Из всех физиологических систем организма в плане развития адаптивных реакций наиболее важна и наименее исследована репродуктивная система мужчин (ВОЗ, 2010). Бесплодие в браке — одна из серьезных и сложных медицинских, а также социально-демографических проблем [1—4]. За последние 20 лет отмечается стойкая тенденция к увеличению доли бесплодных мужчин в бесплодных парах — с 30 до 50% [5, 6].
Причины репродуктивных расстройств у мужчин очень разнообразны: варикоцеле, сахарный диабет, недостаточная функция яичек, гипофиза и гипоталамуса; врожденные аномалии или нарушения, возникшие как следствие травм, операций, воспалений; профессиональные вредности и безусловно вирусы и инфекции.
Вспышка инфекционного заболевания COVID-19, вызванного вирусом SARS-CoV-2, представила серьезную угрозу общественной безопасности, а его быстрое распространение вызвало глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения [1, 7]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала COVID-19 как пандемию новой коронавирусной инфекции, которая внесла изменения в привычную работу систем здравоохранения стран, столкнувшихся с данной проблемой, в том числе в работу врачей-андрологов [8, 9]. Целью обзора является обобщение текущих знаний о новом SARS-CoV-2, включая его патофизиологию и потенциальное влияние на репродуктивную функцию мужчин.
Нами проведены углубленный анализ и систематизация данных зарубежных и отечественных публикаций по базам данных Scopus, Web of Science, eLIBRARY, PubMed, Wiley Online Library, EMBASE, Google Scholar, Research Gate. Информационный поиск включал оригинальные статьи, обзоры, руководства, письма редактору, комментарии к руководствам и редакционные статьи, касавшиеся влияния вируса SARS-CoV-2 на мужскую репродуктивную систему. Исследование рассмотрено и одобрено на заседании Комитета по биомедицинской этике при ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» (выписка из протокола заседания № 2/1 от 18.02.2020).
Репродуктивное здоровье мужчины — очень тонкая сфера, которая не терпит пренебрежительного, поверхностного отношения. Инфекционно-воспалительный процесс в репродуктивном тракте может оказывать повреждающее воздействие на сперматогенный эпителий, нарушать секрецию половых желез, изменять состав и реологические свойства семенной жидкости, нарушать гематотестикулярный барьер и приводить к образованию антиспермальных антител, склерозу в тканях, где формируются и перемещаются сперматозоиды [4, 10]. Наряду с этим воспаление в слизистой оболочке урогенитального тракта, индуцированное инфекционными агентами, активирует генерацию активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами с дальнейшим развитием окислительного стресса [10]. Более 25 вирусов могут проникать в сперму человека и отрицательно влиять на сперматозоиды или мужскую фертильность, такие как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В и С, вирус папилломы человека (ВПЧ), герпес, эпидемический паротит, вирус Эпштейна-Барр, EBOLA и, вероятно, многие другие. Они вызывают вирусный орхит, апоптоз зародышевых клеток, нарушения сперматогенеза, снижение количества и подвижности сперматозоидов, изменение гормонального фона, воспаление и разрушение половых клеток с сопутствующим бесплодием и опухолями. В связи с этим возникло множество вопросов, касающихся влияния новой коронавирусной инфекции на сперматогенез.
Опубликованные в настоящее время данные свидетельствуют о гораздо большей, чем предполагалось, распространенности инфекции SARS-CoV-2 с тяжелыми последствиями именно для мужчин в различных странах [11-13]. В этом контексте мужчины кажутся не только более восприимчивыми к инфекции по сравнению с женщинами, по крайней мере в западных странах, но и связанный с инфекцией SARS-CoV-2 уровень летальности у них также выше [14]. Исследователи предполагают, что гормональный фон может играть глубокую патофизиологическую роль в патогенезе SARS-CoV-2, поскольку эндогенный тестостерон (Тс) делает мужчин более склонными к развитию более серьезных осложнений, связанных с инфекцией SARS-CoV-2, но и истощение андрогенного резерва и гипогонадизм сопровождают серьезное или даже летальное течение болезни [15—17].
Отмечено значительное увеличение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и сопутствующее снижение соотношения общего тестостерона к лютеинизирующему гормону (Тс/ЛГ) в сыворотке крови у мужчин с COVID-19, характеризующее раннюю стадию гипогонадизма [16]. Поэтому особое внимание необходимо уделить оценке гормонального фона у мужчин, выздоравливающих после COVID-19, а также изучению возможных отдаленных результатов инфекции SARS-CoV-2.
Исследования показывают, что ангиотензин-превращающий фермент-2 (ACE2) как основной клеточный рецептор коронавируса SARS-CoV-2 может быть механизмом доступа к мужским репродуктивным органам [18, 19]. ACE2 высоко экспрессируется не только в слизистой оболочке дыхательных путей и альвеолярных эпителиальных клетках, но и в клетках почечных канальцев, клетках Лейдига яичек и клетках семенных канальцев, обеспечивает формирование плотных контактов между клетками сперматогенного эпителия [20, 21]. Понимание того, что рецепторы ACE2 оказывают сильное влияние на мужской репродуктивный тракт, основано на наблюдении, согласно которому инфертильные мужчины с тяжелыми нарушениями сперматогенеза имеют низкие уровни ACE2 по сравнению с фертильными субъектами. Несомненно, ACE2 признан физиологическим модулятором мужской репродуктивной системы, играющим регулирующую роль в стероидогенезе и влияющим на половые клетки [22, 23]. Показано, что плотность распределения этих рецепторов в ткани яичка зависит от возраста и уменьшается со временем, в связи с чем предполагают, что одной из главный мишеней SARS-CoV-2 в части отсроченных последствий в виде нарушения репродуктивной функции являются молодые мужчины и подростки [24, 25].
Исследователями установлено, что у некоторых пациентов мужского пола с COVID-19 диагностированы нарушения функции почек [26, 27]. Данный факт, а также обнаружение SARS-CoV-2 в сперме пациента свидетельствуют: вирус может инфицировать мужскую репродуктивную систему [28, 29].
При анализе качества спермы у мужчин с легким и средним течением COVID-19 и благоприятным исходом исследователи отмечают лимфоцитарное воспаление и снижение уровня мужских половых клеток до степени клинически значимой олигоспермии [30]. Лихорадка на фоне инфекции нарушает работу гематотестикулярного барьера и способствует проникновению высокомолекулярных веществ в яички, поэтому такие параметры спермы, как концентрация и подвижность сперматозоидов, могут снижаться в течение 72—90 дней после заражения [27, 31]. Высокий воспалительный ответ с лихорадкой, активацией иммунных клеток и медиаторами воспаления, такими как интерфероны и цитокины, ингибирующими стероидогенез и сперматогенез, всегда оказывают негативное влияние на репродуктивную систему [31-34].
При гистологическом исследовании образцов ткани яичек у тяжелобольных мужчин, умерших от COVID-19, обнаружено истончение семенного эпителия (уменьшение количества клеточных слоев) и массивное разрушение сперматозоидов в семенных канальцах. Также во всех образцах выявлены признаки воспаления яичек (орхит) и придатков яичка (эпидидимит) [35].
Воспалительные реакции при инфекции COVID-19 сопровождаются повышенным образованием провоспалительных цитокинов и хемокинов в сыворотке крови. В ходе развивающегося синдрома высвобождения цитокинов происходят нарушения коагуляции, функций иммунной системы, окислительный стресс, вызывающий дисфункцию и повреждение митохондрий [36-38]. Повышенное образование активных форм кислорода (АФК) и угнетение антиоксидантной защиты имеют решающее значение для репликации вируса и последующего заболевания, связанного с данным вирусом [37]. В условиях наличия вируса митохондрии, а также активированных фагоцитов, нейтрофилов, моноцитов и макрофагов активно генерируют свободные радикалы [36, 38]. Наряду с высокими уровнями АФК имеют место увеличение производства оксида азота и накопление нитрогуанозина [36]. Важным фактором, усиливающим реакции окислительного стресса при SARS-CoV, являются изменения в системе антиоксидантной защиты. Выявлена ассоциация между снижением экспрессии антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы в легких пациентов с COVID-19 и степенью тяжести заболевания [39]. Доказано, что уровень восстановленного глутатиона (GSH) у мужчин ниже, чем у женщин, что также может служить причиной того, что мужчины более восприимчивы к инфекции COVID-19, ее тяжелому течению и последствиям [40]. Экспериментальные исследования показали, что достаточный уровень ACE2 препятствует образованию АФК [29, 36].
Представленные данные подтверждают гипотезу, согласно которой у пациентов с тяжелыми симптомами заболевания высокая вирусная нагрузка может достигать порога пересечения гематотестикулярного барьера. Очевидно, что с большей вероятностью COVID-19 может затронуть репродуктивный тракт у пациентов с более тяжелым заболеванием, однако вышеупомянутые исследования продемонстрировали, что SARS-CoV-2 может присутствовать в мужских половых путях и на относительно ранней стадии, примерно в течение 2 нед. после заражения. Необходимо также учитывать, что в первые месяцы пандемии заболевшие, в том числе мужчины, получают очень агрессивное лечение (цитостатиками, гидроксихлорохином и другими препаратами), поэтому связаны ли отрицательные показатели их спермограмм с вирусом SARS-CoV-2 или с полученным лечением, достаточно спорный вопрос.
Поскольку схемы лечения изменяются и стали менее агрессивными, для достоверности данных о влиянии лечения на показатели сперматогенеза необходимо провести статистику в первые полгода и последующие месяцы. Процесс сперматогенеза у мужчины обновляется каждые 72-74 дня, и чтобы понять, как и что подействовало на сперматогенез, какие изменения в нем произошли, нужны длительные наблюдения.
В настоящее время также нет достаточных доказательств того, что SARS-CoV-2 сохраняется в мужских половых путях выздоровевших пациентов, поэтому предполагается, что яички не могут быть резервуаром SARS-CoV-2 и риск передачи SARS-CoV-2 половым путем низок. Однако некоторые исследователи этого не исключают [13, 16]. Таким образом, потенциальное влияние инфекции SARS-CoV-2 на мужскую фертильность остается недостаточно изученным. Результаты проведенных клинических исследований весьма противоречивы. Экспрессия ACE2 в мужских репродуктивных органах позволяет высказывать предположения о возможном поражении яичек во время инфекции, сопровождающейся местным и/или системным воспалением, которое вследствие активации свободнорадикальных процессов и повышения проницаемости клеточных мембран может способствовать проникновению вирусов при их высокой концентрации через гематотестикулярный барьер.
Необходимо накопление данных для заполнения пробела в имеющихся знаниях по данной проблеме, которая может иметь серьезные последствия для жизни миллионов мужчин. Крайне важно выяснить механизмы повреждения клеток урогенитального тракта и их ассоциации с цитокиновым штормом, окислительным стрессом и другими факторами.
