Влияние монотерапии небивололом, бисопрололом, карведилолом на состояние вегетативной нервной системы и половую функцию у мужчин с артериальной гипертонией

Согласно международным рекомендациям β-адреноблокаторы наряду с тиазидными диуретиками, инги­биторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами ангиотензина II и антагонистами кальция являются одной из основных групп препаратов при лечении артериальной гипертонии (АГ) [1]. Однако у мужчин молодого и среднего возраста с АГ примене­ние β-адреноблокаторов часто ограничено в связи с их способностью вызывать нарушения половой функции [2, 3]. Установлено, что частота развития эректильной дисфункции (ЭД) составляет 15% среди мужчин, стра­дающих АГ и получающих гипотензивные препараты [4, 5]. Следовательно, возникает необходимость исследо­вания половой функции у мужчин, принимающих как традиционные, так и новые β-адреноблокаторы с целью своевременного выявления и коррекции ЭД [6, 7]. В противном случае может снижаться приверженность больных к длительной непрерывной антигипертензивной терапии.

Точный механизм, лежащий в основе указанных неже­лательных эффектов, до настоящего времени не установ­лен. В свете этого представляет интерес изучение состо­яния вегетативной нервной системы (ВНС) в условиях лечения β-адреноблокаторов, поскольку практически нет таких патологических состояний, в развитии и тече­нии которых не участвовала бы ВНС. К числу таких пато­логий относится АГ [8, 9]. Оценка вегетативного обес­печения различных форм деятельности несет важную информацию о состоянии ВНС, так как вегетативные компоненты являются обязательным сопровождением любой деятельности, в том числе половой функции [10].

Другим возможным механизмом, играющим роль в нарушении потенции, вызванной приемом β-адреноблокаторов, является состояние кавернозного кровотока, так как при их приеме может ухудшаться периферический кровоток [11], и при этом кровоток пенильных артерий не является исключением [12, 13].

В связи с изложенным целью данной работы явились изучение влияния бисопролола, небиволола и карведилола на половую функцию мужчин с АГ, а также оценка состо­яния ВНС и уровня кровотока в артериях пещеристых тел для уточнения возможных механизмов развития ЭД.

Материал и методы

Под наблюдением находились 75 мужчин в возрасте 35—55 лет (средний возраст 47,7±0,6 года) с АГ 1-й и 2-й степени (по классификации Европейского обще­ства кардиологов, 2007 г.). Длительность АГ составила в среднем 10,1±0,4 года. В исследование не включали больных, имеющих противопоказания к назначению β-адреноблокаторов, а также больных с ожирением, эндокринной, мочеполовой и другой сопутствующей патологией, требующей специального лечения. Диагноз АГ устанавливали на основании клинико-инструмен­тального обследования, включающего общеклиничес­кие, биохимические исследования крови (определение общего холестерина, креатинина, сахара), электрокар­диографию, эхокардиографию (ЭхоКГ), рентгеноско­пию грудной клетки. При подозрении на симптома­тическую АГ некоторым больным были проведены дополнительно допплерография мозговых и почечных сосудов, ультразвуковое исследование надпочечников, почек. Все гипотензивные препараты отменяли за 4 нед до начала исследования. В течение этого периода пациенты получали плацебо. Если в конце периода плацебо уровень диастолического артериального дав­ления (ДАД) составлял ≥90 мм рт.ст., больных рандомизированно распределяли по 5 критериям: возраст, вес, давность АГ, тяжесть АГ, уровень артериального давления (АД) на 3 идентичные группы по 25 человек в каждой. В 1-й группе проводили монотерапию бисо­прололом (конкор, Merck, Германия) в средней дозе 6,1±0,39 мг/сут, во 2-й — монотерапию небивололом (небилет, Berlin Chemie-Mеnarini Group, Германия) в средней дозе 6,6±0,4 мг/сут, в 3-й — монотерапию кар­ведилолом (дилатренд, Roshe, Швейцария) в средней дозе 22,5±1,02 мг/сут. Срок лечения составил 2 мес. Изучаемые показатели определяли в конце периода плацебо и через 2 мес терапии β-адреноблокаторами.

Половую функцию изучали по опроснику Васильченко [14], который используется для сексоло­гического обследования больных и включает вопросы, характеризующие психологический статус больных, потребность в половых отношениях, эякуляторную функцию, длительность и частоту половых отношений и их расстройства. Для исследования вегетативных сдвигов использовали метод обработки электрокардио­граммы, предложенный Р.М. Баевским и соавт.(1975 г.) [15]. По этой методике определяли триангулярный индекс и индекс Баевского, а для точной количест­венной оценки взаимодействия отдельных уровней управления ритмом сердца был проведен спектральный анализ, из показателей которого определяли мощность высокочастотных (high frequency — HF) и низкочас­тотных (low frequency — LF) волн. Спектральный ана­лиз вариабельности ритма сердца (ВРС) проводили на основании коротких участков ритмограммы (от 2 до 5 мин). Исследования проводили с помощью ком­пьютерного кардиографа — анализатора ритма сердца Карди-01 (Зеленоград, Россия).

При помощи диагностического комплекса Ангиодин с программным обеспечением Doppler Diagnostics (БИОСС) проводили допплерографию дорсальной артерии (ДА); левой и правой кавернозных артерий с применением датчика 8 МГц, мощностью 40 мВт и усилением 40 дБ. Состояние пенильного артериального кровотока оценивали по стандартизованным парамет­рам допплерографической кривой: измерение пиковой систолической скорости кровотока (S), конечной диа­столической скорости кровотока (D), средней скорости (M), пульсационного индекса (PI), индекса резистент­ности (RI), индекса Стюарта (SD) и индекса спектраль­ного расширения (SB).

Контроль антигипертензивной терапии осуществля­ли каждые 10 дней в амбулаторных условиях 3-кратным измерением АД по методу Короткова в положении больного сидя, через 10 мин предварительного отдыха, и определением частоты сердечных сокращений (ЧСС) пальпаторно по пульсу и по электрокардиограмме. За основу принимали медиану из трех измерений АД и ЧСС.

Статистическую обработку результатов исследова­ния проводили с помощью пакета программ Statistiсa 5.5. Показатели кардиоритмографии, допплерогра­фии обработаны с помощью критериев Вилкоксона и Манна—Уитни. Данные анкетирования, полученные до и после лечения, сравнены по критерию χ² Пирсона и обработаны при помощи компьютерной программы Premier of Biostatistics версия 4.03.

Результаты

Монотерапия бисопрололом, небивололом и карведилолом в течение 2 мес приводила к достоверному сниже­нию систолического АД (САД), ДАД, а также к снижению ЧСС (р<0,001) (см. рисунок).

Рисунок. Сравнительная динамика АД и ЧСС при монотерапии бисопрололом, небивололом и карведилолом.

* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001. АД — артериальное давление. ЧСС — частота сердечных сокращений.

Как представлено в табл. 1, исходно у обследованных нами больных отмечалось некоторое снижение таких показателей, как потребность, эякуляция, длительность и частота. После 2-месячной монотерапии всеми изуча­емыми препаратами отмечено высоко достоверное улуч­шение указанных параметров вплоть до их полной нор­мализации.

Таблица 1. Результаты статистической обработки данных анкетирования после 2-месячной монотерапии бисопрололом, небивололом, карведилолом.

Примечание. * — p<0,05;** —p<0,01; *** —p<0,001; n - количество обследованных больных в %;χ² - критерий согласия Пирсона.

Анализ данных по вегетативным сдвигам (табл. 2) показал, что в конце периода плацебо у обследованных больных отмечался вегетативный дисбаланс: сниже­ние ВРС, мощности низкочастотных и высокочас­тотных волн, т.е. преобладало симпатическое звено регуляции и была повышена активность высших веге­тативных центров. После монотерапии бисопрололом и небивололом отмечалось достоверное повышение тонуса симпатического и парасимпатического отделов ВНС в сравнении с исходными показателями. При этом наблюдаемые изменения были в пределах нормы. Терапия карведилолом сопровождалась понижением тонуса симпатического отдела с увеличением тонуса парасимпатического.

Таблица 2. Показатели ВРС при монотерапии бисопрололом, небивололом и карведилолом.

Примечание. ВРС — вариабельность ритма сердца. HF — высокочастотные волны; LF — низкочастотные волны.

Монотерапия изучаемыми β-адреноблокаторами приводила к статистически значимому повышению S в кавернозных и дорсальной артериях (табл. 3—5), что сопровождалось достоверным улучшением показателей SB, RI, PI, S/D.

Таблица 3. Изменения сосудистых показателей при монотерапии бисопрололом.

Таблица 4. Изменения сосудистых показателей при монотерапии небивололом.

Примечание. — р<0,05; ** — р<0,01; *** — p<0,001. АД — артериальное давление. ЧСС — частота сердечных сокращений.

Обсуждение

Результаты настоящей работы показали, что все три изучаемых нами β-адреноблокатора не только не вызывают дальнейшее ухудшение половой функции в целом, но и приводят к полной нормализации исход­но низких значений отдельных его составляющих. Ранее проведенные единичные работы, в которых изучали эффективность бисопролола, небиволола и карведилола, подтверждают полученные нами данные об отсутствии жалоб у больных на возникновение ЭД при терапии указанными β-адреноблокаторами [16—20]. В связи с этим возникают вопросы: поче­му три различных по фармакологическим свойствам β-адреноблокаторов не вызывают нарушений половой функции, а, наоборот, даже наблюдается улучшение отдельных его составляющих?

Известно, что в патогенезе АГ большая роль принад­лежит синдрому вегетативной дисфункции, причиной которой является дизрегуляция на уровне надсегментарных и сегментарных структур с нарушением баланса в функционировании симпатического и парасимпати­ческого отделов ВНС [21]. И самыми частыми при АГ являются изменения мощности высокочастотных волн, причем в основном доминирует снижение их ампли­туды [22]. В последние годы в клиническую практику широко внедряется новый метод диагностики и кон­троля лечения — спектральный анализ ВРС [23—25]. Физиологический смысл этого анализа состоит в том, что с его помощью оценивается активность соответ­ствующих уровней регуляции ритма сердца.

Снижение ВРС служит одним из проявлений авто­номного дисбаланса, являющимся важным механизмом формирования АГ и ее осложнений [22]. Установлено, что лечение больных с АГ β-адреноблокаторами приво­дит к восстановлению парасимпатической модуляции ВРС [22, 26]. В то же время развитие ЭД тесно связано с нарушениями в парасимпатическом отделе ВНС, при которых решающее значение имеет высвобождение оксида азота (NO), с уменьшением содержания цАМФ, который метаболизируется через фосфодиэстеразу 5-го типа (ФДЭ 5) [27]. Эти механизмы обусловливают общность патогенеза гипертонической болезни, ише­мической болезни сердца и нарушений эрекции [28, 29], т.е. недостаточная вазодилатация, обусловленная дефицитом NO и других вазодилатирующих веществ, может приводить к ЭД [30, 31]. Согласно получен­ным нами данным после 2-месячной монотерапии, бисопрололом и небивололом отмечается достоверное повышение ВРС, что согласуется с данными, полу­ченными другими исследователями [22]. В ранее про­веденных исследованиях установлено, что бисопролол оказывает корригирующее влияние на показатели ВРС, повышая тонус и симпатического, и парасимпатичес­кого отделов ВНС, с преобладанием последнего [32]. Это подтверждается результатами и настоящей работы, а месячный прием небиволола у больных с АГ приводит к статистически значимому снижению симпатичес­кой гиперактивности [33]. Карведилол при 2-месячной терапии приводит к снижению симпатических влияний и повышению тонуса парасимпатического отдела ВНС, что является прогностически благоприятным фактором при лечении больных с АГ [34].

Различные сосудистые нарушения, в том числе у больных АГ, могут быть причиной развития ЭД [35]. Следовательно, полученные нами данные по состоя­нию кровотока в кавернозных и дорсальной артериях при лечении исследуемыми β-адреноблокаторами могут иметь немаловажное клиническое значение. Анализ показателей допплерографии пенильных артерий пока­зывает улучшение систолического кровотока в кавер­нозных и дорсальной артериях всеми тестируемыми β-адреноблокаторами. Следовательно, это должно было сопровождаться улучшением половой функции обследо­ванных нами мужчин с АГ, особенно на фоне лечения небивололом, поскольку препарат обладает вазодилатирующим свойством [36] вследствие увеличения синтеза NO (подобно силденофил цитрату) [37].

В то же время ключевую роль в нарушении эрекции у многих больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями играет и дисфункция эндотелия [28]. В ряде работ про­демонстрировано, что β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами позитивно влияют на состояние микроциркуляции, уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление [11].

Возможно, поэтому при терапии небивололом отме­чается увеличение систолического кровотока во всех пенильных артериях с преобладанием в кавернозных артериях. Кроме того, известно, что ингибиторы ФДЭ 5-го типа активно участвуют в регуляции сосудисто­го тонуса и улучшают состояние эндотелия, что спо­собствует улучшению кровоснабжения кавернозных тел [38]. Следовательно, и небиволол, благодаря своей NO-продуцирующей способности [39—41], приводит к увеличению пенильного кровотока. Можно предпо­ложить, что повышение систолического кровотока при монотерапии бисопрололом также связано с улучшени­ем функции эндотелия [42]. Вегетативный дисбаланс с активацией симпатического отдела ВНС и снижением защитного вагусного контроля деятельности сердца спо­собствует усугублению дисфункции эндотелия [43, 44]. Следовательно, полученные нами данные о повышении тонуса парасимпатического отдела ВНС, безусловно, являются позитивным фактором, так как это может быть благоприятным условием для улучшения половой фун­кции обследованных больных [45]. Возможно, корри­гирующее влияние исследуемых β-адреноблокаторов на ВРС играет определенную роль в улучшении некоторых составляющих половой функции (психической и эрекционной). Однако нельзя исключить, что полученные положительные данные о состоянии гемодинамики в сосудах пещеристых тел и улучшении вегетативного ста­туса связаны с нормализацией АД и улучшением качества жизни.

Таким образом, проведенные нами исследования, показали, что исследуемые β-адреноблокаторы явля­ются не только эффективными, но и безопасными при лечении мужчин с АГ, так как наряду с адекватной клинической эффективностью восстанавливают исходно нарушенные показатели половой функции, улучшают кровоток в пенильных артериях и функциональные пара­метры ВНС.

Выводы

1. Изучаемые β-адреноблокаторы оказывают положи­тельное корригирующее влияние на показатели вариа­бельности ритма сердца, которое проявляется сбалан­сированным повышением тонуса как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы при монотерапии бисопрололом и небивололом, а при применении карведилола за счет одновременного снижения тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы.
2. Исследуемые β-адреноблокаторы достоверно повы­шали систолический кровоток в артериях пещеристых тел, наиболее выраженное влияние отмечено при терапии небивололом и карведилолом.
3. После 2-месячной монотерапии бисопро­лолом, небивололом и карведилолом у мужчин с артериальной гипертонией отмечается улуч­шение исходно нарушенных показателей поло­вой функции, а именно психической и эрекционной составляющей.