а в реальной практике, например, в США используемая средняя доза тестостерона или его эквивалента составляет 1000 мг в неделю у 59,6% обследованных мужчин [27]. В исследовании Н. П. Лихоносова, А. Ю. Бабенко (2019) отмечено, что 32% мужчин, применявших необоснованную терапию ПТ, указывали дозировку в 1000 мг в неделю, дозы выше 1000 мг использовали 23% атлетов, а дозу выше 2000 мг указали 2,4% обследованных мужчин. У последних и продолжительность курса была максимальной (более 9 мес.) и естественно, что данная группа атлетов имела самые тяжелые негативные последствия сексуальной и репродуктивной функций [22]. Известно, что чем длительнее прием и выше доза ПТ, тем более сильно выражены последствия, вызванные применением ПТ, со стороны многих органов и систем. Кроме того, длительный прием ПТ приводит к необратимым склеротическим изменениям в тестикулах, что является причиной грубых нарушений спермато- и стереогенеза [20].
Для профилактики нежелательных явлений на фоне или после отмены ПТ мужчинам была выработана парадигма использования андрогенных анаболических стероидов, предполагающая их введение так называемыми курсами с последующей курсовой реабилитационной стимулирующей терапией (хорионический гонадотропином, кломифена цитрат и др.), эффективность которой остается пока неясной. Кроме того, неизученными остаются и сроки самостоятельного восстановления системы гипофиз–гонады после использования андрогенных анаболических стероидов [22].
Необоснованная терапия ПТ может сопровождаться широким спектром различных нежелательных явлений со стороны мочевыводящих путей и органов репродуктивной системы. Необходимо разъяснять мужчинам негативные эффекты необоснованного использования ПТ, а также разрабатывать систему лечения НЯ.
Своевременная, качественная диагностика и эффективное лечение индуцированного ЗГТПТ ДТ представляется недооцененной проблемой здравоохранения. Клинических рекомендаций и утвержденных стандартов по диагностике и лечению вторичного ДТ после злоупотребления ПТ непрофессиональными спортсменами в настоящее время не существует.
