Оценка антигипертензивной эффективности и переносимости фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией в рамках рутинного лечения

Результаты последних двух исследований ASCOT и ACOMPLISH свидетельствуют о перспективности и эффективности комбинации дигидропиридиновые антагонисты кальция + ингибиторы АПФ [10, 11]. В этих исследованиях такая комбинация оказалась более эффек­тивной в плане снижения частоты развития осложнений, чем комбинации диуретик + β-адреноблокатор и диуре­тик + ингибитор АПФ. На фармацевтическом рынке такая фиксированная комбинация (периндоприл + амлодипин) представлена компанией Сервье (Франция) и носит название «престанс» в различных дозировках. Для обоих компонентов такой комбинации доказана возможность значимо снижать как АД на плечевой артерии, так и цен­тральное АД; оба препарата действуют более 24 ч, что дает возможность назначать их один раз в сутки. В ряде исследований доказана способность обоих компонен­тов уменьшать гипертрофию левого желудочка, толщину комплекса интима—медиа, жесткость сосудов. Кроме того, в исследовании EUROPA периндоприл уменьшал частоту развития осложнений у пациентов с ишемичес­кой болезнью сердца (ИБС) [12]. Амлодипин же является эффективным препаратом для лечения вазоспастической стенокардии, что дает возможность назначать данную комбинацию пациентам с АГ и сопутствующей ИБС. В том же исследовании EUROPA при вторичном ана­лизе данных у пациентов со стабильной стенокарди­ей применение комбинации периндоприл + антагонист кальция сопровождалось снижением общей смертности на 46%, частоты развития сердечно-сосудистой смертнос­ти + инфаркта миокарда + остановки сердца — на 35% по сравнению с комбинацией плацебо + антагонист кальция [13].

Данная рациональная фиксированная комбинация препарата представлена на рынке в различных дозиров­ках: 5/5; 10/5; 5/10 и 10/10 мг и врач имеет возможность более гибко подходить к решению вопроса, с какой дозы начинать лечение и дозу какого компонента увеличивать. Кроме того, как показал ряд исследований, использова­ние комбинации сопровождается гораздо меньшей часто­той побочных эффектов, связанных с тем или иным ком­понентом этой комбинации, чем при монотерапии этими препаратами. В частности, частота возникновения отеков на фоне использования амлодипина может достигать при монотерапии от 10 до 20% [14, 15]. При назначении комбинации периндоприл + амлодипин доля пациентов с периферическими отеками составила 0,2% в исследо­вании V. Bahl и соавт. и 5,4% в исследовании R. Hatala и соавт. [14, 18]. В исследовании M. Drambyan и соавт. добавление периндоприла приводило к уменьшению вли­яния амлодипина на активность симпатико-адреналовой системы [19]. Это значит, что добавление ингибитора АПФ нивелирует негативное влияние дигидропиридинового антагониста кальция.

Существуют результаты нескольких исследований, в которых доказана эффективность использования дан­ной комбинации врачами общей практики у широкого круга пациентов с АГ [20—22].

Материал и методы

В исследование были включены 50 больных АГ (15 мужчин и 35 женщин) с уровнем АД более 140/90 мм рт.ст. в возрасте от 32 до 92 года (средний воз­раст мужчин 56,3±7,4 года и женщин — 62,8±3,6 года). Все больные ранее принимали антигипертензивную тера­пию в виде монотерапии или в различных комбинаци­ях гипотензивных препаратов (исключая периндоприл), и могли быть безопасно переведены на комбинацию ингибитор АПФ + антагонист кальция. Все включенные в исследование пациенты подписывали информирован­ное согласие на участие. Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами.

В исследование не включали пациентов, перенес­ших инфаркт миокарда и сосудисто-мозговые ослож­нения в течение последних 3 мес, принимающих более 3 гипотензивных препаратов, больных с сердечной недостаточностью более III функционального класса по классификации NYHA, с нестабильной стенокарди­ей, страдающих сахарным диабетом в стадии декомпен­сации, почечной (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин) или печеночной недостаточностью, заболеваниями щитовидной железы и других эндокрин­ных органов, стенозом почечных артерий, онкологи­ческими и психическими заболеваниями, беременные и лактирующие, лица с непереносимостью антагонистов кальция и ингибиторов АПФ в анамнезе. Пациента исключали в ходе исследования, если у него развивались побочные эффекты, при которых требовалась отмена исследуемого препарата, если отмечалось значительное ухудшение общего состояния, не связанное с назначен­ной терапией, но требовавшее дополнительного обсле­дования или назначения препаратов.

Клинико-демографическая характеристика паци­ентов, включенных в исследование, представлялась следующим образом: в исследование были вклю­чены сопоставимые по возрасту мужчины и женщи­ны, среди них у 21 (43%) имелось ожирение (индекс массы тела — ИМТ ≥30 кг/м²) и у 31 (62%) окруж­ность талии превышала норму, соответствующую полу; у 37 (74%) пациентов был повышен уровень общего холестерина, у 35 (70%) —уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, у 20 (40%) — низкое содер­жание холестерина липопротеидов высокой плотнос­ти, у 25 (50%) — повышен уровень триглицеридов, 10 (20%) больных курили в среднем по 15 сигарет в день. У 5 (9%) обследованных пациентов уровень глюкозы в сыворотке крови превышал 6,1 ммоль/л. Перенесли инсульт 4 (8%) включенных в исследование, инфаркт миокарда —3 (6%), 4 (8%) страдали сахарным диабетом. Признаки нарушения функции почек, определяемые по уровню креатинина и протеинурии или микроальбу­минурии, имелись у 5 (10%) больных соответственно. Отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым забо­леваниям был у 35 (70%) больных. Длительность гипер­тонической болезни (ГБ) составила 9,3±1,6 года у муж­чин и 14,6±2,01 года у женщин. Среди обследованных пациентов ГБ I степени имели 8 (16%), ГБ II степени — 32 (64%) и ГБ III степени — 10 (20%). У большинства пациентов отмечалась гипертрофия левого желудочка по данным электро- или эхокардиографии.

Дизайн исследования представлен на рис. 1, соглас­но которому всем пациентам, имеющим соответству­ющие критерии включения и не имеющим критериев исключения, сразу без периода «отмывания» препарат назначали согласно обычной клинической практике. В случае неэффективной монотерапии или небольшой длительности ГБ пациенту назначали комбинацию в дозе 5/5 мг 1 раз в день. Если же пациент до этого принимал комбинацию из 2 препаратов, то назначали препарат в дозе 10/5 или 5/10. При неэффективности гипотен­зивных препаратов назначали комбинированную дозу 10/10 мг/сут. В дальнейшем на этапах 2-го и 3-го визитов врачи имели возможность самостоятельно решать, какую дозовую комбинацию препарата необходимо назначить.

Рисунок 1.Дизайн исследования.

Продолжительность программы составляла 3 мес, в течение которых должно было состояться 4 визита в центр. На протяжении всего исследования пациентам разрешалось принимать другие антигипертензивные пре­параты, в случае необходимости с учетом сопутствующих заболеваний и для купирования криза, если таковой отмечался.

Протокол исследования включал получение информи­рованного согласия на участие в исследовании, соответ­ствие критериям включения и исключения, сбор анам­неза, включающий наличие не только сопутствующих заболеваний, но и вредных привычек (курение, упот­ребление алкоголя), оценку терапии, в том числе антигипертензивной, которую пациент получал на момент включения в исследование. Физикальное обследование наряду с общепринятым обследованием органов и систем включало измерение роста, массы тела и окружности талии. ИМТ рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост² (м).

Кроме того, на первом визите оценивали данные лабо­раторных исследований (если у пациента они имелись): уровни креатинина, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, триглице­ридов и глюкозы в сыворотке крови; наличие протеинурии или микроальбуминурии.

Офисное измерение АД осуществляли врачи перед приемом следующей дозы антигипертензивного препа­рата. АД измеряли в положении больного сидя 3 раза с интервалом 2 мин. В протокол заносили показатели среднего АД. ЧСС определяли после второго измерения АД. Контроль АД и ЧСС осуществлялся на всех визитах.

В ходе исследования обязательно регистрировали жалобы больных и наличие побочных эффектов на фоне терапии фиксированной комбинацией с заполнением стандартной регистрационной формы, разработанной компанией Сервье (Франция). Все формы направляли в офис спонсора исследования.

В начале исследования и после завершения всех визи­тов пациенты заполняли опросник «Качества жизни у больных гипертонической болезнью».

Эффективность лечения оценивали по первичной и вторичной конечным точкам. Первичной конечной точкой исследования было снижение АД у включенных в исследование пациентов. Вторичной конечной точ­кой исследования была доля пациентов, у которых САД снизилось на 10 мм рт.ст. и более; ДАД снизи­лось на 5 мм рт.ст. и более; достигли целевого уровня (< 140/90 мм рт.ст.) АД; ответили на назначение пре­парата снижением САД на 20 мм рт.ст. и более и ДАД на 10 мм рт.ст. и более; с тяжелой АГ, которые достигли целевого уровня АД и динамики показателей качества жизни.

Оценку безопасности лечения проводили по любым неблагоприятным исходам или изменениями в лабора­торных показателях, оценивали связь этих событий с при­емом препарата.

Статистическую обработку данных проводили после создания базы данных в системе Microsoft Excel. Средние показатели обследованных пациентов определяли с помо­щью пакета анализа в системе Microsoft Excel. Сравнение достоверности различий между группами по показателям с непараметрическим распределением проводили с помо­щью теста Манна—Уитни. Достоверность различий для средних между группами определяли с помощью неза­висимого г-критерия для средних с помощью программы SPSS 13.0. Сравнение динамики показателей в одной и той же группе на этапах лечения проводили с помощью парного двухвыборочного t-критерия.

Результаты

Среди обследованных пациентов ГБ I степени име­лась у 8 (16%), II степени — у 32 (64%) и III степени — у 10 (20%).

Распределение пациентов в зависимости от терапии, которую они получали на момент включения в иссле­дование, представлено на рис. 2. Как следует из рисун­ка, 34 (68%) пациентов получали различные ингибиторы АПФ, 19 (38%) β-адреноблокаторы, 15 (30%) — диуретики, 14 (28%) — антагонисты кальция, 7 (14%) — фиксирован­ные комбинации. Комбинированную антигипертензивную терапию из 2 препаратов получали 20 (40%) больных и из 3 препаратов — 5 (10%). Наиболее распространенными комбинациями были ингибиторы АПФ + диуретики — 22 (44%) и ингибиторы АПФ + β-адреноблокаторы — 10 (20%). Комбинация ингибитор АПФ + антагонист каль­ция назначалась 4 (8%) пациентов. Средний уровень АД при первичном осмотре у них составил 170,2 ± 0,8/103,9 ± 0,5 мм рт.ст., что значительно превышает необходимый целевой уровень и свидетельствует о неэффективности пре­дыдущей антигипертензивной терапии.

Рисунок 2. Группы препаратов до включения в исследование и через 3 мес. терапии препаратом.

Самыми распространенными из ингибиторов АПФ были эналаприл, рамиприл и лизиноприл. Следует отме­тить, что они назначались в средней дозе 15 мг/сут. Это значительно меньше, чем рекомендовано производите­лями — 240 мг/сут. β-Адреноблокаторы заняли второе место по частоте назначения, из них самым распростра­ненным был метопролол. Обращало внимание, что метопролол, который получали 11 (22%) больных, назначался в средней дозе 38,7±3,6 мг, хотя для лечения АГ произ­водителем рекомендовано 100—200 мг. Диуретики были третьими по частоте назначения препаратом. Среди них наиболее часто назначались гидрохлоротиазид и индапамид в своих обычных дозировках. Антагонисты каль­ция на момент включения в исследование получали 28% больных, в большинстве случаев (76,7%) — амлодипин. Блокаторы рецепторов ангиотензина II принимали лишь 5 (10%) пациентов. Липидснижающую терапию получали 1/3 обследованных, несмотря на то что у 70% уро­вень общего холестерина превышал 5 ммоль/л.

Через 3 мес терапии с использованием комбинации периндоприл + амлодипин ингибиторы АПФ и БРА никто не принимал. Однако 9 (18%) пациентов про­должали прием β-адреноблокаторов и диуретиков. Это и понятно, так как среди больных, включенных в иссле­дование, также были пациенты с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса, а также с большой длительностью ГБ.

Динамика уровня САД, ДАД и ЧСС представле­на на рис. 3. Как следует из представленных данных, уже на втором визите (через 30 дней приема престанса) наблюдалось достоверное снижение САД на 27 мм рт.ст. (р<0,05) и ДАД на 11,6 мм рт.ст. (р<0,05) и к этому сроку целевой уровень АД уже был достигнут у 44 (80%) пациен­тов. В дальнейшем наблюдалось последующее достовер­ное по сравнению как с исходным, так и с предыдущим этапом лечения снижение уровня АД. К концу наблюде­ния среднее снижение САД составило 38,2±0,4 мм рт.ст., ДАД — 11,6±0,3 мм рт.ст. (р<0,05).

Рисунок 3. Уровни артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в динамике.

Таким образом, при лечении престансом отмечалось достоверное снижение уровня офисного САД/ДАД на 38,2/11,6 мм рт.ст.; целевого уровня АД достигли 80% пациентов, включенных в исследование.

На фоне приема препарата наблюдалось достовер­ное снижение ЧСС на 9,2 уд/мин (р<0,05) уже на вто­ром визите, которое сохранялось таковым по сравнению с исходным значением ЧСС. Это представляет опреде­ленный интерес, так как известно, что на фоне лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция наблюда­ются компенсаторная активация симпатико-адреналовой системы и сердцебиение — частое побочное их действие. Ингибиторы же АПФ, наоборот, дают антиадренерги- ческий эффект. При комбинации дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ периндоприла происходит нивелирование активации симпатико-адреналовой системы под действием первого.

Однако следует отметить, что достоверное снижение ЧСС было отмечено в группах, которые в конце наблюдения принимали соответственно престанс 5/5 и 10/5 мг.

Распределение пациентов в зависимости от принима­емой дозовой комбинации периндоприл + амлодипин представлено на рис. 4. Как видно из рисунка, 15 (30%) больных принимали фиксированную комбинацию в дозе 5/5 мг, 1/3 — в дозе 10/5 мг и еще около 1/3 — в дозе 10/10 мг. Согласно результатам во всех группах наблю­далось достоверное снижение САД и ДАД на этапах лече­ния. Наибольшее число пациентов, которые достигли целевого уровня АД — 77,8 и 74,8%, отмечалось в группах комбинации 5/5 и 10/5 мг соответственно. Подобное снижение АД в этих группах объясняется, по-видимому, тем, что эти комбинации назначались пациентам, полу­чавших до этого монотерапию или больным с небольшой длительностью ГБ. Пациентам из этих групп, которые не достигли целевого уровня АД, на третьем визите был назначен препарат в дозе 10/10 мг. В группе пациентов, получавших дозовую комбинацию 10/10 мг, только 50% достигли целевого уровня АД. Следует отметить, что в эту группу исходно были включены пациенты с достовер­но более высоким АД и с большей длительностью АГ. Несмотря на данные факты у более 50% из них на фоне приема препарата в дозе 10/10 мг удалось достигнуть целевых уровней АД <140/90 мм рт.ст., при том что пре­дыдущая антигипертензивная терапия у них была мало­эффективна.

Рисунок 4. Дозы фиксированных комбинаций периндоприл + амлодипин по визитам.

В начале лечения и в конце терапии исследуемым препаратом пациенты заполняли опросник «Качества жизни при гипертонической болезни», где отмечали вли­яние АГ на привычный образ жизни. Чем выше оценка, тем существеннее влияние АГ на качество жизни паци­ентов. В начале лечения оценка составила 39,7 балла, а через 3 мес приема комбинации периндоприла и амлодипина — 28,1 балла (р<0,05), что доказывает улучшение качества жизни пациентов с АГ.

Исследование полностью закончили 49 пациентов. Один был исключен из исследования на 3-м визите ввиду невозможности наблюдения за пациентом. Среди побоч­ных реакций, о которых сообщили пациенты, на фоне терапии препаратом у одного регистрировалось покраснение лица, у другого — сердцебиение, характерные для амлодипина. Других побочных эффектов не отмечено. Не отмечено серьезных побочных действий и побочных действий, требующих отмены антигипертензивной тера­пии до конца наблюдения.

Обсуждение

Исследование в казанской популяции подтвердило высокую антигипертензивную эффективность фиксиро­ванной комбинации периндоприл + амлодипин, которая ранее была продемонстрирована в ряде других исследо­ваний [10—12]. Так, в сходном по дизайну исследовании, проведенном в Индии с участием 1250 пациентов с ранее неэффективно леченной или нелеченной АГ, целевого уровня АД удалось достигнуть у 66,1% в целом по группе и у 62,1% в группе с тяжелой АГ [14]. В среднем уро­вень САД/ДАД снизился на 41,9/23,2 мм рт.ст. у всех пациентов и на 63,2/29 мм рт.ст. в подгруппе пациентов с тяжелой АГ. В исследовании R. Hatala и соавт. снижение САД/ДАД составило 25,9/13 мм рт.ст., целевой уро­вень АД был достигнут у 74% пациентов, в том числе у 52% с тяжелой АГ [18]. Эти данные близки к результатам, полученным украинскими коллегами по изучению БИпрестариума — 70,9 и 56%, 38,8/20,5 и 48,2/25 мм рт.ст. соответственно. Наши исследования при назначении престанса в различных комбинациях сопоставимы с полученными данными названных иссле­дований.

Для широкого использования такой комбинации существуют предпосылки в виде результатов исследова­ний ASCOT и EUROPA, в которых продемонстрировано снижение частоты развития сердечно-сосудистых ослож­нений и общей смертности именно при использовании данной комбинации [12, 13]. Рациональность такой ком­бинации основана на синергическом действии отдельных компонентов: действие на гладкие мышечные клетки — амлодипин вызывает вазодилатацию, влияя на поступ­ление кальция снаружи внутрь клетки, в то время как периндоприл снижает активность вазоконстрикторного пептида ангиотензина II и обеспечивает вазодилатацию путем снижения высвобождения кальция внутри клетки и увеличения высвобождения оксида азота. Оба компо­нента имеют длительность действия как минимум 24 ч.

Как в других исследованиях, так и в нашей работе пока­заны очень хорошие приверженность и переносимость препарата. Частота развития побочных эффектов соста­вила всего 3,1%, что сопоставимо с результатами исследо­вания V. Bahl и соавт. — 2,76%. В исследовании R. Hatala и соавт. только отечность нижних конечностей возникла у 5,4% больных, но это меньше, чем в исследованиях с применением амлодипина в виде монотерапии [14, 18]. Одним из объяснений данного феномена является то, что отдельные компоненты нивелируют негативное действие друг друга. Так, периферические отеки, возникающие на фоне приема амлодипина, связаны с его выраженным периферическим вазодилатирующим эффектом. Точкой приложения при этом являются прекапиллярные сосуды. Кровенаполнение увеличивается, а отток не изменяется. При приеме ингибиторов АПФ происходит дополнитель­ное расширение посткапиллярных сосудов, в результате внутрикапилярное давление снижается [20] и вероятность возникновения отеков уменьшается.

Таким образом, наше исследование подтвердило пре­имущества назначения фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина, а именно его высокую антигипертензивную эффективность и хорошую пере­носимость, которые сопровождались улучшением при­верженности пациентов к лечению. При этом обращает внимание, что данный препарат назначался обычными врачами; это свидетельствует о возможности его безопас­ного и эффективного использования у широкого круга пациентов с АГ.

Однако следует отметить, что исследование было открытым, без группы сравнения и относительно коротким. Это не позволяет констатировать долго­временные преимущества данной комбинации. В то же время, принимая во внимание результаты исследо­вания ASCOT, можно с уверенностью предположить, что более длительное применение препарата снизит частоту возникновения сердечно-сосудистых осложне­ний у пациентов с АГ.

Выводы

1. Назначение фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин (престанс) на протяжении 3 мес паци­ентам с плохо контролируемой предыдущим лечением артериальной гипертензией приводило к достоверному (р<0,05) снижению систолического и диастолического артериального давления на 38,2 и 11,6 мм рт.ст. соот­ветственно и достижению у 80% из них целевого уровня артериального давления (<140/90 мм рт.ст.). Кроме того, достоверно снижалась частота сердечных сокращений (р<0,05).
2. Лечение с применением данной комбинации (престанс) сопровождалось достоверным увеличением при­верженности пациентов к лечению артериальной гипер­тензии.
3. Терапия препаратом хорошо переносилась больны­ми, приводя к развитию побочных реакций лишь у 3,1%. Наиболее часто регистрировались покраснение лица — 2% и сердцебиение — 2%. Не отмечено серьезных побоч­ных действий и побочных действий, требующих отмены антигипертензивной терапии до конца наблюдения.