Артериальная гипертония (АГ), являясь одной из самых распространенных среди населения развитых стран патологий сердечно-сосудистой системы, служит главным фактором риска, определяющим развитие таких тяжелых заболеваний, как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, заболевания периферических сосудов. АГ служит одной из ведущих причин смерти, потери трудоспособности, низкого качества жизни. Превышение целевого уровня артериального давления (АД) на каждые 20 мм рт. ст. в 2 раза увеличивает риск смерти в течение 5 лет от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта практически во всех возрастных категориях населения старше 50 лет [1]. Клинические исследования показали, что при лечении АГ 20—40% больных не достигают целевого уровня АД, а патологический суточный профиль не удается нормализовать еще в большем числе случаев [2, 3].
Недостаточная эффективность гипотензивных средств во многом связана с наличием у больных АГ дисфункции сосудистого эндотелия, через который реализуется эффект гипотензивных препаратов [4, 5]. Дисфункция сосудистого эндотелия усугубляется активацией свободнорадикальных процессов в организме больных при АГ. Свободные радикалы нарушают функционирование рецепторного аппарата эндотелия, его секреторную активность, ускоряют распад эндотелиального оксида азота [6—9]. Кроме того, активация перекисного окисления инициирует атеросклеротические процессы в артериальном сосудистом русле и ускоряет развитие атеросклероза [10, 11]. Это диктует необходимость поиска новых подходов к лечению АГ, в частности, применения препаратов для коррекции метаболических нарушений в эндотелии сосудов с целью восстановления функциональной активности [12—14].
Результаты проведенных в последние годы исследований по изучению функции эндотелия сосудистой стенки показали эффективность цитопротекторов и антиоксидантов в лечении АГ [12, 14—20], способность снижать сопротивление периферического сосудистого русла, препятствовать индуцированному адреналином вазоспазму за счет коррекции функции сосудистого эндотелия в эксперименте [21—23] и клинике [9, 24—26].
Коэнзим Q10 синтезируется в организме человека, является одним из структурно-функциональных компонентов митохондрий [27, 28] и играет одну из ключевых ролей в цитохромной дыхательной цепи при синтезе АТФ, а также обеспечивает механизмы электронного транспорта, окислительного фосфорилирования при трансмембранном переносе протонов из матрикса митохондрий в межмембранное пространство, обеспечивая конечные этапы генерации АТФ [29—32]. Результаты экспериментальных [29, 33—35] и клинических [36] исследований свидетельствуют об эффективности применения коэнзима Q10 в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности острых и хронических форм ИБС [28, 38—40]. Вместе с тем имеются экспериментальные и клинические данные об эффективности коэнзима Q10 при АГ. В частности, у лабораторных крыс с генетически обусловленной АГ коэнзим Q10 на фоне антиоксидантного эффекта способствовал нормализации центральной гемодинамики [41], а использование этого препарата у больных АГ приводило к снижению офисного АД на 10—15% [42, 43]. Отмечено достоверное снижение систолического АД у больных с изолированной АГ без существенной динамики диастолического АД [44], а также снижение периферического сосудистого сопротивления без изменения уровня ренина в плазме и суточной экскреции электролитов и альдостерона в моче [45]. Однако влияние препарата на суточный профиль АД не изучалось, особенности его действия на фоне гипотензивной терапии не исследовались.
Цель исследования — оценить влияние коэнзима Q10 на функцию эндотелия, суточный профиль АД у больных эссенциальной АГ на фоне гипотензивной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприлом.
Материал и методы
В исследование включены 40 больных с АГ 1-й и 2-й степени тяжести (30 мужчин, 10 женщин в состоянии менопаузы) в возрасте от 45 до 60 лет. Продолжительность АГ у больных составила от 4 до 7 лет.
Критерии включения в исследование: уровень АД 160/100 мм рт. ст. и выше, наличие поражения органов-мишеней [46]. До начала наблюдения больные гипотензивные препараты не принимали или принимали нерегулярно. Критерии исключения: симптоматическая АГ, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, наличие стойких функциональных нарушений нервной системы, недостаточность кровообращения IIБ—III стадии, почечная и печеночная недостаточность.
Больные были рандомизированы на 2 группы по 20 человек. Критериями рандомизации были возраст и степень тяжести АГ. Основная группа больных получала эналаприл 10—30 мг/сут и препарат коэнзима Q10 (кудесан) в виде водного раствора внутрь в дозе 80 мг коэнзима Q10 в сутки. Контрольная группа принимала только эналаприл. Доза эналаприла титровалась в обеих группах на 5-й и 11-й день терапии и при необходимости ежемесячно для достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) при офисном измерении. Длительность терапии коэнзимом Q10 составляла 3 мес, после отмены коэнзима Q10 терапия эналаприлом продолжалась.
До начала лечения, через 1, 2, 3 мес терапии и через 1 мес после отмены коэнзима Q10 у пациентов для оценки функции эндотелия исследовали эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (манжеточная проба) [47] с использованием допплерэхографии (аппарат «Ultramark 9», линейный датчик с частотой 7 МГц), с расчетом изменения диаметра плечевой артерии (Δd), коэффициента дисфункции эндотелия К, характеризующего чувствительность эндотелия к напряжению сдвига.
В эти же сроки проводили суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате МДП-НС-02 (Россия). Определяли среднесуточное систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД), индекс времени САД (ИВСАД), индекс времени ДАД (ИВДАД), индекс площади САД (ИПСАД), индекс площади ДАД (ИПДАД).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Для сравнения отдельных параметров между группами использовали критерий χ². Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
В основной и контрольной группах исходные значения всех исследуемых параметров достоверно не различались. Коррекция дозовых режимов эналаприла фактически завершилась в обеих группах к 1-му месяцу терапии, доза эналаприла в основной группе составляла 18,7±2,4 мг/сут, в контрольной — 17,3±2,7 мг/сут.
Терапия в обеих группах привела к снижению АД, достигшему целевого уровня (табл. 1). Различий между степенью снижения АД при его офисном измерении между основной и контрольной группами не зафиксировано, за исключением степени снижения ДАД: через 2 и 3 мес в основной группе оно снизилось на 21,9 и 22,7% от исходного, в контрольной — на 15,6 и 14,7% соответственно (p<0,05), после отмены коэнзима Q10 различия между группами не отмечались (p>0,05).
Таблица 1. Уровень АД при офисном измерении у больных АГ на фоне лечения эналаприлом и коэнзимом Q10
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: данные представлены в виде M±m; * — p<0,05 – различия с исходными значениями; АД — артериальное давление; АГ – артериальная гипертония; САД – систолическое АД; ДАД — диастолическое АД.
Анализ результатов суточного профиля АД (табл. 2) показал, что в обеих группах отмечалось достоверное снижение уровня как САД, так и ДАД к 10-м суткам лечения, а через 1 мес их значения приближались к целевым, хотя и отличались от уровня АД при офисном измерении, при этом достоверных различий между группами не было. Различия между контрольной и основной группами появились через 2 мес — в основной группе САД снизилось на 25,0%, в контрольной — на 19,1%, указанные различия сохранялись через 3 мес терапии (на 29,1 и на 22,0% соответственно; p<0,05), но через 1 мес после отмены коэнзима Q10 не выявлялись. По степени снижения ДАД различия между группами появились также через 2 мес терапии: в основной группе ДАД снизилось на 24,6%, в контрольной — на 18,1%, через 3 мес лечения — на 26,5 и 19,1% соответственно (p<0,05); после отмены коэнзима Q10 различия сохранялись.
Таблица 2. Динамика параметров суточного профиля АД у больных АГ на фоне лечения эналаприлом и коэнзимом Q10
Примечание. ИВСАД — индекс времени САД; ИВДАД — индекс времени ДАД; ИПСАД — индекс площади САД; ИПДАД — индекс площади ДАД.
Снижение АД в обеих группах сопровождалось уменьшением ИВСАД и ИВДАД, однако только через 3 мес терапии были выявлены различия по степени снижения ИВСАД (в основной — на 75,3%, в контрольной — на 69,7%; p<0,05), через 4 мес различия сохранялись (в основной группе снижение ИВСАД составило 77,4%, в контрольной — 70,1%; p<0,05). ИВДАД также снижался, однако различия между группами по степени снижения этого параметра не выявлены (см. табл. 2).
ИПСАД и ИПДАД в обеих группах также снижались через 1 мес терапии, однако различия этих параметров между группами появились через 2 мес лечения, прежде всего для ИПСАД: в основной группе он снизился на 71,9%, а в контрольной — на 61,7% (p<0,05). Через 3 мес применения коэнзима Q10 ИПСАД в основной и контрольной группах сохранялся на достигнутом уровне (см. табл. 2). Через 3 мес терапии появились различия между группами по степени уменьшения ИПДАД, при этом в основной группе он снизился на 57,5%, в контрольной — на 44,3% (p<0,05). Через 1 мес после отмены препарата различия в степени снижения ИПСАД и ИПДАД стали недостоверными.
Таким образом, включение в комплексную терапию АГ коэнзима Q10 усиливало гипотензивный эффект эналаприла через 2 мес лечения, что выражалось снижением САД, ДАД, ИПСАД и ИПДАД. На изменение ИВСАД и ИВДАД коэнзим Q10 оказывал незначительное влияние, что проявилось ощутимым снижением ИВСАД только через 3 мес терапии. В то же время по большинству параметров СМАД прослеживался эффект последействия коэнзима Q10 в течение 1 мес после отмены.
Оценка состояния параметров эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (табл. 3) показала, что в обеих группах в исходном состоянии проявлялась недостаточная вазодилатирующая активность сосудистого эндотелия, характерная для больных АГ [47]. У большинства включенных в исследование больных отмечалась II степень дисфункции эндотелия (в основной группе у 17, в контрольной у 18 человек), I степень отмечалась у 3 и 2 пациентов соответственно. Степень дисфункции эндотелия оценивалась по величине дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе (I степень — прирост составляет 9,0—7,6%, II степень — 7,5—3,0% [37]).
Таблица 3. Изменения параметров ЭЗВД плечевой артерии у больных АГ на фоне лечения эналаприлом и коэнзимом Q10
Примечание. ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация; АГ — артериальная гипертония; Δd — диаметр плечевой артерии; К — коэффициент дисфункции эндотелия.
В результате лечения через 1 мес отмечалось некоторое улучшение эндотелий-NO-зависимой [48] функции сосудистого эндотелия: величина Δd возросла в основной и контрольной группах на 50 и 52% соответственно. В контрольной группе на фоне лечения эналаприлом Δd несколько возрастал, сохраняясь на достигнутом уровне. В основной группе Δd также увеличивался, но несколько в большей степени. Так, через 2 мес терапии в основной группе Δd возрос на 68%, в контрольной группе — лишь на 55%, через 3 мес — на 77 и 59% соответственно (p<0,05). Через 1 мес после отмены коэнзима Q10 Δd оставался на достигнутом уровне (см. табл. 3).
Коэффициент дисфункции эндотелия К также изменялся в обеих группах однонаправленно, но в основной группе эти изменения были более выражены начиная со 2-го месяца терапии. В частности, в основной группе значение К через 2 и 3 мес увеличилось на 72,3 и 105,1% соответственно, а в контрольной группе — на 61,2 и 80,1% соответственно (p<0,05).
Таким образом, применение эналаприла у больных АГ приводило к улучшению эндотелийзависимой вазодилатирующей активности эндотелия артериального русла, что соответствует результатам клинических исследований в этой области [49] и объясняется эндотелийпротективной активностью ингибиторов АПФ [50]. Применение коэнзима Q10 усиливает степень эндотелийзависимой вазодилатации артериального русла, что проявляется увеличением (при проведении манжеточной пробы) Δd и коэффициента К. Обращает внимание, что эндотелийпротективная активность коэнзима Q10 проявляется позже, чем аналогичная активность эналаприла, — через 2 мес и особенно через 3 мес приема препарата. Улучшение параметров эндотелийзависимой вазодилатации в основной группе совпадает по срокам с улучшением суточного профиля АД. Указанные результаты служат объяснением механизма снижения АД и улучшения суточного профиля АД при сочетанном применении коэнзима Q10 с ингибитором АПФ эналаприлом, которые реализуются через улучшение функциональной эндотелийзависимой вазодилатирующей активности сосудистого эндотелия у больных АГ. Примечательно, что повышая гипотензивную активность эналаприла наряду с уменьшением среднесуточного САД и ДАД, коэнзим Q10 в большей степени уменьшал ИПСАД и ИПДАД. Учитывая, что причинно-следственные связи дисфункции эндотелия при АГ остаются неясными (дисфункция эндотелия может быть как причиной АГ [51, 52], так и ее следствием [53—56]), способность коэнзима Q10 улучшать функцию сосудистого эндотелия и повышать эффективность гипотензивной терапии ингибиторами АПФ открывает перспективы клинического использования коэнзима Q10 не только как средства, улучшающего параметры центральной гемодинамики, но и как препарата, оказывающего позитивное влияние на сосудистое русло как орган-мишень. Это позволяет рассматривать коэнзим Q10 в качестве перспективного средства вторичной профилактики поражения органов-мишеней у больных АГ.
Заключение
Применение коэнзима Q10 (кудесана) в сочетании с гипотензивной терапией ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом способствовало нормализации функции сосудистого эндотелия, более эффективной коррекции суточного профиля артериального давления. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения коэнзима Q10 в составе комплексной терапии артериальной гипертонии и необходимости дальнейших исследований в этой области.
