Под «приверженностью к лечению» понимают меру того, насколько пациент соблюдает предписанные интервалы приема и дозу препарата, или же процент доз препарата, принятых в соответствии с предписанным режимом дозирования. Следует подчеркнуть отличие понятия «приверженности к лечению» (adherence) от постоянства или длительности приема препарата (persistence). Последнее понятие отражает время от начала до прекращения приема препарата или дни, в течение которых препарат принимается без превышения сроков допустимых перерывов в приеме [1].
По мнению экспертов ВОЗ, «увеличение приверженности к терапии может оказывать гораздо большее влияние на здоровье популяции, чем любое улучшение специфических методов лечения» [2]. Низкая приверженность к лечению может приводить к тяжелым последствиям: ухудшению течения заболевания, увеличению затрат здравоохранения, повышению смертности. По некоторым данным, в США 33—69% всех госпитализаций, связанных с медикаментозным лечением, происходят из-за низкой приверженности к терапии. При этом затраты, связанные с низкой приверженностью, оцениваются приблизительно в 100 млрд долларов США в год [3].
Некоторыми авторами выявлен ряд барьеров, препятствующих приверженности к лечению: забывчивость, другие приоритеты, решение пропустить дозу, недостаток информации, недостаток понимания; эмоциональные причины, сложность режима дозирования. Большинство этих барьеров являются корригируемыми, что позволяет наметить пути улучшения приверженности: актуализация важности приема тех или иных препаратов; использование простых режимов дозирования; адаптация режима дозирования к образу жизни пациента; обеспечение пациента каналами коммуникации; наблюдение за пациентом, регулярные визиты пациента к врачу [3].
Режим дозирования препаратов и его влияние на приверженность к лечению. Простота дозирования препарата является важнейшим фактором, определяющим приверженность к лечению. C. Coleman и соавт. [6] провели мета-анализ, в котором было показано, что однократный режим дозирования препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний ассоциирован с более высокой приверженностью к лечению в сравнении с двух- и трехкратным режимами дозирования. В данный мета-анализ были включены 29 проспективных исследований, в которых изучалась приверженность к терапии сердечно-сосудистыми препаратами с кратностью приема от 1 до 4 раз в день. Следует подчеркнуть, что в анализ включались только исследования, в которых приверженность изучалась с помощью устройств электронного мониторирования. Необходимо также отметить, что приверженность при однократном режиме дозирования в сравнении с двух- и трехкратным режимами была выше (p<0,01) вне зависимости от того, какое определение приверженности использовалось, включая приверженность к приему (число вскрытых упаковок таблеток, деленное на число выписанных доз), приверженность к режиму (доля дней, в течение которых было принято предписанное число доз) и приверженность ко времени приема (доля близких к оптимальному интервалов между приемами доз препарата) [4].
В соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (2016 г.) длительная антикоагулянтная терапия показана всем пациентам с фибрилляцией предсердий (ФП), имеющим дополнительные факторы риска развития инсульта. При начале пероральной антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, которым подходят новые пероральные антикоагулянты (НОАК: апиксабан, дабигатран, эдоксабан или ривароксабан), рекомендуется отдавать предпочтение НОАК, а не антагонистам витамина К (АВК) [5]. Без сомнения, приверженность к приему пероральных антикоагулянтов крайне важна для обеспечения длительной эффективной и безопасной профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП. В ряде исследований показана лучшая приверженность к терапии НОАК в сравнении с АВК в повседневной клинической практике. Доступные в настоящее время на рынке НОАК, несмотря на схожесть некоторых фармакокинетических характеристик (в частности, периода полувыведения), имеют разный режим дозирования, который для каждого из представителей этого класса препаратов был выбран индивидуально на основании данных исследований I и II фазы [6, 7]. При этом ривароксабан и эдоксабан принимаются 1 раз в день, в то время как дабигатран и апиксабан 2 раза в день. В связи с этим активно обсуждается, какой режим является оптимальным. Иногда при этом делается заключение о том, что прием НОАК 1 раз в день ассоциирован с менее приемлемым профилем эффективности и безопасности в сравнении с двукратным режимом дозирования препаратов данной фармакологической группы [8, 9]. Вместе с тем подобные заключения строятся лишь на гипотетических фармакокинетических моделях и результатах непрямого сравнения — не самых надежных методах с позиций доказательной медицины.
Например, делается предположение о том, что, чем выше пиковая концентрация НОАК, тем выше риск кровотечений. При этом очевидно, что пиковая концентрация одного и того же препарата при однократном режиме дозирования будет выше, чем при двукратном режиме. Cвязь пиковой концентрации НОАК с риском кровотечений продемонстрирована в исследовании II фазы с дабигатраном BISTRO II, в котором последний изучался у пациентов после больших ортопедических операций [10]. В то же время следует отметить, что, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, дабигатран для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов после больших ортопедических операций применяется в режиме 150 мг или 220 мг 1 раз в день. Кроме того, в специальном анализе исследования III фазы RE-LY, в котором дабигатран изучался для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП, показана прямая зависимость риска развития геморрагических осложнений от величины Ctrough — концентрации препарата в крови перед введением следующей дозы [11].
Другие доказательства, которые напрямую опровергают изложенное предположение о меньшей безопасности однократного режима дозирования НОАК, были получены в исследовании II фазы эдоксабана для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП. В этом исследовании показано, что на фоне терапии эдоксабаном в режиме 30 мг 2 раза в день, частота больших и небольших клинически значимых кровотечений была статистически значимо выше, чем на фоне варфарина. В то же время частота этой же конечной точки у пациентов, которым эдоксабан был назначен в дозе 60 мг 1 раз в день, не отличалась от частоты кровотечений в группе варфарина и была ниже, чем в группе эдоксабана в режиме 30 мг 2 раза в день. Последующий корреляционный анализ показал, что риск кровотечений был в наибольшей степени связан с минимальной равновесной концентрацией эдоксабана в крови [12]. Следует также отметить, что в исследовании III фазы ENGAGE AF-TIMI 48 терапия эдоксабаном у пациентов с не-клапанной ФП в дозе как 30 мг 1 раз в сутки, так и 60 мг 1 раз в сутки сопровождалась статистически значимым снижением риска развития больших кровотечений [13]. Подобные результаты могут быть объяснены следующим образом: предполагается, что для поддержания физиологического гемостаза требуется определенная минимальная пороговая активность Ха фактора. Если данное предположение является верным, то вероятность развития кровотечения будет увеличиваться, если концентрация ингибитора Xa фактора никогда не опускается ниже определенного уровня, необходимого для обеспечения пороговой активности Xa. В таком случае сосуды не имеют возможности восстановиться после «физиологичных» микроповреждений. Очевидно, что для проверки такой гипотезы необходимы дополнительные исследования [14, 15].
Другое распространенное предположение заключается в том, что режим дозирования НОАК 2 раза в сутки является более «простительным» в отношении повышения риска развития тромбоэмболических осложнений при пропусках дозы. Приводимые при этом аргументы базируются на данных опубликованного в 2007 г. исследования, в котором показано, что последствия пропуска приема одной дозы антиретровирусного препарата лопанавира/ритонавира при применении 1 раз в сутки будут такими же, как при пропуске приема 3 доз препарата при его применении 2 раза в сутки [16]. На основании экстраполяции этих данных на НОАК некоторыми авторами делается вывод, что пропуск одной дозы ривароксабана, применяемого 1 раз в сутки, будет равнозначен пропуску 3 доз апиксабана (имеющего сходный с указанным выше противовирусным препаратом период полувыведения), применяемого 2 раза в сутки. Очевидно, что такое допущение не представляется обоснованным, так как антикоагулянтный эффект любого НОАК, включая ингибиторы Ха фактора ривароксабан и апиксабан, зависит не от поддержания уровня препарата в крови выше определенной критической минимальной концентрации (что характерно для противовирусных препаратов и антибиотиков), а от площади под кривой концентрация—время. Кроме того, следует привести в этой связи несколько фактов. Так, в настоящее время известны данные рандомизированного перекрестного исследования, в котором проводили прямое сравнение фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана 10 мг 1 раз в день и апиксабана 2,5 мг 2 раза в день. Результаты этого исследования свидетельствуют об отсутствии различий в анти-Xа активности между сравниваемыми препаратами через 12 и 24 ч после пропуска очередной дозы ривароксабана и апиксабана в связи с окончанием исследования (см. рисунок) [17].
Другие доказательства того, что двукратный режим дозирования НОАК не является более безопасным при пропусках доз, получены в опубликованном в 2016 г. анализе, в котором изучали исходы у пациентов с ФП и неоптимальной приверженностью к терапии НОАК с однократным (ривароксабан, эдоксабан) и двукратным приемом (апиксабан, дабигатран). Приверженность к лечению определялась по показателю PDC (proportion of days covered) — доле дней, охваченных отпущенным по рецепту препаратом. Для проведения анализа использовалась информация о выписанных и отпущенных по рецептам препаратах крупной базы данных США — US MarketScan databases с 2010 по 2015 г. Результаты этого анализа показали, что риск развития инсульта у пациентов с неоптимальной приверженностью (PDC менее 80%) был выше, чем у пациентов с PDC выше 80%. При этом двукратный режим дозирования НОАК не оказался более безопасным в сравнении с однократным, так как не было выявлено эффекта взаимодействия между кратностью дозирования и риском развития инсульта у пациентов с неоптимальной приверженностью (см. таблицу). В то же время доля пациентов с оптимальной приверженностью была статистически значимо выше в когорте НОАК с однократным режимом дозирования (ривароксабан и эдоксабан) в сравнении с НОАК, имеющими двукратный режим дозирования (дабигатран и апиксабан) [18].
Попытки оценить влияние одно- или двукратного режима дозирования на исходы эффективности и безопасности НОАК у пациентов с неклапанной ФП были предприняты в мета-анализе и непрямом сравнении результатов рандомизированых клинических исследований III фазы дабигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. Результаты непрямого сравнения позволили предположить, что прием НОАК 2 раза в сутки может обладать некоторыми преимуществами в отношении профилактики инсульта и внутричерепных кровотечений [9]. В то же время подобный анализ, как и любое другое непрямое сравнение, имеет существенные ограничения, которые не позволяют с помощью полученных в нем данных не только подтвердить или опровергнуть гипотезу о превосходстве одного режима дозирования над другим, но и в принципе однозначно трактовать полученные в ходе его выполнения результаты. Включенные в данный анализ рандомизированные клинические исследования имели существенные различия по дизайну, определению конечных точек и характеристикам пациентов. Кроме того, в некоторых случаях в обсуждаемом мета-анализе оценивались не первичные конечные точки, а компоненты первичных конечных точек (в частности, внутричерепные кровотечения). Очевидно, что только прямые сравнения эффектов применения определенных антикоагулянтов 2 раза в сутки или 1 раз в сутки могут ответить на вопрос о влиянии режима дозирования на частоту развития неблагоприятных клинических исходов.
Данные клинической практики по приверженности к НОАК, основанные на опросах пациентов и анализах вторичных баз данных. Результаты опроса пациентов с ФП, который проводился в ряде европейских стран в рамках наблюдательного исследования EUPS-AF (European Patient Survey in Atrial Fibrillation), свидетельствуют, что абсолютное большинство опрошенных (80,7%; диапазон от 74,3 до 85,7%) предпочитали принимать антикоагулянт 1 раз в сутки. Среди причин, по которым больные отдавали предпочтение приему антикоагулянта 1 раз в сутки, 19,3% (диапазон от 13,7 до 22%) указали, что это облегчает выполнение рекомендаций врача по применению лекарственной терапии, а 16,7% (диапазон от 13,2 до 22,4%) — что такой режим приема препарата соответствует их привычке принимать лекарства 1 раз в сутки [19].
В ходе выполнения другого исследования в Канаде проводился опрос случайным образом выбранных 266 пациентов с ФП, которые получали терапию пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран, апиксабан) [20]. Результаты этого исследования показали, что пациенты, принимающие ривароксабан и варфарин, антикоагулянты с однократным режимом дозирования, статистически значимо реже допускали пропуск приема очередной дозы препарата в предшествующие 7 дней в сравнении с пациентами, принимающими апиксабан и дабигатран, т.е. антикоагулянты с двукратным режимом дозирования. Основными причинами для пропуска дозы были забывчивость (58%) и побочные эффекты (36%). Кроме того, в данном исследовании 1/3 пациентов, принимающих НОАК с двукратным режимом дозирования (дабигатран и апиксабан), сообщили, что принимали препарат 1 раз в день. Очевидно, что однократный режим дозирования НОАК является более предпочтительным с точки зрения пациента, а вероятность пропуска очередной дозы препарата при этом будет ниже.
В последние десятилетия для оценки приверженности к лечению в повседневной клинической практике широко используются анализы вторичных баз данных. При этом рассчитывают специальный, разработанный Pharmacy Quality Alliance (американская организация, основной целью которой является улучшение качества медикаментозной терапии), показатель PDC [21]. Данный показатель представляет собой долю дней, охваченных отпущенным по рецепту препаратом, т.е. тот период времени, когда препарат фактически был у пациента. Этот показатель вычисляется как отношение числа дней, которые покрываются фактически отпущенным по рецепту препаратом, к числу дней, в которые он должен приниматься в соответствии с врачебным назначением. В случае, если эти два числа совпадают, говорят о 100% приверженности, т.е. препарат был доступен для пациента в течение всего периода времени, прошедшего с момента врачебного назначения. При этом приверженность к лечению расценивается как оптимальная при значении этого показателя ≥80% (0,8). Такой способ оценки приверженности используется, в частности, в рамках крупнейшей федеральной программы медицинского страхования (для населения старше 65 лет) Medicare в США в отношении препаратов, которые назначаются на длительный срок при хронических заболеваниях [22]. В настоящее время в рамках Medicare оценивают приверженность только к трем группам препаратов — противодиабетическим, антигипертензивным и гиполипидемическим. Целью такого изучения является повышение эффективности использования ресурсов здравоохранения.
Используя данную методику, еще до внедрения в клиническую практику НОАК, было выполнено обсервационное исследование, которое основано на анализе информации о больных, включенных в базу данных PharMetrics Integrated Claims в период с 2004 по 2009 г. [23]. В исследование включали пациентов, имевших медицинскую страховку, у которых был впервые диагностирован сахарный диабет или имелось указание на применение антигипертензивных препаратов, а также наличие в анамнезе хотя бы одного эпизода ФП неклапанного генеза. В анализ были включены 8256 пациентов, которые принимали сердечно-сосудистые препараты 1 раз в сутки, и 2441 пациент, который принимал препарат 2 раза в сутки. Средняя продолжительность периода терапии в группе приема 1 и 2 раза в сутки достигала 447 и 406 дней соответственно (p<0,001). При анализе показателя PDC через 12 мес наблюдения высокая степень соблюдения предписанного режима терапии при приеме препарата 1 и 2 раза в сутки отмечалась у 56,5 и 49,6% соответственно (p<0,001). Скорректированное с учетом многих факторов отношение шансов (ОШ) для высокой степени соблюдения предписанного режима приема сердечно-сосудистых препаратов через 12 мес наблюдения при режиме дозирования 1 раз в сутки по сравнению с режимом 2 раза в сутки для показателя PDC составило 1,23 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,07 до 1,41). Таким образом, у больных с ФП неклапанной этиологии прием сердечно-сосудистых препаратов 1 раз в сутки на 23% увеличивал вероятность высокой степени соблюдения предписанного режима терапии по сравнению с режимом 2 раза в сутки.
Недавно организация Pharmacy Quality Alliance рекомендовала использование описанного выше показателя для оценки приверженности к НОАК. К настоящему времени известны результаты ряда исследований приверженности к НОАК с использованием показателя PDC — доли дней, охваченных отпущенным по рецепту препаратом [24].
C. McHorney и соавт. оценивали приверженность к лечению ривароксабаном, дабигатраном и апиксабаном на основании анализа базы данных Humana database (США) в период с 07.2013 по 12.2014 более чем у 21 000 пациентов [24]. В течение более 300 дней доля пациентов, у которых приверженность к антикоагулянтной терапии по показателю PDC составляла >80%, в группе ривароксабана была статически значимо выше, чем в двух других группах (p<0,001). После дополнительного анализа было показано, что пациенты, принимающие ривароксабан, имеют большую вероятность быть приверженными к лечению в сравнении с пациентами, принимающими апиксабан или дабигатран. Скорректированное ОШ по отношению к апиксабану при этом составило для ривароксабана 1,20 (при 95% ДИ от 1,10 до 1,31; р<0,001); для дабигатрана 0,85 (при 95% ДИ от 0,77 до 0,93; p<0,001).
Подобные результаты продемонстрированы и в двух других анализах, проведенных в Европе и США. В первом из них сравнивались показатели постоянства приема и приверженности к терапии дабигатраном, ривароксабаном и АВК у 7265 пациентов, наблюдавшихся в первичном звене здравоохранения в Германии. Через 360 дней после начала терапии показатель постоянства приема был статистически значимо выше для ривароксабана и дабигатрана в сравнении с АВК (p<0,001). Различия по этому показателю были также значимы при сравнении ривароксабана и дабигатрана друг с другом в пользу первого (p=0,026). При анализе приверженности к терапии в группах ривароксабана и дабигатрана доля пациентов с высокой приверженностью (число дней, охваченных отпущенным по рецепту препаратом, более 80%) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем дабигатран, и составила 61,4 и 49,5% соответственно (p<0,001) [25].
В другом подобном исследовании изучалась приверженность к терапии апиксабаном и ривароксабаном на основании анализа базы данных страховых заявок Truven Health Analytics MarketScan с июня 2012 г. по апрель 2014 г. [26]. Для обеспечения баланса клинико-демографических характеристик пациенты в группах ривароксабана и апиксабана были подобраны по показателю предрасположенности в соотношении 1:1. Приверженность к лечению оценивалась через 90 и 180 дней после назначения терапии с использованием показателя PDC. По сравнению с апиксабаном доля пациентов с высокой приверженностью к лечению (PDC >80%) в группе ривароксабана была статистически значимо выше как через 90 дней от начала терапии (85,3% в группе ривароксабана против 79,9% в группе апиксабана; p<0,001), так и через 180 дней (75,8% в группе ривароксабана против 72,2% в группе апиксабана; p=0,001). Доля пациентов с наличием перерывов в выписке препарата более 5 и более 10 дней была статистически значимо выше в когорте апиксабана по сравнению с ривароксабаном и составила 54,2% против 62,4% (р<0,001) и 40% против 49,2% (р<0,001) соответственно.
Приверженность к лечению пероральными антикоагулянтами играет критически важную роль в обеспечении эффективной и безопасной профилактики инсульта у пациентов с ФП. Применение более простых схем терапии и режимов дозирования является одним из доступных методов для повышения приверженности к лечению в условиях повседневной клинической практики. Кратность дозирования доступных в настоящее время на рынке НОАК была определена индивидуально для каждого представителя этой группы в ходе исследований I и II фазы с учетом различий в показателях фармакокинетики и фармакодинамики. В настоящее время нет убедительных данных, которые бы подтверждали превосходство одного режима дозирования над другим по эффективности и безопасности. В то же время, используя стандартную рекомендованную методику для анализа приверженности с использованием баз данных, в целом ряде исследований удалось показать, что НОАК с однократным режимом дозирования (прежде всего ривароксабан) обладают более высокими показателями постоянства приема и приверженности к терапии в сравнении с НОАК, принимаемыми 2 раза в день. Необходимы дальнейшие исследования в этой области и усилия сотрудников системы оказания медицинской помощи пациентам с ФП для улучшения приверженности к антикоагулянтной терапии.
