Нельзя сказать, что ожирение и связанные с ним проблемы здоровья актуальны только в XXI в. Исторически человечество испокон веков сталкивалось с данной проблемой, но только в XXI в. масштабы распространенности избыточного веса и ожирения в популяции людей приобрели поистине угрожающий характер, что резко повысило медико-социальное значение этих проблем, поставив их в ряд первостепенных «метаболических болезней цивилизации» [1]. К середине XX в. был накоплен большой научный материал, доказывающий негативное влияние ожирения практически на все аспекты здоровья человека, не позволявший уже рассматривать его как просто косметическую проблему, в связи с чем в 1950 г. ожирение впервые было включено в Международную классификацию болезней человека, где и остается до сих пор под шифром Е.66. [2]. Распространенность избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации сегодня составляет 59,2 и 24,1% соответственно, а в 2013 г. Россия занимала 19-е место среди всех стран мира по распространенности ожирения, отставая от возглавлявших список Мексики и США на 8% [3]. Этот факт предопределяет высокую медико-социальную важность проблемы ожирения для современной медицины.
Место ожирения в структуре современных метаболических неинфекционных заболеваний человека. История развития медицины служит своеобразным отражением эволюции заболеваний современного человека, которые ставят перед медицинской теорией и практикой конкретные задачи по их лечению и профилактике. Так, XX в. стал веком победы над инфекционными заболеваниями благодаря открытию А. Флеминга и синтезу первого синтетического антибиотика в истории человечества. В XXI в. задачи медицины серьезно изменились, поскольку существенным образом изменилась частота и структура заболеваемости наших современников,и на смену проблемы инфекционных заболеваний пришла новая глобальная проблема – неинфекционные заболевания (НИЗ), распространенность которых в популяции приняла в настоящее время настолько угрожающий характер, что многие исследователи говорят о современной «мировой пандемии» НИЗ, которые многие исследователи и клиницисты называют еще метаболическими неинфекционными заболеваниями цивилизации [4]. По данным ВОЗ, каждый год от НИЗ умирают 40 млн человек, что составляет 70% всех случаев смерти в мире. Каждый год от НИЗ умирают 17 млн человек в возрасте до 70 лет, и 87% этих «преждевременных» случаев смерти приходятся на долю стран с низким и средним уровнем доходов. В структуре смертности от НИЗ наибольшая доля приходится на сердечно-сосудистые заболевания, от которых каждый год умирают 17,7 млн человек. За ними следуют раковые заболевания (8,8 млн случаев), респираторные заболевания (3,9 млн случаев) и сахарный диабет (1,6 млн случаев). На эти четыре группы заболеваний сегодня приходится 81% всех случаев смерти от НИЗ [5].
В качестве основных факторов риска НИЗ рассматриваются изменяемые поведенческие факторы (недостаточная физическая активность, нездоровое питание и вредные привычки [табак, алкоголь]) и метаболические факторы (артериальная гипертония, избыточный вес/ожирение, гипергликемия, гипер(дис-)липидемия) [4].
Сегодня ожирение рассматривается в структуре метаболических неинфекционных заболеваний не только как важнейший фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа (по данным ВОЗ, избыточная масса тела и ожирение предопределяют развитие до 44–57% всех случаев СД 2 типа, 17–23% случаев ишемической болезни сердца, 17% — артериальной гипертензии, 30% – желчнокаменной болезни, 14% – остеоартрита, 11% – злокачественных новообразований), но и нарушения репродуктивной функции и повышенного риска развития онкологических заболеваний (в частности, рака пищевода, кишечника, матки, молочной и предстательной желез, почек) [6–8]. По данным различных оценок, около 25% всех мировых случаев рака человека возникают вследствие ожирения [9]. В целом же ожирение, по экспертным оценкам, приводит к увеличению риска сердечно-сосудистой смертности в 4 раза и смертности в результате онкологических заболеваний в 2 раза [10; 11].
Эндокринология ожирения и ассоциированных с ним гормонально-метаболических нарушений. Ожирение — это хроническое мультифакторное гетерогенное заболевание, проявляющееся избыточным образованием жировой ткани, прогрессирующее при естественном течении, как правило, имеющее высокий кардиометаболический риск, специфические осложнения и ассоциированные с ним сопутствующие заболевания [12].
Согласно современной точке зрения, жировая ткань является самостоятельным активным эндокринным органом, который секретирует ряд биологически активных субстанций, относящихся к различным химическим классам, в частности:
- гормоны (прежде всего главный гормон жировой ткани, регулирующий аппетит – лептин, а также резистин, грелин, ирисин, эстрогены, кортизол);
- ферменты (ароматаза [конвертирует переход тестостерона в эстрадиол], 17β-гидроксистероиддегидрогеназа, 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа, ангиотензин-конвертирующий фермент, липопротеинлипаза);
- провоспалительные цитокины и цитокиноподобные протеины (адипокины) (ИЛ-1, -6, -8, -10, факторы некроза опухоли -α и -β (ФНО-α и ФНО-β), протеин Агути, фактор роста фибробластов и др.), оказывающие свое действие как локально, так и системно (эндокринно) и играющие разностороннюю роль в регуляции метаболизма: от регуляции аппетита до утилизации нутриентов на молекулярном уровне и активации канцерогенеза;
- белки острой фазы воспаления (С-реактивный белок, амилоид сыворотки А);
- факторы, участвующие в процессе фибринолиза и сосудистого гомеостаза (ингибитор активатора плазминогена 1, тканевые факторы фибринолиза, сосудистый эндотелиальный фактор роста);
- белки системы комплемента (адипонектин, адипсин);
- белки системы регуляции артериального давления (ангиотензин I, ангиотензин II, ренин);
- другие вещества (жирные кислоты, лактат, лизофосфолипиды, ретинол, глицерол, простагландины, глутамин) [13–17].
Одной из важнейших биохимических особенностей клеток жировой ткани (адипоцитов) является их способность к накоплению, метаболизму и синтезу стероидов. Жировая ткань испытывает определенное «сродство» к стероидным гормонам. По содержанию стероидов жировая ткань эквивалентна, по некоторым расчетам, 40–400 л крови, и понятно, что при увеличении объема жировой массы в ней может возрастать суммарная концентрация стероидов [18]. «Сродство» жировой ткани к стероидным гормонам проявляется в том, что глюкокортикоиды и половые гормоны оказывают влияние на липолиз и/или липогенез, способны воздействовать на репликацию преадипоцитов и последующее их превращение в истинные жировые клетки [19]. Еще одной особенностью жировой ткани является обильная экспрессия в ней фермента ароматазы, осуществляющей трансформацию тестостерона и андростендиона в 17β-эстрадиол, поэтому прогрессирование ожирения у мужчин приводит к нарушению соотношения «тестостерон/эстрогены» с развитием относительной метаболической гиперэстрогенемии [20; 21].
Негативный эффект жировой ткани у мужчин связан с ее основным гормоном – лептином («голосом» жировой ткани) – белком с молекулярной массой 16 kDa, синтезируемым и секретируемым главным образом клетками жировой ткани (адипоцитами). Лептин регулирует потребление и расход энергии, действует преимущественно через гипоталамус: воздействуя на гипоталамический центр насыщения, лептин повышает тонус симпатической нервной системы (симпатическая гиперактивность), усиливает термогенез в адипоцитах, подавляет синтез инсулина, снижает транспорт глюкозы в клетку [18]. При прогрессировании ожирения наблюдается стойкое и длительное повышение уровня лептина в крови и снижение чувствительности к нему гипоталамуса, что составляет суть лептинорезистентности, при которой эффекты лептина становятся совершенно противоположными вышеописанным. При этом постоянный избыток лептина нарушает, с одной стороны, механизм обратной отрицательной связи между клетками Лейдига яичек и соответствующим гипофизарным гонадотропином (лютеинизирующим гормоном, или ЛГ), с другой стороны, усиливает ароматизацию тестостерона в 17β-эстрадиол под влиянием ароматазы жировой ткани [22]. Таков один из механизмом развития дефицита тестостерона у мужчин с ожирением, в результате чего развивается гипоандрогенемия и относительная гиперэстрогенемия, способные нарушать различные гормональные сигналы в гормонозависимых клетках предстательной железы, ведущие к развитию АПЖ [23; 24].
Кроме того, развитие гипогонадизма у мужчин с ожирением может быть обусловлено системным хроническим субклиническим воспалением, которое закономерно развивается на фоне постоянной гиперпродукции провоспалительных цитокинов адипоцитами и часто сопутствующего ожирению вследствие высокой частоты депонирования в жировой ткани дефицита витамина D, крайне необходимого для синтеза тестостерона у мужчин [25]. При ожирении в клетках Лейдига наблюдается нарушение цепи трансформации холестерина под влиянием цитохрома Р-450 за счет способности ФНО-α и ИЛ-1 ингибировать стероидогенез, что также ведет к уменьшению синтеза тестостерона и к гипогонадизму [26].
Избыток свободных жирных кислот и триглицеридов в крови при ожирении обусловливает на фоне системного хронического воспаления усиление окислительного стресса на системном и клеточном уровнях, который приводит к избыточному накоплению свободных радикалов в клетках и тканях разных органов (феномен липотоксичности жировой ткани), включая все структуры яичка, и усугубляет их дисфункцию, приводя к митохондриальной дисфункции клеток Лейдига со снижением синтеза в них тестостерона. Данный эффект ожирения получил название «жировая липотоксичность» [27]. Таким образом, между изучаемыми гормонально-метаболическими нарушениями в организме существуют тесная патогенетическая связь, взаимодействие и взаимовлияние, способные усиливать негативные метаболические эффекты каждого из них.
Роль ожирения в патогенезе аденомы предстательной железы (АПЖ). В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений важная патогенетическая роль ожирения и индуцируемых им патологических гормонально-метаболических реакций в процессах инициации и прогрессирования АПЖ [28; 29]. Так, в исследованиях показано, что более значительные размеры простаты у больных МС в равной степени обусловлены такими факторами, как возраст, центральное ожирение и низкая плазменная концентрация ЛПВП, которые одновременно можно рассматривать и как факторы риска самого МС [30]. S. Kaplan et al. (2007) обнаружили достоверную положительную корреляцию между окружностью талии, объемом простаты и выраженностью СНМП и отрицательную корреляцию с максимальной скоростью потока мочи [31]. Такие данные получены и в работах других исследователей [32–34].
По данным большинства современных исследований, наличие центрального ожирения ассоциируется с повышенными рисками СНМП/АПЖ и у мужчин с окружностью талии >96,5 см имеется более высокий риск развития АПЖ, чем у более худых, особенно при увеличении у них уровня глюкозы в крови [35–38]. Вот почему снижение массы тела всего лишь на 10% от исходной у мужчин с ожирением сопровождается уменьшением объема простаты, уменьшением объема остаточной мочи и степени выраженности СНМП, особенно у мужчин молодого возраста [39; 40], а любая физическая нагрузка снижает риск развития СНМП/АПЖ [41].
У больных ожирением и АПЖ выявлены достоверные положительные корреляции между уровнем лептина в крови, объемом предстательной железы и отрицательные корреляции между уровнем адипонектина и объемом предстательной железы, что подтверждает факт непосредственного участия гормонов жировой ткани в патогенезе АПЖ [42].
Известно, что дислипидемия является неотъемлемым лабораторным атрибутом любого ожирения, а исследования липидного спектра у мужчин с ожирением и АПЖ выявляют наличие обратных корреляций между уровнем ЛПВП и объемом простаты, а также положительных корреляций между индексом массы тела (ИМТ) и сывороточным уровнем инсулина [43]. J.K. Parsons et al. (2009) выявили 4-кратное увеличение риска развития АПЖ у мужчин с диабетом и повышенным уровнем ЛПНП, однако не выявили такой зависимости во всей популяции мужчин с МС [37]. По их мнению, изолированная дислипидемия не ведет к развитию АПЖ, но в сочетании с другими компонентами МС, в частности с СД 2 типа, ее негативное влияние усиливается. По данным S.E. Dahle et al. (2002), повышенный ИМТ, увеличенные окружность талии, отношение окружностей живота и бедра коррелируют с более быстрым ростом массы простаты и необходимостью в хирургическом лечении АПЖ в дальнейшем [44].
В настоящее время можно считать доказанным механизм влияния ожирения на патогенез АПЖ посредством модуляции реакций хронического субклинического воспаления, которое рассматривается как один из ключевых механизмов АПЖ в целом [29; 45–48].
Системное хроническое воспаление – реакция иммунной системы, опосредуемая цитокинами в ответ на любые персистирующие повреждающие агенты. В его этиологии основную роль играют такие факторы, как любой хронический стресс, избыточное по калорийности и содержанию липидов питание, ведущее к ожирению, гиподианмия, хронические бактериальные и вирусные инфекции, а также генетические особенности как иммунной системы, так и физиологических систем, реагирующих на внешние стимулы [49]. Лица с висцеральным ожирением постоянно находятся в состоянии системного хронического воспаления, так как жировая ткань, как было указано ранее, являясь активным эндокринным органом, в огромном количестве синтезирует и секретирует в системный кровоток универсальные провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) и собственные адипокины (лептин, резистин) на фоне снижения синтеза противовоспалительного цитокина адипонектина, что приводит к усилению клеточного окислительного стресса [14].
Кроме того, согласно имеющимся данным, именно системное хроническое воспаление может быть одним из непосредственных механизмов формирования на фоне ожирения и особенно при его прогрессировании нарушений взаимодействий инсулина со своими рецепторами в инсулин-чувствительных клетках и тканях: печени, скелетных мышцах и жировой ткани, не обеспечивающих физио-логические эффекты инсулина, которые составляют суть инсулинорезистентности (ИР), всегда сопровождающейся гиперинсулинемией, которая вносит дополнительный негативный вклад в гормонально-метаболический статус, активно участвуя при этом в непосредственных механизмах патогенеза простатической доброкачественной гиперплазии и канцерогенеза при раке предстательной железы [50–53].
В частности, при АПЖ выявлено возрастание экспрессии интерлейкина-8 (ИЛ-8) в ткани гиперплазированной простаты как реакция на окисленные триглицериды у больных ожирением и низкой концентрацией ЛПВП, а также синэргичное влияние других компонентов МС на маркеры воспаления и процессы ремоделирования ткани предстательной железы, установленные в ходе последних клинико-экспериментальных исследований [54–57].
Степень выраженности хронического воспаления в ткани простаты, вызванного цитокиновой агрессией, непосредственно коррелирует с объемом простаты и баллами симптоматики по шкале IPSS–QL [58; 59]. У пациентов с АПЖ уровень ИЛ-8 в эякуляте положительно коррелирует с выраженностью СНМП по шкале IPSS–QL и уровнем ПСА крови [60]. Предполагается участие в механизмах быстрого роста АПЖ таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-6 и ИЛ-8, уровень которых обычно повышен при ожирении и которые могут самостоятельно секретироваться стромальными клетками простаты под влиянием системных цитокиновых механизмов [61]. Кроме того, установлена связь между абдоминальным ожирением, ростом простаты и интрапростатическим содержание белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-3 (IFRBP-3), являющийся одним из ключевых факторов клеточной пролиферации, доказанно участвующим в механизмах АПЖ [62]. Одновременно длительно текущее хроническое воспаление у больных ожирением ведет к морфологическим изменениям в мочевом пузыре, включая фиброз (сниженное отношение мышцы/соединительная ткань), лейкоцитарную инфильтрацию, вызванную гипоксией, и экспрессию маркеров воспаления [63; 64].
Таким образом, жировая ткань как активный эндокринный орган оказывает достоверное негативное влияние на гормонально-метаболический баланс предстательной железы, ключевыми патофизиологическими механизмами которого, согласно обобщенным данным доступной литературы, можно рассматривать следующие:
- хроническое субклиническое воспаление, опосредованное избыточными цитокиновыми реакциями провоспалительного характера на фоне недостаточности реакций противовоспалительной защиты, запускающее окислительный стресс;
- эндотелиальная дисфункция, ведущая к клеточной и органной гипоксии и ишемии, способным независимо запускать процессы компенсаторной простатической гиперплазии;
- вторичный дефицит тестостерона, развивающийся по нескольким прямым и косвенным механизмам, который в свою очередь может быть самостоятельным триггером для активации простатической 5-α-редуктазы и развития гиперплазии;
- относительная гиперэстрогенемия вследствие повышения количества и активности ароматазы в жировой ткани;
- вторичная инсулинорезистентность (ИР), усугубляющая как эндотелиальную дисфункцию и гипоксию, так и дефицит тестостерона, а также дополнительно усиливающая окислительный стресс (свободно-радикальную агрессию) предстательной железы;
- дефицит витамина D, который может быть первичным или вторичным по отношению к ожирению, но всегда усугубляющий ожирение, ИР и дефицит тестостерона;
- жировая липотоксичность системного и локального характера, усиливающая гипоксию, окислительный стресс и процесс пролиферации в предстательной железе.
В настоящее время проблема ожирения актуальна как никогда в связи с устрашающими темпами роста численности людей с избыточным весом в современной популяции как среди взрослых, так и среди детей. Имеющиеся на сегодняшний день научные данные позволяют достоверно утверждать, что ожирение нельзя рассматривать как косметологическую проблему, оно давно стало самостоятельным заболеванием со сложнейшим мультифакторным патогенезом, протекает в сочетании с гормонально-метаболическими нарушениями, отягощает течение любых соматических заболеваний, существенно повышает риски развития и скорость прогрессирования АПЖ, а ликвидация ожирения может рассматриваться как эффективная опция первичной и вторичной профилактики распространенного возраст-ассоциированного урологического заболевания.
