Effectiveness of combined treatment of hpv infection


B.A. Nejmark, Ju.S. Kondrat'eva, V.S. Zologina, D.V. Torbik

Department of Urology and Nephrology (Head of Department – Ph.D., Prof. A.I. Nejmark), Department of Dermatology (Head of Department – Ph.D., Ju. S. Kondrat’eva) of SEI HPE «Altai State Medical University of Minzdrav of Russia, Barnaul
This study evaluates the effectiveness of immunomodulating drug isoprinosine in a comprehensive treatment of genital warts in men. Most of the patients were aged 20‒30 years. The combination therapy was found to have long term effectiveness. In the group of patients undergoing only destructive methods of treatment relapse after 8 month follow-up was diagnosed in 32% and in patients of the combination therapy group (destruction plus isoprinosine) ‒ in 7% of patients. The pharmacological action of the drug (immunostimulating, antiviral) and the effectiveness of its combination with destructive therapies justify the use of inosine pranobex (isoprinosine) both in the complex therapy of genital warts and for the prevention of the disease recurrence.

Введение. Актуальность инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), в мире и в России в частности растет с каждым годом. По оценкам Центра по контролю заболеваемости Centers for Diseasе Controland Preventions (CDC) and Sexually Transmitted Disease Surveillance (STDs), в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [1]. В Европе в год регистрируется 554 тыс. пациентов с различными заболеваниями, вызванными этими вирусами: в том числе цервикальные неоплазии легкой степени (CIN I), генитальные бородавки, цервикальные неоплазии средней и тяжелой степеней (CIN II и III), рак шейки матки.

По данным российских ученых, папилломавирусная инфекция гениталий встречается среди 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [2].

Лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на деструкцию тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход позиционируется во всех основных рекомендациях по ведению больных ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейские рекомендации, рекомендации ВОЗ), а также в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов [3].

Более эффективным методом лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией, служит комбинация деструкции с адъювантной противовирусной и иммуномодулирующей терапией. Применение активаторов противовирусного иммунитета позволяет повышать эффективность лечения за счет снижения частоты рецидивов, а также воздействия непосредственно на репродукцию вируса [4]. Большинство иммунотропных препаратов обладают как иммуностимулирующим, так и противовирусным эффектом. Противовирусное действие связано с подавлением репликации вирусных частиц на этапе синтеза вирусспецифических белков в результате дискриминации вирусных информационных РНК.

К одним из немногих иммунотропных препаратов, в инструкции по применению которого указаны заболевания, вызванные ВПЧ, относится изопринозин. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [5].

Изопринозин (инозин пранобекс) – лекарственный препарат, сочетающий иммуномодулирующие свойства с противовирусной активностью, был разработан компанией «Newport Pharmaceutical», а 15 февраля 1983 г. впервые был разрешен к выпуску [6]. Изопринозин – иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Препарат нормализует дефицит или устраняет дисфункцию клеточного звена иммунитета, индуцируя созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов и Т1-хелперов, потенцируя индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антигенактивных клетках. Изопринозин моделирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию CD8+ и CD4+ лимфоцитов, а также повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента. Препарат способствует повышению содержания интерлейкина (IL) IL-1 и IL-2, регулирует экспрессию рецепторов IL-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного γ-интерферона и уменьшает продукцию IL-4, а также повышает активность нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов.

Изопринозин помимо иммунотропного оказывает прямое противовирусное действие, угнетая репликацию ДНК вирусов путем встраивания оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК [7–12].

При инфекциях, вызванных ВПЧ, изопринозин назначают по 3 г в сутки (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней.

Описано использование инозина пранобекса в качестве терапии, дополняющей деструкцию аногенитальных бородавок [13]. Препарат применяли по 1 г 3 раза в сутки в течение 28 дней. При добавлении изопринозина к традиционным методам лечения эффективность терапии повышалась с 32 до 94%. В работе А. Ю. Родина [25] представлены результаты лечения 78 больных с разными проявлениями ВПЧ-инфекции: обыкновенные, ладонно-подошвенные, плоские бородавки, остроконечные кондиломы. Комплексное лечение предусматривало криодеструкцию высыпаний аппаратом Азокриод, назначение инозин пранобекса по 1000 мг 3 раза в сутки в комбинации с местным цитотоксическим препаратом, содержащим подофиллотоксин. При обыкновенных, плоских и ладонно-подошвенных бородавках криодеструкцию высыпаний проводили на 5-е сутки на фоне 10-дневного приема изопринозина с повторным назначением препарата в той же дозе при ладонно-подошвенных бородавках через 8 сут. Криодеструкцию остроконечных кондилом назначали одновременно с изопринозином, который пациенты принимали в течение трех 5-дневных циклов (каждый с интервалом 1 мес). Клиническая эффективность проведенного комплексного лечения составила при обыкновенных и плоских бородавках 100%, при ладонно-подошвенных бородавках и остроконечных кондиломах – 83,4 и 93,6% соответственно.

В исследовании В. Н. Прилепской [2] показано, что прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения отмечено среди 65,6% больных после комбинированной терапии (изопринозин+деструкция очагов) и у 46,9% при использовании только деструкции очагов через 6 мес наблюдения. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции [2].

Частота побочных эффектов на фоне приема изопринозина составляет около 10%. Сообщается о тошноте и недомогании (5,4–8,8% больных), кожных аллергических реакциях (1,7–9,1%), болях в эпигастрии (4%), головной боли (2,7%), сухости кожных покровов (2%), повышении уровня трансаминаз (1%), мочевой кислоты (1–22,2%) [17, 23, 27, 28, 31].

Таким образом, многочисленные исследования показали, что благодаря двойному противовирусному и иммуномодулирующему действиям, подавляющим репликацию ВПЧ, препарат изопринозин эффективен как при клинических, субклинических, так и при бессимптомных формах папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваниях. Эффект при бессимптомных формах обусловлен механизмом действия препарата.

Использование данного препарата в составе комбинированных схем лечения представляется интересной и многообещающей терапевтической альтернативой только деструктивным методам лечения, которые характеризуются достаточно высоким процентом рецидива папилломатозных вирусных инфекций.

Цель исследования: оценить эффективность комплексного лечения остроконечных кондилом у мужчин с использованием иммуномодулирующего препарата изопринозин.

Материалы и методы. В исследование были включены 38 пациентов мужского пола, инфицированных ВПЧ с клиническими проявлениями в виде остроконечных кондилом в области уретры, головки полового члена, внутреннего листка крайней плоти, промежности и ануса. Возраст пациентов варьировался от 18 до 45 лет, длительность заболевания – от 6 мес до 6 лет. Обследование больных включало: сбор жалоб, анамнеза (с указанием на перенесенные ранее инфекции урогенительного тракта), проведение ПЦР-диагностики для исключения инфекций, передаваемых половым путем (Tr. vaginalis, Ch. trachomatis, M. genitalium, HSV) и подтверждения наличия ВПЧ (в материале соскоба эпителия уретры). Кроме того, всем пациентам было рекомендовано направить на обследование постоянного полового партнера.

Клинико-лабораторные, диагностические исследования проводили на базе консультативно-диагностического центра АГМУ и урологического отделения ОКБ ст. Барнаул ОАО РЖД.

В зависимости от проводимой терапии пациенты были разделены на две группы. В 1-й (n=15) группе использовались только деструктивные методы терапии. Во 2-й (n=23) внешнее воздействие на очаги поражения было дополнено назначением инозин пранобекса (изопринозин) по 1 г 3 раза в сутки за 10 дней до удаления кондилом и в течение 14 дней после деструкции.

Для удаления кондилом использован аппарат ЭХВЧ-350-01-«ФОТЕК» (Россия) после предварительной местной анестезии кондилом 2%-ным раствором новокаина.

Критериями эффективности лечения спустя 8 мес служили полное разрешение всех элементов высыпаний и отсутствие рецидивов в период наблюдения.

Результаты. В возрасте18–20 лет было 5 (13%) человек, 21–30 лет – 21 (55,2%), 31–44 лет – 9 (23,6%), старше 45 лет – 3 (7,8%). Таким образом, чаще всего – 55,2% – аногенитальные бородавки диагностировали у пациентов в возрасте 20–30 лет. В большинстве (76%) случаев у обследованных мужчин не было постоянной половой партнерши, имели место частые беспорядочные половые связи. Лишь 12 (32%) половых партнеров были обследованы гинекологом.

Длительность заболевания до года констатировали у 9 (23%) пациентов, от 1 до 3 лет – у 18 (48%), более 3 лет – у 8 (20%) и более 5 лет – у 3 (9%). Из анамнеза известно, что 11 (29%) пациентов ранее получали лечение по поводу остроконечных кондилом (циклоферон, ферезол, криодеструкция), но спустя 6–8 мес у них развился рецидив заболевания.

При обследовании на контрольном визите спустя 8 мес после лечения в 1-й группе рецидив заболевания в виде появления новых кондилом в месте удаления или на новых участках констатировали в 32% наблюдений, во 2-й группе – лишь у 7% мужчин. Общая эффективность лечения больных, закончивших исследование (38 человек) и не имевших рецидива остроконечных кондилом, составила 87,7%. Интересным представляется дальнейшее наблюдение данных пациентов для оценки эффективности комбинированной терапии, с этой целью всем больным было рекомендовано динамическое наблюдение – контроль через год.

Переносимость лечения в целом была хорошей: из общего числа больных 1 (2,6%) предъявил жалобы на диспепсические явления. Отмены изопринозина не потребовалось ни в одном случае.

Таким образом, с учетом спектра терапевтического действия иммуномодулирующего препарата (иммуностимулирующее, противовирусное), многолетнего опыта применения, зарекомендовавшего себя как хорошее сочетание с деструктивными методами лечения, можно считать обоснованным включение инозина пранобекса (изопринозин) в комплексную терапию остроконечных кондилом, а также с целью профилактики рецидивов данного заболевания.


Literature


  1. Armstrong G.L., Schillinger J., Markowitz L., Nahmias A.J., Johnson R.E., McQuillan G.M., St Louis M.E. Incidence of herpes simplex virus type 2 infection in the United States. Am. J. Epidemiol. 2001;153:912–992.
  2. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов. РМЖ. 2008;16 (1):5–9.
  3. Клинические рекомендации по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфек-циями. 2012.
  4. Соловьев А.М., Анискова И.Н. Комбинированная терапия заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Лечащий врач. 2011;11:13–16.
  5. Кацамбас А.Д., Лотти Т.М. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. М.: МЕДпресс-информ, 2009.С. 84–88.
  6. Newport Pharmaceuticals Limited. http://www.medicines.ie/printfriendlydocument.aspx?documentid=5759&companyid=107.
  7. Diaz-Mitoma F., Turgonyl E., Kumar A. et al. Clinical improvement in chronic fatigue syndrome is associated with enchanced natural killer cellmediated cytotoxicity: the results of a pilot study with Isoprinosine. J. Chron. Fatig. Syn. 2003;11(2):1–17.
  8. Абелевич М.М., Иванова Е.Л., Лукушкина Е.Ф. Этиопатогентическая терапия ино-, зиномпранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний. НМЖ. 2008;1:60–64.
  9. Cillari E., Diell M., Lo Campo P., Sireci G., Caffarelli A., Maltese E., Millott S., Milano S., Liew F.Y. Protective effect of Isoprinosine in genetically susceptible BALB/c mice infected with Leishmania major. Immunology. 1991;74:25–30.
  10. Hersey P., Edwards A. Effect of Isoprinosine on natural killer cell activity of blood mononuclear cells in vitro and in vivo. Int. J. Immunopharmacol. 1984;6:315–320.
  11. Bekesi J., Tsang P., Wallace J., Roboz J.P. Immunorestorative properties of Isoprinosine in the treatment of patients at high risk of developing ARC or AIDS. J. Clin. Lab. Immunol. 1987;24:155–161.
  12. Hersey P., Bindon C., Bradley M., Hasic E. Effect of Isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in pokeweed mitogen stimulated cultures of B and T cells. Int. J. Immunopharmacol. 1984;6:321–328.
  13. Mohanty K.C., Scott C.S. Immunotherapy of genital warts with inosine pranobex (Imunovir): preliminary stady. Genitourin Med. 1986;62:352–355.
  14. Jurisin, Isailovi G., Veljkovi M., et al. Topical use of cytostatics and immunostimulants in the treatment of genital warts. Presented at Dermatotherapeutic Days, September, 1986. Arandjelovac, Yugoslavia; 1986.
  15. in Hungarian
  16. in French
  17. Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double-blinded placebo controlled study. Int. J. STD AIDS. 1996;7(4):276–280.
  18. Забелев А.В., Долматова О.К., Сивоконева Е.Н., Волошин В.В., Холодная Т.О., Водопьянов С.О. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки. Фарматека. 2005;3:12.
  19. Потапов В.А., Демченко Т.В., Стрельцова Т.Р., Гавриш Л.П., Загурский Ю.Б., Медведев M.B., Польщиков П.Л. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Репродуктивное здоровье женщины. 2006;1(25).
  20. Богатырева И.И. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта. Лечащий врач. 2001;4:42–49.
  21. Бебнева Т.Н. Некоторые клинические аспекты папилломавирусной инфекции. Гинекология. 2007;9(1):20–24.
  22. Galli M., Lazzarin A., Moroni М., Zanussi С. Immunomodulation. New frontiers and advanced. Plenum press. 1984;385.
  23. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В., Брюзгин В.В., Козаченко В.П., Никогосян С.О. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и пре-инвазивным раком шейки матки. Гинекология. 2005;7(3):170–174.
  24. Клинышкова Т.В., Каратюк Т.И., Турчанинов Д.В., Самосудова И.Б. Дифференцированный подход к ведению больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования. Гинекология. 2009;13(4):40–44.
  25. Родин А.Ю., Заклякова Т.Н. Изопринозин в терапии доброкаче-ственных заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека. Фарматека 2011;6:72–74.
  26. Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М., Фофанова И.Ю. Эффективность применения Изопринозина при лечении вульводинии, обусловленной инфекционно-воспалительными процессами. РМЖ. 2009;17(16):1046–1048.
  27. Georgala S., Katoulis A.C., Befon A., Georgala C., Rigopoulos D. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomised placebo-controlled trial. BJOG. 2006;113(9):1088–1091.
  28. Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. РМЖ. 2008;16(19):1–4.
  29. Долгушина В.Ф., Ахматова А.Н., Беренда М.А. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Фарматека. 2009;14:73–76.
  30. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Шешукова Н.А. Опыт применения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии. ConsiliumMedicum. 2010;13(6):16–18.
  31. Прилепская В.Н., Костава М.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции. РМЖ. 2009;17(1):16–19.


About the Autors


Corresponding author: Nejmark Boris Aleksandrovich – Ph.D., Prof. of Department of Urology and Nephrology of ASMU; e-mail: neimark.b@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа