Введение. Общие симптомы новой коронавирусной инфекции (НКИ) хорошо известны – это лихорадка, сухой кашель, затрудненное дыхание и выраженная слабость. Интенсивность симптомов может колебаться от незначительной до выраженной вплоть до развития органной недостаточности [1]. Наряду с респираторными симптомами у многих больных возникают жалобы со стороны других органов и систем, и бывает сложно понять, обусловлены ли они влиянием вируса SARS-CoV-2 или обострением интеркуррентных заболеваний [2]? Появляются статьи о влиянии НКИ на нижние мочевыводящие пути – развитие гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП) или ковидассоциированного цистита (КАЦ) [3–6]. Причина возникновения дизурии у больных НКИ до конца не ясна, широкомасштабных исследований по понятным причинам не проводили, описаны лишь небольшие наблюдения влияния SARS-CoV-2 на мочевой пузырь [3, 5–6]. Так, проанализировали истории болезни семи больных НКИ, предъявивших наряду с типичными респираторными в том числе и жалобы на нарушение мочеиспускания [3]. Причины более частого мочеиспускания у этих пациентов установить не удалось. Признаки бактериального воспаления нижних мочевыводящих путей или простаты отсутствовали. Авторы предположили развитие вирусного SARS-CoV-2 цистита, что и вызвало дизурию. Опять же пока не ясно: является ли причиной КАЦ непосредственная репликация РНК SARS-CoV-2 в уротелиальных клетках, или это вторичные эффекты, вызванные локальным или системным воспалением, таким как эндотелиит [7]? У трех пациентов была микрогематурия, что, возможно, еще раз подтверждает гипотезу о вирусном цистите, вызванном SARS-CoV-2, при инфицировании уротелиальных клеток.
Установлено, что экспрессия ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ-2) наиболее высока в легких, кишечнике и почках, но она также присутствует в 2,4% уротелиальных клеток, что потенциально повышает их восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 и создает предпосылки к развитию вирусного цистита [8]. Вирусная РНК была ранее обнаружена в моче пациентов с COVID-19 [9].
Пока не удалось установить: экспрессируется ли рецептор в просветных или базальных уротелиальных клетках? SARS-CoV-2 поражает уротелий и вызывает вирусный цистит либо через виремию со стороны базальных клеток, либо через мочу со стороны просветных клеток уротелия. Кроме того, постулируется, что эндотелиит, характерный для больных COVID-19 [7], может способствовать локальному воспалению в мочевом пузыре.
Материалы и методы. В исследование включили 14 пациенток, последовательно обратившихся к урологу после перенесенной НКИ с жалобами на учащенное мочеиспускание с ургентными позывами. Основной критерий включения: появление или усиление симптомов ГАМП после излечения от НКИ, подтвержденного эрадикацией SARS-CoV-2 молекулярно-генетическим методом. Все пациентки были выписаны из инфекционного госпиталя за 10–12 недель до обращения к урологу. Возраст больных колебался от 48 до 69 лет, в среднем составив 59,7±4,2 года. Степень выраженности гиперактивности мочевого пузыря оценивали при помощи международной шкалы симптомов (Overactive Bladder Symptom Score – OABSS). По этому опроснику учитывают частоту дневных (0–2 балла) и ночных (0–3 балла) мочеиспусканий, ургентные позывы (0–5 баллов) и частоту ургентного неудержания мочи (0–5 баллов) в течение 48 ч [10]. ГАМП диагностируют, если общая сумма баллов составляет три и выше, а уровень ургентности оценен как минимум в два балла. Легкая степень ГАМП определяется при сумме баллов 3–5, средняя – 6–11, тяжелая – если баллов 12 и больше. Эта шкала апробирована и поддержана многими исследователями [11–13].
Результаты. У 3 (21,4%) из 14 включенных в исследование женщин симптомы ГАМП были до заболевания НКИ, пациентки планово получали солифенацин (1) и троспия хлорид (2). У 11 (78,6%) пациенток симптомы ГАМП впервые появились после НКИ. Первое время после выписки преобладающей жалобой была выраженная слабость, остальные симптомы отошли на задний план. Однако в течение 2 мес. ургентность нарастала, у 4 (28,6% от всей когорты и 36,4% от больных ГАМП de novo) появилось неудержание мочи (ургентное недержание) при наличии ургентных позывов, что и побудило их обратиться к урологу. Средняя сумма баллов по шкале OABSS составила у пациенток с бывшей ранее ГАМП 6,7±0,8, что соответствовало средней степени тяжести заболевания. В этой группе больных у одной развилось ургентное недержание мочи, которого не было до ковида. Пациенток попросили ретроспективно оценить свои симптомы до развития НКИ; средний балл по шкале OABSS у них оказался 5,2±0,7, то есть перенесенный COVID привел к усилению симптоматики ГАМП на 1,5 балла.
У пациенток с ГАМП de novo симптомы были менее выражены – 5,1±0,6 балла, то есть на границе между легкой и средней степенями ГАМП. При этом анализы мочи у 9 пациенток признаков воспаления органов мочевой системы не имели, у пяти однократно отмечалась лейкоцитурия, 5–7 клеток в поле зрения; контрольный анализ мочи был в норме, что позволяет предположить контаминацию. Ни в одном наблюдении не выявлена бактериурия свыше 102 КОЕ/мл.
Всем пациенткам (как с вновь диагностированным ГАМП, так и с уже установленным диагнозом) назначен троспия хлорид в дозе 30 мг в сутки. Выбор препарата был обусловлен отсутствием у него негативного влияния в отношении центральной нервной системы, что очень важно как для больных НКИ, так и для пациенток в постковидном периоде, поскольку доказана нейротоксичность SARS-CoV-2.
Обсуждение. Патофизиология НКИ в общих чертах уже понятна – заболевание развивается вследствие прикрепления спайкового белка вируса к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента-2, которые имеются во многих органах [8]. Причинно-следственная связь между перенесенной НКИ и появлением/усугублением гиперактивности мочевого пузыря очевидна, но это может быть как прямое влияние вируса на уротелий, содержащий рецепторы к АПФ-2, так и отражением постковидного синдрома [3].
Установлено, что SARS-CoV, родственный вирус, выделяется с мочой [14]. SARS-CoV-2 также был обнаружен в моче, но не у всех пациенток [15–18]. Кроме того, у пациенток с COVID-19 с симптомами нарушения мочеиспускания de novo было обнаружено увеличение провоспалительных цитокинов, что позволяет предположить, что воспаление, связанное с НКИ, может приводить к дисфункции мочевого пузыря [6].
Еще не так давно вирусный цистит отрицался ортодоксальной медициной, однако сейчас вирусная этиология воспаления мочевого пузыря не вызывает сомнений. В частности, вирус иммунодефицита человека создает предпосылки к поражению мочевого пузыря оппортунистической инфекцией, а также оказывает прямой нейротоксический эффект, что может приводить к нейрогенной дисфункции мочевого пузыря [19–21]. В недавнем исследовании показано динамическое уменьшение емкости мочевого пузыря у молодых, больных НКИ в остром периоде [22].
Есть ряд работ, в которых сообщается о появлении или обострении исходных симптомов со стороны мочевыводящих путей, в первую очередь ГАМП [3–4]. Авторы провели анализ опросников, заполненных пациентами с вновь появившимися или бывшими до заболевания НКИ симптомами ГАМП через несколько месяцев после выздоровления после COVID-19 [19]. Авторы опросили 350 пациентов с подтвержденным COVID-19, в том числе 140 женщин и 210 мужчин, у которых развились новые или ухудшились уже имевшие место симптомы, связанные с ГАМП, через 10–14 недель после заражения SARS-CoV-2. Все эти пациенты были направлены к урологу после выписки из инфекционного госпиталя. Среди них 100 пациентов сообщили о симптомах ГАМП в анамнезе, а у 250 симптомы ГАМП были выявлены впервые. Авторы подчеркивают необходимость своевременного начала терапии НАМП у пациентов в постковидном периоде [19].
Есть много работ, подтвердивших нейротоксичность SARS-CoV-2 и его способность вызывать в постковидном периоде когнитивные нарушения и более серьезные неврологические расстройства [23–28]. Неврологические симптомы, связанные с COVID-19, включают головную боль, головокружение, депрессию, аносмию, энцефалит, инсульт, эпилептические припадки [29], а также потерю чувства вкуса и запаха, инсульт, делирий и нервно-мышечные симптомы [30].
Коронавирус может проникать в нервную систему непосредственно через обонятельный нерв, кровообращение, рецепторы АПФ-2 в стволе мозга и нейронные пути, что приводит к неврологическим расстройствам [31].
Поражение ЦНС связано с неблагоприятным прогнозом и ухудшением течения заболевания [29]. Нейротоксичность SARS-CoV-2 заставляет избегать назначения пациентам, перенесшим НКИ, препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер. В этом ключе несомненное преимущество у троспия хлорида: ранее он показал свою эффективность и безопасность в лечении больных, одновременно получавших несколько нейротоксичных препаратов [32].
Заключение. Наряду с поражением органов дыхания SARS-CoV-2 вовлекает в патологический процесс и другие органы и системы, включая нижние мочевыводящие пути, причем вызывает не только воспаление, но и функциональные нарушения, в частности ГАМП. Перенесенный COVID привел к усилению симптоматики ГАМП на 1,5 балла у пациенток, имевших ГАМП до возникновения НКИ. У 11 пациенток после излечения от НКИ впервые возникли симптомы ГАМП средней степени тяжести.
Наше небольшое исследование показало важность акцентирования внимания терапевтов и инфекционистов на нарушении мочеиспускания у больных НКИ и своевременном направлении их к урологу. В лечении постковидной ГАМП препаратом выбора является троспия хлорид как не усугубляющий потенциальную нейротоксичность SARS-CoV-2.
