Введение. По данным литературы последних лет, отмечается повышенный интерес к неонкологическим заболеваниям мочевого пузыря, между которыми приходится проводить дифференциальную диагностику с целью определения плана диагностики и лечения пациентов с данными нозологиями [1, 2].
Часто встречаются определенные сложности при дифференциальной диагностике некоторых форм вирусного цистита и лейкоплакии [1, 3, 4].
При вирусном цистите наиболее характерные пролиферативные изменения стенки мочевого пузыря, идентичные лейкоплакии, регистрируют при хроническом рецидивирующем цистите папилломавирусной этиологии (ХРЦ ПВ этиологии) [4, 5].
Вирус папилломы человека (ВПЧ) в мочевом пузыре вызывает цитологические изменения многослойного слоя эпителиальных клеток уротелия, которые проявляются метаплазией с койлоцитозной атипией. При этом нарушается ряд важных функций мочевого пузыря: барьерных, иммунных, гормональных и других [6, 7]. Как правило, койлоцитозная трансформация уротелия характеризуется отсутствием процесса ороговения. Кроме того, длительный персистирующий инфекционно-воспалительный процесс папилломавирусной этиологии может быть платформой для развития пролиферативных форм ВПЧ: остроконечная кондилома, инвертируемая папиллома и неоплазия мочевого пузыря, которые могут в некоторых случаях являться, как и лейкоплакия, предраковыми заболеваниями мочевого пузыря [5, 8, 9].
Лейкоплакия мочевого пузыря характеризуется пролиферацией, плоскоклеточной метаплазией уротелия с ороговением, в этиопатогенезе которой акцентируют внимание на причастности инфекционно-воспалительных заболеваний мочевого пузыря [4, 10].
В в большинстве своем в обоих случаях заболевания имеют схожую клинико-лабораторную картину: боль, учащенное мочеиспускание, императивные позывы, гематурию [4, 11].
Дифференцировать папилломавирусный цистит возможно только по характерным эндоскопическим и морфологическим признакам [12].
Цель: определить патоморфологические критерии дифференциальной диагностики лейкоплакии и хронического рецидивирующего папилломавирусного цистита.
Материалы и методы. Этическое заявление. Исследование спланировано и проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации (пересмотренной в г. Форталезе Бразилия, октябрь 2013 г.) и одобрено Локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России на основании ознакомления с предоставленными материалами дизайна и плана реализации работы (протокол № 16/17 от 05.10.2017).
Исследование проведено в рамках выполнения диссертационной работы «Оптимизация дифференциальной диагностики и выбора первой линии терапии хронического рецидивирующего цистита у женщин». Исследование не имело спонсорской поддержки.
Пациенты. В проспективное исследование были включены 85 сексуально активных пациенток в возрасте 20–45 лет, которым был ранее установлен диагноз «рецидивирующая инфекция нижних мочевыводящих путей», а именно ХРЦ ПВ этиологии в период обострения. Критерии включения: возраст старше 18 лет, клинически и лабораторно подтвержденный диагноз ХРЦ ПВ этиологии, подписание согласия на участие в исследовании. Критерии невключения: возраст старше 45 лет, цистит, обусловленный другими установленными неинфекционными причинами (интерстициальный цистит, радиационный, химический, вследствие наличия инородных тел, индуцированный препаратами); доказанная нейрогенная дисфункция нижних мочевыводящих путей (НДНМП); активные заболевания передаваемые половым путем; инфекционно-воспалительные заболевания верхних мочевыводящих путей (ВМП); инфекционно-воспалительные заболевания женской репродуктивной си-стемы (ЖРС); конкременты мочевого пузыря; инфравезикальная обструкция; сопутствующие сердечно-сосудистые, неврологические, эндокринные, системные заболевания; гормональные нарушения, ассоциированные с ЖРС; онкологические заболевания в настоящее время или в анамнезе; аномалии мочевыводящих путей и ЖРС; иммунодефицитные состояния различного генеза; беременность/лактация, мено- и постменопауза; наличие противопоказаний к проведению анестезиологического пособия.
Инициальное обследование пациенток включило сбор жалоб, анамнеза; бактериологическое исследования утренней средней порции мочи для исключения бактериальной природы цистита. ПВИ поражение мочевого пузыря подтверждали исследованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) утренней средней порции мочи, соскоба из уретры и влагалища и цитологическим исследованием суточной мочи. Окончательное распределение групп выполняли после цистоскопии: группа 1 (n=70) – ХРЦ ПВИ этиологии, группа 2 (n=15) – пациентки с лейкоплакией.
Биопсия мочевого пузыря. Всем пациенткам в стадии ремиссии заболевания после премедикации и общего обезболивания стандартно выполняли цистоскопию. Биоптаты для исследования забирались «холодным» путем из измененных участков. Полученный морфологический материал фиксировали в растворе нейтрального 10%-ного забуференного формалина «HistoSafe®» (ООО «ЭргоПродакшн», Санкт-Петербург, Россия) с 24-часовой экспозицией. Гистологическую проводку (обезжиривание и обезвоживание, просветление, парафинирование) производили по стандартной технологии в тканевом гистопроцессоре. Срезы из парафиновых блоков толщиной 3–5 мкм получали с помощью ротационного микротома Leica RM 2265 («Leica Microsystems GmbH», Wetzlar, Germany), окрашивали Hematoxylin-eosin [H&E] («БликМедиклПродакшн», РФ).
Микроскопию препаратов проводили с помощью прямого светового микроскопа Leica DM2000 («Leica Microsystems GmbH», Wetzlar, Germany) в разрешениях x100, x200, х400; фотофиксацию патоморфологических изменений выполняли цифровой камерой Leica DFC295 3 Mpx («Leica Microsystems GmbH», Wetzlar, Germany).
При микроскопии препаратов оценивали состояние уротелия, определяли признаки тканевого воспаления, особенности клеточного состава инфильтратов и патологической трансформации тканей.
Результаты. При цистоскопии у пациенток I группы эндоскопическая картина отмечена наличием экзофитных, полиповидных белесоватых, белесовато-серых образований, локализованных в большинстве случаев в области треугольника Льето (рис. 1).
Белесоватые образования при ХРЦ ПВИ цистите в отличие от лейкоплакии характеризуются множеством отдельно лежащих, местами сливающихся патологических структур по типу выстилающего снега – «положительный симптом снега или снежной бури», который был регистрирован в исследуемой группе в 96 (100%) наблюдениях. При этом поражение треугольника Льето отмечали у 76 (79,2%) пациенток, локализацию процесса в треугольнике Льето и боковой стенке мочевого пузыря у 25 (26,0%), тотальное поражение мочевого пузыря у 1 (1,0%) пациентки.
При механическом контакте с цистоскопом полиповидные образования легко отделяются от стенки мочевого пузыря (МП) и не вызывают при этом кровотечения.
У пациенток II группы патологический процесс мочевого пузыря представляет собой единое образование (пласт), «положительный симптом ковра», возвышающийся над уротелием. Локализация лейкоплакии в большинстве наблюдений [у 10 (66,7%) пациенток] была отмечена в треугольнике Льето, у 5 (33,3%) было поражение треугольника Льето и боковой стенки (рис. 2).
При морфологическом анализе у всех пациенток I группы с признаками ПВИ поражения в слизистой МП на фоне гиперплазии, плоскоклеточной субтотальной или тотальной метаплазии регистрировали хроническое воспаление, проявившееся в большинстве случаев в том, что выявляли лимфоцитарную инфильтрацию с примесью плазматических клеток, при этом отмечали нарушение сосудистой архитектоники и отек слизистой. У всех пациенток была отмечена тотальная койлоцитарная трансформация уротелия (КТУ). При этом койлоциты в большинстве случаев располагались в эпителии беспорядочно и характеризовались аномальными, резко увеличенными темными неправильной формы ядрами со складчатым контуром и перинуклеарной зоной или ореолом просветления — «гало». Кроме того, в большинстве измененных клеток уротелия при ВПЧ отмечены выраженные дистрофические изменения ядер: гиперхромия, гипертрофия, кариорексис, кариопикноз (рис. 3).
У всех пациенток II группы патоморфологическая картина характеризовалась наличием плоскоклеточной метаплазии с выраженным процессом ороговения уротелия, сочетавшегося с гиперкератозом (рис. 4).
Кроме того, у 13 (86,7%) пациенток имело место наличие метаплазии с диффузным гиперкератозом (рис. 5).
Обсуждение. По данным литературы, лейкоплакия является причиной 7—8% госпитализаций пациенток с неонкологическими поражениями мочевого пузыря, что позволяет предполагать, что это заболевание может быть не таким редким, как показали другие исследования [3]. Большинство урологов неонкологические заболевания мочевого пузыря с характерным специфическим поражением треугольника Льето диагностируют как лейкоплакию. Кроме того, данные заболевания представляют собой «мусорную корзину» для всех недодиагностированных состояний мочевого пузыря [4]. Ведущим методом дифференциальной диагностики пролиферативных заболеваний мочевого пузыря является эндоскопия (цистоскопия), биопсия с последующим морфологическим исследованием биопсионного материала [13, 14]. Ведущим морфологическим признаком лейкоплакии является наличие плоскоклеточной ороговевающей метаплазии уротелия.
Неороговевающая плоскоклеточная метаплазия часто наблюдается без клинической картины, локализуется в треугольнике мочевого пузыря (особенно у женщин) и имеет гистологическую картину, богатую гликогеном. Это считается вариантом нормальной гистологии без повышенного риска неопластической прогрессии и предрасполагающих факторов. Однако при наличии длительного инфекционно-воспалительного процесса, нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей, ассоциированной хронической задержкой мочи, дисфункции местного иммунитета, дисбиоза мочевыводящих путей плоскоклеточная метаплазия может трансформироваться в ороговевающую [4]. Цистоскопически ороговевающую метаплазию (лейкоплакию) многие авторы обозначают как любые белесоватые экзофитные образования в треугольнике Льето. В нашем исследовании мы предложили диагностические подходы к дифференциальной диагностике лейкоплакии и ХРЦ ПВИ. Ведущими методами исследования, позволяющими идентифицировать плоскоклеточную метаплазию и ее характер, являются эндоскопия, биопсия и морфологическое исследование биоптата [12].
Заключение. Морфологический метод является золотым стандартом в дифференциальной диагностике лейкоплакии и папилломавирусного цистита. При лейкоплакии выявляемая плоскоклеточная метаплазия носит ороговевающий характер, которая сочетается с гиперкератозом, при ХРЦ ПВИ морфологически идентифицируется неороговевающая метаплазия на фоне КТУ.
