Введение
Распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) растет с угрожающей скоростью. По данным Международной федерации диабета (IDF – International Diabetes Federation), в настоящее время в мире от этого заболевания страдают 540 млн человек, а к 2050 г. их число может возрасти до 1,5 млрд. В России официально зарегистрированы 4,58 млн пациентов с СД2 и еще столько же, к сожалению, не знают о своем заболевании и, соответственно, не получают необходимого лечения. Все это представляет чрезвычайно серьезную проблему для здравоохранения и приводит к огромным человеческим и социально-экономическим потерям [1–4].
Современные эндокринологи располагают большим спектром различных сахароснижающих препаратов. Большинство специалистов отдают предпочтение препаратам с высоким профилем безопасности, низким риском гипогликемии и прибавки массы тела, оказывающим органопротективное действиет и уменьшающим риск развития поздних осложнений.
Инкретины
Регуляция гомеостаза глюкозы – сложный многофакторный процесс, в котором важная роль принадлежит гормонам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – инкретинам. Они высвобождаются в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. Основные и наиболее изученные из них – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагон-подобный полипептид-1 (ГПП-1). ГИП секретируется К-клетками проксимального отдела ЖКТ, ГПП-1 – L-клетками подвздошной и толстой кишки.
В условиях гипергликемии они стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, ингибируют секрецию глюкагона из α-клеток в постпрандиальный период и сохраняют или усиливают его выделение при снижении уровня глюкозы, препятствуя развитию гипогликемий. У здорового человека до 70% постпрандиальной секреции инсулина происходит именно под влиянием интестинальных гормонов, однако при СД2 она значимо снижается.
Активация физиологических эффектов инкретинов оказывает влияние на все патогенетические механизмы развития СД2: дисфункцию β-клеток, гиперсекрецию глюкагона и повышенную продукцию глюкозы печенью, повышенный аппетит и избыточную массу тела, ускоренное опорожнение желудка и даже прогрессивное снижение массы β-клеток. Однако период их полужизни крайне мал в связи с быстрым разрушением ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4) [5–8].
Ингибиторы ДПП-4
Ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) увеличивают уровень и продолжительность жизни эндогенных ГИП и ГПП-1, способствуя усилению их физиологического инсулинотропного действия. Опубликованный в 2017 г. мета-анализ 52 международных клинических рандомизированых исследований показал улучшение функции β-клеток поджелудочной железы как на фоне монотерапии различными иДПП-4 у пациентов с СД2, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами [9].
На сегодняшний день в Российской Федерации (РФ) зарегистрировано 8 препаратов из группы иДПП-4. Они получили широкое распространение за счет хорошей эффективности и высокой безопасности, особенно при назначении больным сердечно-сосудистыми заболеваниями всех возрастных групп. А таблетированная форма препаратов существенно повышает приверженность пациентов проводимой терапии [10–13].
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин – один из первых иДПП-4, вошедший в нашу клиническую практику более 15 лет назад. Многочисленные клинические исследования доказали его эффективность как в монотерапии, так и при добавлении к метформину, инсулину, производным сульфонилмочевины (ПСМ) и ингибиторам натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2).
По данным различных авторов, применение вилдаглиптина приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) на 0,6–1,1%. При этом у большинства пациентов масса тела остается стабильной или снижается, что наиболее выражено в комбинации с метформином и иНГЛТ-2 [14–19, 23, 24].
В исследовании VERIFY была изучена эффективность раннего добавления вилдаглиптина к метформину у пациентов с впервые диагностированным СД2. Применение вилдаглиптина в комбинации с метформином показало стойкий и долгосрочный контроль гликемии по сравнению с монотерапией метформином. Уровень HbA1с у большинства пациентов на комбинированной терапии за все время наблюдения не превышал 7% без увеличения риска развития побочных эффектов и гипогликемии. За 5 лет наблюдения отмечена тенденция к снижению массы тела у пациентов обеих групп. В то же время относительный риск макрососудистых событий оказался ниже у пациентов на комбинированной терапии, чем только на метформине (отношение рисков [ОР]=0,71). Авторы делают вывод, что раннее добавление вилдаглиптина к метформину пациентам с недавно выявленным СД2 может оказать благоприятное влияние на развитие у них макрососудистых осложнений в будущем [20].
В наблюдательной 2-летней программе CLAF237ARU01 сравнили эффективность и безопасность вилдаглиптина в моно- и комбинированной терапии пациентов с СД2 и неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1с>7,0%). В исследование были включены около 6000 больных из 34 исследовательских центров различных регионов РФ. Снижение уровня HbA1с достигло 1,2% на монотерапии, 1,3% – на вилдаглиптине с метформином и 1,45% на фоне комбинации из 3 препаратов (вилдаглиптин+метформин+ПСМ) (p<0,001). Наибольшее влияние на показатели гликемии, снижение массы тела и артериального давления показала комбинация вилдаглиптина и метформина [13].
В многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании «Мастер» оценили данные 1385 пациентов из 15 регионов РФ с впервые диагностированным или ранее не леченным СД2 и уровнем HbA1с>7,5%. Уровня HbA1с<7,0% без развития гипогликемии достигли 68,7% участников, получавших фиксированную комбинацию вилдаглиптина с метформином, что значимо превысило показатели пациентов на другой комбинированной сахароснижающей терапии (40,7%; р<0,001). Уровень HbA1с при использовании вилдаглиптина с метформином снизился на 1,6±0,8 против 1,4±0,9% (p<0,001), а масса тела – на 3,2±3,9 кг против 1,3±4,8 (р<0,001). Частота побочных эффектов также была значимо ниже на фоне приема комбинированного препарата (4,9% против 17,7; р<0,001) [21].
Анализ Московского сегмента Федерального регистра больных СД продемонстрировал адекватный гликемический контроль при использовании в лечении СД2 фиксированной комбинации вилдаглиптин+метформин на протяжении 8 лет наблюдения. При этом более 70% пациентов не нуждались в интенсификации терапии в течение всего периода наблюдения [22]. Помимо традиционной комбинации с метформином специалистами активно обсуждается совместное назначение иДПП-4 и иНГЛТ-2, в т.ч. в фиксированной комбинации.
В проведенном в Японии ретроспективном исследовании проанализированы истории болезни 214 пациентов с относительно хорошим контролем гликемии на монотерапии иНГЛТ-2. Небольшая часть пациентов (18 человек) продолжили получать только иНГЛТ-2, в то время как 198 больным к терапии добавили различные иДПП-4, в т.ч. вилдаглиптин. В обеих группах отмечено существенное снижение массы и индекса массы тела (ИМТ), однако у пациентов, получавших одновременно ингибитор ДПП-4 и иНГЛТ-2, наблюдалось значимо большее снижение уровня HbA1с (р<0,01), что указывает на благоприятный прогноз и хорошую перспективу подобной комбинации [23].
Сходные данные были получены K. Khaladkar et al. у пациентов с некомпенсированным СД2 (HbA1с – 8–11%) при добавлении к метформину (≥1500 мг/сут) фиксированной комбинации вилдаглиптина с иНГЛТ-2, либо двух отдельных препаратов (эмпаглифлозин 25 мг+линаглиптин 5 мг). Авторы отмечают достоверное снижение уровня HbA1с, глюкозы плазмы натощак и ИМТ у пациентов обеих групп. При этом частота побочных эффектов, в т.ч. гипогликемий и инфекций половых и мочевыводящих путей, была достаточно низкой (0,5–3%) [24].
Многочисленные клинические исследования убедительно доказали безопасность использования вилдаглиптина пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями [25–28]. Мета-анализ 40 многоцентровых рандомизированных исследований III и IV фаз объединил данные более 17 тыс. пациентов, из которых более половины получали вилдаглиптин. Большинство участников исследования имели высокий сердечно-сосудистый риск, а 50% – состоявшиеся инфаркты и инсульты. Полученные результаты убедительно показали, что вилдаглиптин не повышает риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с длительным анамнезом СД2, в т.ч. не увеличивался риск развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности [29].
иДПП-4 оказывают кардиопротективное действие, воздействуя на эндотелиальную функцию, воспаление, окислительный стресс и вазодилатацию, и это осуществляется не только через ГПП-1-зависимые пути, но и за счет других механизмов. Обсуждается положительное влияние иДПП-4 на гиперлипидемию и атерогенез. При этом антиатеросклеротический эффект нельзя объяснить только улучшением гликемического контроля.
Имеются данные, что вилдаглиптин способен влиять на различные стадии развития атеросклероза. Препарат подавляет факторы воспаления, снижает уровни триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и общего холестерина. При его использовании уменьшается образование пенистых клеток, которые играют ключевую роль в формировании и стабильности атеросклеротических бляшек. Доказано влияние вилдаглиптина на жесткость сосудистой стенки, что может способствовать снижению систолического и диастолического артериального давления. Также обсуждается возможный антитромботический эффект. Все это не только подтверждает безопасность препарата для самых различных категорий пациентов с СД2, но и позволяет рассчитывать на его кардиопротективные свойства [30].
В литературе активно обсуждается влияние иДПП-4 на прогрессирование других поздних осложнений СД. Доказано, что ингибирование ДПП-4 увеличивает скорость закрытия ран у пациентов с СД и хроническими язвами стоп [31].
V.N. Vangaveti et al. показали, что применение вилдаглиптина в течение 12 недель больными СД2 и язвенными дефектами стоп на 35% ускоряло заживление язв по сравнению с группой плацебо [32]. Рядом авторов обсуждается возможное местное применение вилдаглиптина в составе нановолокнистых мембран, медленно выделяющих лекарственное вещество непосредственно в рану. Однако подобные варианты лечения требуют дальнейшего исследования [33]. Имеются данные о положительном влиянии вилдаглиптина на течение диабетической ретинопатии за счет снижения выраженности воспаления и улучшения кровотока в сосудах сетчатки [34].
Заключение
Таким образом, длительный опыт клинического применения иДПП-4 и в первую очередь вилдаглиптина подтверждает их высокую эффективность и безопасность. А полученные за последние несколько лет данные о влиянии вилдаглиптина на атерогенез, эндотелиальную дисфункцию, прогрессирование ретинопатии и заживление язвенных дефектов стоп позволяют надеяться на более широкое использование препарата в лечении пациентов с поздними осложнениями СД2.
