Введение. Эректильная дисфункция (ЭД) – весьма распространенное заболевание, существенно ухудшающее качество сексуальной жизни пациента и его партнерши [1, 2]. Известно, что распространенность расстройств эрекции увеличивается с возрастом. Согласно массачусетскому исследованию старения мужчин (ММАS), около 40% мужской популяции в возрасте 40 лет страдает ЭД с возрастанием указанного показателя до 70% у мужчин в возрасте 70 лет [3]. По мере увеличения доли пожилых людей в общей численности населения распространенность нарушений эрекций удвоится со 152 млн мужчин в 1995 г. до 322 млн в 2025 г. [4]. Эректильная дисфункция может быть связана с такими причинными факторами, как возраст, курение, гипертония, болезни сердца, диабет и перенесенная радикальная простатэктомия [5].
В ходе последнего исследования распространенности расстройств эрекции на территории России, проведенного в 2012 г., были проанкетированы 1225 респондентов из 6 регионов страны. Анализ результатов анкетирования по краткому опроснику Международного индекса эректильной функции (МИЭФ-5) показал, что 71,3% опрошенных мужчин имеют легкую ЭД, 6,6% – среднюю, 12% – тяжелую степень сексуального нарушения. Признаки расстройств эрекции отсутствовали лишь у 10,1% опрошенных. В той или иной степени проявления ЭД выявлены у 1101 (89,9%) респондента из 1225 [6].
Эффективность силденафила
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) остаются препаратом первой линии при лечении ЭД. Механизм действия иФДЭ-5 основан на конкурентном взаимодействии с фосфодиэстеразой 5-го типа. Данные препараты повышают содержание цГМФ в гладкомышечных клетках в стенках артерий полового члена и пещеристых тел, за счет чего происходит релаксация и расширение последних.
Появление иФДЭ-5 привело к кардинальному изменению медикаментозной терапии ЭД, что повлекло за собой увеличение числа пациентов, обращающихся за медицинской помощью с жалобами на ухудшение качества эректильной функции [7, 8].
Силденафил (Виагра), являясь первым пероральным иФДЭ-5, применяемым при лечении ЭД с 1998 г., и сегодня остается лекарственным средством (ЛС) выбора при указанных нарушениях [12]. Эффективность и безопасность силденафила подтверждены уже более чем 81 исследованием и 5732 научными публикациями по состоянию на январь 2018 г.
На сегодняшний день действенность силденафила изучена на пациентах, страдающих ЭД и рядом сопутствующих заболеваний. Препарат не оказывал отрицательного влияния на течение сахарного диабета, ишемической болезни сердца, ревматоидного полиартрита, депрессии, заболеваний периферических сосудов [13]. Кроме этого указанное ЛС продемонстрировало совместимость с лекарственными препаратами, которые использовались при терапии ряда сопутствующих заболеваний (антидепрессанты и антигипертензивные препараты, противодиабетические средства) [14].
C. Carson et al. [15] оценили результаты 11 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Существенное улучшение качества эрекции на фоне 12-недельного курса лечения отметили 76% мужчин, принимавших силденафил, и 22% принимавших плацебо. Эффективность различных доз препарата составила 65% (25 мг), 74 (50 мг) и 82% (100 мг).
Высокую действенность силденафила отметили пациенты разных возрастных групп; так, на существенное улучшение эрекции указали 69,2% мужчин старше 65 лет и 77,6% опрошенных младше 65 лет [15].
Известно, что достигнуть эрекции, достаточной для осуществления коитуса, силденафил позволяет в течение 14–20 мин после приема, сохраняя эффект на протяжении 4–12 ч в отличие от 36 ч у тадалафила [16]. Однако в исследовании P. John et al. (2016) показано, что 96% мужчин совершают половой акт не более чем через 4 ч после приема любого иФДЭ-5 [17]. В другом крупном исследовании проведена оценка характеристик и ожиданий 1492 мужчин, страдавших ЭД, где было установлено, что 94% мужчин считали обеспечение твердости эрекции более важной для них характеристикой, чем длительность действия препарата [18].
Вместе с тем доказано, что cилденафил обеспечивает значимо больший пенильный кровоток, чем другие иФДЭ-5, и приводит к большей оксигенации кавернозной ткани, как следствие – к улучшению эректильной функции [19–20]. Все это позволяет пациентам с ЭД на фоне приема силденафила получать уверенность, сопоставимую с таковой у мужчин, не страдающих расстройствами эрекции [21].
В настоящее время на фоне роста числа операций на простате, развития нервосберегающих методик и роботизированной хирургии актуален вопрос эффективной терапии ЭД после простатэктомии. Перспективной группой препаратов в данном отношении считаются иФДЭ-5 , в частности силденафил.
Эректильная дисфункция – одно из распространенных осложнений простатэктомии. Риски возникновения нарушений эрекции зависят от ряда факторов: вида хирургического вмешательства (моно- или билатеральная нервосберегающая техника простатэктомии), состояния эрекции до операции, возраста пациента, стадии опухоли, степени увеличения простаты, опыта уролога.
Согласно данным R. Raina et al. [22], эффективность силденафила после двусторонней нервосберегающей простатэктомии составила 71,7%, после односторонней – 50%, после ненервосберегающей простатэктомии – 15% [23].
E. K. Hong et al. [23] представили результаты наблюдения за 316 пациентами с ЭД, которые перенесли радикальную простатэктомию. Из них 90% выполнена двусторонняя нервосберегающая операция. Эффективность терапии силденафилом в течение первых 6 мес. после операции составила 26%, в течение 6–12 мес. – 36, в течение 12–18 мес. – 50, в течение 18–24 мес. – 60%.
В настоящее время имеются данные, согласно которым постоянный прием иФДЭ-5 в течение длительного времени помогает улучшать кровоток в кавернозных телах и предотвращать локальные рубцово-склеротические изменения. В связи с этим большинство современных авторов рекомендуют для профилактики ЭД после радикальной простатэктомии применять указанные препараты, в частности силденафил, в течение длительного времени в низких терапевтических дозах. Данные об эффективности терапии ЭД силденафилом (Виагра) после удаления простаты изучали H. Padma-Nathan et al. (2004) [24]. Под наблюдением находились пациенты, не страдавшие ЭД до начала лечения и перенесшие двустороннюю нервосберегающую радикальную простатэктомию. Начиная со второго месяца после вмешательства оперированные в течение 36 нед. получали на ночь силденафил в дозировке 50 мг либо плацебо. Спустя 8 нед. после завершения лечения у 27% пациентов, принимавших указанный иФДЭ-5, восстановилась возможность вести нормальную половую жизнь. В группе плацебо этот показатель составил лишь 4 % [24].
Безопасность силденафила
В настоящее время на рынке представлено 4 препарата, относящихся к группе иФДЭ-5: силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил. Существенных различий в механизмах действия и профиле безопасности данных ЛС не выявлено [25]. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов основные критерии выбора препарата определяются предпочтениями врача и пожеланиями пациента. При этом для врача важно хорошо понимать фармакодинамику и фармакокинетику каждого препарата, так как это позволяет определиться с дозировками при наличии у больного тех или иных сопутствующих заболеваний.
В целом иФДЭ-5 эффективно улучшают эрекцию, но существует когорта пациентов, у которых такого эффекта не отмечается. Причины неэффективности терапии все еще требуют изучения. Считается, что это может быть связано с неправильным приемом ЛС [26].
Силденафил нужно принимать не менее чем за полчаса до интимной близости, особенно на ранних этапах лечения. Пациент должен понимать, что одного только приема препарата недостаточно, ведущую роль играет сила сексуального возбуждения. Зачастую терапию необходимо начинать с максимальной терапевтической дозы 100 мг. Это дает выраженный эффект в самом начале лечения и создает для пациента позитивную мотивацию. Согласно результатам исследований, у некоторых больных прием силденафила приводит к наиболее выраженному эффекту лишь после 6–8-го приема. Это нужно учитывать при оценке эффективности терапии [27].
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и ЭД имеют общие факторы риска, в основе которых лежит дисфункция эндотелия [28]. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что ЭД служит первым признаком ССЗ и может проявляться задолго до ССЗ со средним временным интервалом около 3 лет [29].
Доказана и обратная связь. Так, у мужчин, страдающих гипертонической болезнью, заболеваниями периферических сосудов, с инфарктом миокарда или аортокоронарным шунтированием в анамнезе, заболеваемость ЭД выше, чем в общей популяции [30]. Прием иФДЭ-5 пациентами этой группы помогает улучшать эндотелиальную функцию сосудов, тем самым снижая вероятность возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [31–34].
Результаты клинических и постмаркетинговых исследований не выявили роста частоты инфаркта миокарда у пациентов, которые получали препарат в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых исследований либо в ходе открытых исследований, либо по сравнению с ожидаемыми показателями в сопоставимых возрастных группах мужчин [35].
Силденафил не оказывает отрицательного влияния на общее время тренировки или на время ишемии во время пробы с нагрузками у мужчин со стабильной стенокардией. Фактически препарат может улучшать результаты тестов с физическими нагрузками. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, силденафил не оказывает влияния на сократимость миокарда, сердечный выброс, потребление кислорода сердечной мышцей [36–39].
Ряд исследований показал, что силденафил не только безопасен для сердечно-сосудистой системы, но и, вероятно, обладает кардиопротективным эффектом. Ингибирование силденафилом фосфодиэстеразы-5A (ФДЭ-5A) приводит к положительному систолическому ответу на β-адренергическую стимуляцию, что указывает на возможную роль в модификации стимулированной сердечной функции [40]. Длительное ингибирование силденафилом гуанозинмонофосфатфосфодиэстеразы-5А предотвращает гипертрофию миокарда и помогает с ней бороться [41]. Наконец, силденафил – это единственный иФДЭ-5, который улучшает артериальную оксигенацию при легочной гипертензии [7–9] и недавно был одобрен в дозировках 20 и 40 мг через каждые 8 ч для длительного приема пациентами, страдающими легочной гипертензией [16].
Силденафил и его генерические аналоги
В России проблема препаратов-генериков стоит весьма остро, причем не только в урологии. По статистике, доля генериков на российском фармакологическом рынке составляет 78–95%, и это один из самых высоких показателей в мире. Так, препарат диклофенак имеет 120 генериков, при том что для мировой практики обычно характерно 4–5 генерических вариантов. Уровень качества каждого из них подлежит строгому контролю на этапе регистрации. В России же большинство генериков характеризуется низким качеством.
Сам термин «генерик» появился еще в 1970-х гг. В то время как оригинальные препараты были представлены на фармакологическом рынке под специальными торговыми названиями, их аналоги предписывалось продавать под генерическим – родовым – наименованием. Это помогало легко отличать оригинал от аналога. В настоящее время ситуация изменилась: у многих генериков есть собственные названия, и зачастую отличить их от оригинальных препаратов крайне сложно.
Последние годы охарактеризовались появлением массы генерических препаратов силденафила. Известно, что цена оригинального ЛС складывается из стоимости исследований эффективности, безопасности препарата (80%) и стоимости синтеза лекарственного вещества (20%) [46]. Так, на создание оригинального лекарства уходит порядка 10–15 лет. Из более чем 1000 синтезированных молекул только 1 становится оригинальным препаратом. На разработку и проведение крупных исследований уходит от 800 млн до 1 млрд долл. США [47].
Для регистрации генерика регуляторные органы различных стран требуют доказать лишь его фармакокинетическую эквивалентность (биоэквивалентность) оригиналу. В свою очередь биоэквивалентность не служит гарантией терапевтической эквивалентности и безопасности препарата, которая должна быть доказана в прямых сравнительных исследованиях генерика и оригинального лекарства [46, 48].
Основным преимуществом генерических препаратов всегда была их низкая стоимость, выгода в этом случае обусловлена отсутствием развернутых исследований, применением более дешевых субстанций и иных вспомогательных веществ при производстве действующего лекарственного вещества. Ни для кого не секрет, что все это может приводить к нежелательным явлениям (аллергическим, токсическим и т.д.), снижению терапевтической эффективности и ухудшению переносимости ЛС [47].
Указанные факты в свою очередь могут устранить потенциальные экономические преимущества генерика над оригинальным препаратом, так как полноценное ЛС – это качественный лекарственный продукт с максимально развернутой и полноценной информацией о нем.
Силденафил – препарат, чья эффективность и безопасность при лечении ЭД подтверждены как большим количеством крупных исследований, так и масштабным опытом клинического применения. Он позволяет существенно улучшать функциональное состояние эндотелия сосудов, тем самым снижая риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошая переносимость указанного иФДЭ-5 пациентами с отягощенным соматическим статусом на сегодняшний день также не вызывает сомнений. Доказано, что силденафил эффективен при сексуальной реабилитации пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, позволяя предотвращать развитие фиброзных изменений в пещеристых телах полового члена. Широкий выбор дозировок означенного лекарства позволил достигнуть высокого уровня комплаентности пациентов. Таким образом, закрепив за собой звание первого иФДЭ-5, силденафил и сегодня остается препаратом выбора для значимого числа пациентов с ЭД.
