Введение. Инфекции мочевых путей (ИМП) – крайне актуальная проблема современного здравоохранения ввиду высокой распространенности [1]. Так, в США в 2007 г. зарегистрировано 10,5 млн обращений по поводу ИМП, среди которых 2,1 млн составил неосложненный цистит [2]. В России ежегодно регистрируется от 26 до 36 млн случаев неосложненного цистита [3, 4].
Согласно классификации ИМП ORENUC, предложенной отделом инфекций в урологии Европейского ассоциации урологов (EAU), в основе которой лежит деление на осложненные и неосложненные ИМП [5], и клиническим рекомендациям EAU, неосложненным циститом является острый, спорадический или рецидивирующий цистит без каких-либо известных анатомических и функциональных нарушений в мочевыводящих путях или сопутствующих заболеваний.
Наиболее часто неосложненный цистит встречается у женщин [2, 6]. Эпизод острого неосложненного цистита в течение жизни имеет каждая вторая женщина, при этом у 30% женщин отмечается рецидивирующее течение [2]. Почти у каждой третьей женщины к 24 годам случается минимум один эпизод цистита [7].
Высокая частота ИМП у женщин, в отличие от мужчин, может быть обусловлена анатомо-физиологическими особенностями женского организма: более коротким расстоянием от ануса до уретры, гормональным статусом. Факторами риска развития цистита у здоровых женщин могут быть половой контакт, ИМП в детском возрасте, ИМП у матери [8, 9]. Использование презервативов, диафрагм и спермицидов повышает риск развития цистита. Сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, иммунодефицитные состояния, структурные или функциональные нарушения мочевыводящих путей, могут также повышать риск развития цистита [6].
По данным эпидемиологических исследований Дармис и ARESC, наиболее часто выявляемым этиологическим агентом острого неосложненного цистита является E. coli – 64–95% случаев, значительно реже встречаются Staphylococcus saprophyticus и Enterococcus spp. – 4–10% случаев [10, 11]. Крайне редко этиологическими факторами выступают другие бактерии из семейства Enterobacterales, такие как Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis [12, 13].
Согласно клиническим рекомендациям Российского общества урологов (РОУ), основным методом лечения неосложненного цистита, позволяющим достигать высокой клинической и микробиологической эффективности, служит эмпирическая антибактериальная терапия [14].
При лечении антимикробными препаратами следует учитывать современную мировую проблему – распространенность бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. По данным эпидемиологического исследования Дармис 2012 г., в России отмечен рост числа продуцентов (9,5–12%) β-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), способствующих формированию устойчивости к различным классам антибиотиков. Наиболее частыми продуцентами БЛРС являются грамотрицательные бактерии семейства Enterobacterales, к которым относится E. coli – основной возбудитель ИМП. В связи с этим из клинических рекомендаций по лечению неосложненного цистита в России и других странах мира исключены цефалоспорины III поколения и фторхинолоны, к которым отмечен рост резистентности (19,2%). Данное обстоятельство усугубляется отсутствием новых антибактериальных препаратов. Возможным выходом из сложившейся ситуации служит переоценка и использование «старых» антибиотиков, одним из которых является фосфомицин. В рандомизированном исследовании [15] выявлена высокая клиническая и микробиологическая эффективность (91%) перорального фосфомицин трометамола при лечении неосложненного цистита. Несмотря на рост антибиотикорезистентности, чувствительность к фосфомицину остается высокой, в связи с чем в клинических рекомендациях большинства стран мира и России фосфомицин используется в качестве препарата первой линии эмпирической антибактериальной терапии острого неосложненного цистита у практически здоровых женщин в дозе 3 г однократно.
В настоящее время помимо оригинального фосфомицина трометамола стали доступны и генерические препараты, несомненно представляющие клинический интерес. В связи с этим нами принято решение оценить эффективность генерического антибактериального препарата фосфомицина трометамола «Фосфомицин Эспарма» ГмбХ, Германия.
Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность применения антибактериального препарата «Фосфомицин Эспарма» (фосфомицин трометамол; ГмбХ, Германия) женщинами репродуктивного возраста с острым неосложненным циститом
Материалы и методы. С целью оценки эффективности и безопасности применения препарата Фосфомицин Эспарма (фосфомицин трометамол; ГмбХ, Германия) при остром неосложненном цистите на базе МБУЗ КДЦ «Здоровье» проведено проспективное нерандомизированное неконтролируемое исследование с участием 32 женщин репродуктивного возраста с острым неосложненным циститом.
Перед началом исследования всем пациенткам проведены оценка жалоб, сбор анамнеза, физикальное (пальпация, перкуссия), лабораторное (ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови, бактериологическое исследование мочи) и ультразвуковое (УЗИ почек, мочевого пузыря с определением объема остаточной мочи) исследования.
Критерии включения:
- наличие патогномоничных симптомов острого неосложненного цистита: частое болезненное мочеиспускание малыми порциями мочи, боль в проекции мочевого пузыря, императивные и/или ложные позывы к мочеиспусканию. [16];
- воспалительные изменения в клиническом анализе мочи (≥10 лейкоцитов в 1 мкл);
- клинически значимые показатели бактериурии >103 КОЕ/мл в средней порции мочи [17, 18].
Критерии исключения:
- осложненное течение ИМП, пиелонефрит (лихорадка >38°C, озноб, тошнота, рвота, боли в пояснице, напряжение мышц в костовертебральном углу);
- рецидивирующий цистит (наличие двух обострений в течение полугода или трех – в течение года);
- сопутствующие урологические заболевания: мочекаменная болезнь, стриктуры, аномалии развития мочевых путей, нейрогенные расстройства функции мочевых путей;
- иммунодефицитные состояния (нейтропения или запущенная ВИЧ-инфекция);
- сахарный диабет;
- беременность;
- реципиенты почечных трансплантатов;
- воспалительные гинекологические заболевания;
- аллергическая реакция на фосфомицин;
- синдром раздраженного кишечника;
- предшествовавшая антибактериальная терапия.
Включенные в исследование пациентки были информированы о возможных побочных эффектах исследуемого препарата, осложнениях заболевания и необходимости сообщать при их возникновении.
Клинический анализ мочи выполнен на проточном мочевом флуоресцентном цитометре SYSMEX UF-1000I (Япония). Анализатор имеет два отдельных аналитических канала: для бактерий и для частиц осадка мочи.
Идентификация микроорганизмов и определение чувствительности к антимикробным препаратам до и после лечения проведены с помощью бактериологического анализатора Vitek 2 Compact (Франция), обладающего уникальной возможностью выдавать результат исследования через 5–8 ч.
Критерии эффективности терапии. Клиническую эффективность терапии оценивали на 3-й и 14-й дни после приема препарата. Выполняли оценку жалоб, физикальное обследование. Эффективность считали высокой, если через 48 ч после приема препарата были купированы симптомы цистита и отсутствовали признаки осложненной ИМП (лихорадка >38°C, озноб, тошнота, рвота, боли в пояснице, напряжение мышц в костовертебральном углу) в течение 14 дней.
Безопасность оценивали на 3-и и 14-е сутки посредством опроса пациенток с целью выявления побочных эффектов, возникших после приема препарата. Согласно инструкции по применению возможными побочными эффектами при пероральном приеме могут быть: 1) со стороны пищеварительной системы: нечасто – диспепсические симптомы, в том числе тошнота, диарея; редко – боли в животе, рвота; 2) аллергические реакции: редко – сыпь, крапивница, зуд; 3) со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, головокружение; редко – парестезии. Безопасность считали высокой, если у исследуемых побочные эффекты отсутствовали или их вид и частота соответствовали инструкции к препарату, данным литературы и не требовали лечения.
Микробиологическую эффективность оценивали через 14 дней после приема препарата, которая считалась высокой, если отсутствовал рост бактерий в моче.
Дизайн исследования. Пациенткам, включенным в исследование, была назначена антибактериальная терапия фосфомицином трометамолом (Фосфомицин Эспарма) в дозе 3 г однократно натощак за 2–3 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, после опорожнения мочевого пузыря, перед сном, предварительно растворив в 200 мл воды.
Помимо антибактериальной терапии до разрешения симптомов цистита пациенткам была рекомендована поведенческая терапия – питьевой режим более 2000 мл, диета с исключением острой, соленой пищи.
Дизайном исследования было предусмотрено три визита.
Первый – сбор и оценка жалоб, анамнеза, физикальное и клинико-лабораторное обследование (ОАК с полной гемограммой, ОАМ, бактериологическое исследование мочи, биохимический анализ крови – АсАТ, АлАТ, креатинин, глюкоза). При соответствии критериям включения в исследование назначали исследуемый препарат в дозе 3 г по схеме, указанной выше.
Второй – через 3 дня после приема фосфомицина выполняли оценку клинической эффективности и безопасности антибактериального препарата.
Третий визит – через 14 дней после приема фосфомицина помимо оценки клинической эффективности и безопасности оценивали микробиологическую эффективность терапии.
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel, 2016, надстройки (plugin), пакет анализа, применяя методы описательной статистики (вычисляли среднее выборки, дисперсию, стандартное отклонение выборки).
Результаты. Большинство пациенток были сексуально активными и находились в возрастной группе 19–36 лет, средний возраст составил 27,3±3,1 года.
На 1-м визите у всех обследованных (n=32) констатировали наличие симптомов острого неосложненного цистита (учащенное, болезненное мочеиспускание), у 11 пациенток имел место эпизод примеси крови в моче. В ОАМ выявлены лейкоцитурия (≥10 лейкоцитов в 1 мкл), эритроцитурия и бактериурия. Единственным бактериальным изолятом, выделенным из мочи обследованных женщин, была монокультура E. coli. При этом 4 (12,5%) штамма E. coli были БЛРС-продуцирующими.
Согласно результатам полученных антибиотикограмм, резистентность штаммов E. coli к ампицилллину составила 15,6% (n=5), к левофлоксацину и норфлоксацину – 9,4% (n=3), к цефотаксиму, цефтазидиму, цефподоксину – 12,5% (n=4). Чувствительность E. coli к фосфомицину, пиперациллину/тазобактаму, амикацину, меропенему в нашем исследовании составила 100%.
Ко 2-му визиту клиническая симптоматика была купирована во всех наблюдениях, т.е. эффективность составила 100%. Две пациентки указали на развитие диареи и изжоги, самостоятельно разрешенных в течение суток; других побочных эффектов, требовавших специального лечения не наблюдалось.
На 3-м визите при оценке жалоб, физикальном обследовании данных, свидетельствующих о наличии клинических признаков ИМП и побочных эффектах, не получено. Роста микроорганизмов в моче не отмечено.
Обсуждение. Применение антибиотиков в течение последних 50 лет способствовало появлению и распространению устойчивых к антибиотикам бактериальных штаммов [19–21]. Глобальное распространение бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) вызывает большую настороженность [20, 22], в связи с чем ВОЗ в 2014 г. определила, что устойчивость к антибактериальным лекарственным средствам служит основной угрозой для здравоохранения. Данное обстоятельство особенно актуально при лечении широко распространенных заболеваний, таких как ИМП, чаще вызванных грамотрицательными микроорганизмами с MDR [23–25]. Ввиду отсутствия новых антибиотиков решением этой важной стратегической задачи может стать переоценка и использование «старых» антибиотиков [26, 27]. Одним из таких «старых» антибиотиков, используемых в настоящее время, является исследованный нами препарат фосфомицин трометамол.
В нашем исследовании продемонстрирована высокая клиническая эффективность и безопасность фосфомицина трометамола (Фосфомицин Эспарма) при лечении неосложненного цистита у женщин репродуктивного возраста. Полученные данные согласуются с результатами плацебо-контролируемого исследования, в котором эффективность фосфомицина трометамола составила 91% [15]. При анализе результатов бактериологических исследований мочи распространенность антибиотикорезистентных штаммов, продуцирующих БЛРС, составила 12%, тождественных текущим эпидемиологическим данным (ДАРМИС) [10].
На протяжении длительного времени, согласно отечественным и зарубежным эпидемиологическим исследованиям, чувствительность грамотрицательных бактерий семейства Enterobacterales к фосфомицину трометамолу остается высокой и не снижается [10, 11], это обстоятельство позволяет рекомендовать его для эмпирической терапии неосложненных ИМП.
Высокая клиническая и микробиологическая эффективность фосфомицина обусловлена его уникальными фармакологическими свойствами. Фосфомицин – это бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, открытый в Испании 1969 г., изначально названный фосфономицином, являющийся структурным аналогом фосфоенолпирувата, выделенного из культур Streptomyces spp. [28]. По химической структуре это низкомолекулярное (138 г/моль) высокополярное производное фосфоновой кислоты, представляющее собственный класс антибиотиков, в настоящее время производимый синтетически [29]. Механизм действия фосфомицина основан на ингибировании фермента MurA (УДФ-N-ацетилглюкозамин-3-энолпрувилтрансферазы), ответственного за первый этап синтеза клеточной стенки бактерий [30, 31]. Более раннее ингибирующее действие фосфомицина, в отличие от β-лактамов и гликопептидов, может снижать вероятность развития резистентности [32], что особенно актуально в эпоху роста числа мультирезистентных штаммов бактерий. Следует отметить возможность фосфомицина оказывать синергический эффект с другими классами антибиотиков [33], а также проявлять активность в биопленках [34–36]. Биодоступность фосфомицина при пероральном приеме колеблется от 34 до 58% [37, 38]. При пероральном приеме фосфомицин не связывается с белками плазмы [39], не метаболизируется в организме и в неизменном виде выводится с мочой [40]. После однократного приема препарата в дозе 3 г пиковые концентрации в моче достигаются через 4 ч [37]. Высокое содержание в моче, а также в тканях мочевого пузыря (>128 мг/л) сохраняется в течение 48 ч, чего достаточно для устранения большинства распространенных уропатогенов [37, 41].
В нашем исследовании у двух пациенток был отмечен эпизод диареи и изжоги, самостоятельно разрешенных в течение суток. Полученные данные согласуются с результатом исследования, в котором у 5% пациентов имели место побочные эффекты, чаще всего диарея [42]. Однократный пероральный прием фосфомицина безопасен не только для практически здоровых женщин, но и для пациентов высокого риска, а именно с нарушением функции печени/почек, пожилых людей, беременных женщин, без необходимости корректировки дозы [43].
Заключение. Применение антибактериального препарата Фосфомицин Эспарма (ГмбХ, Германия) при остром неосложненном цистите женщинами репродуктивного возраста эффективно и безопасно. Сохраняющаяся высокая чувствительность к фосфомицину позволяет рекомендовать данный препарат для эмпирической антибактериальной терапии исследованной категории пациенток.
