New approaches for recovery of erectile function in patients after radical prostatectomy


M.V. Epifanova, M.E. Chalyi, B.R. Gvasaliya, I.I. Eremin, A.A. Pulin, I.I. Nadelyaeva, S.A. Artemenko, D.A. Galitskaya, A.M. Repin

1Research Institute for Uronephrology and Human Reproductive Health, Moscow, Russia; 2Department of Urology, I.M. Sechenov First MSMU (Sechenov University), Moscow, Russia; 3The 3rd A.A. Vishnevsky Central Military Clinical Hospital of Ministry of Defense of Russia, Moscow, Russia; 4Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow, Russia; 5Central State Medical Academy, Moscow, Russia
Prostate cancer (PCa) is one of the most common maligmancies and causes of death among men. Radical prostatectomy (RP) is optimal and recommended treatment modality for localized prostate cancer. More than half of all men undergoing surgery experience problems with erectile function and existing treatments do not provide a positive effect. Thus, there is a need for new approaches to the restoration of erectile function in patients after RP. One of these is the use of cell technologies, namely the stromal-vascular fraction and autologous platelet-rich plasma. This review examines the results of preclinical and clinical studies investigating the efficacy and safety of these treatment options in erectile dysfunction.

Рак предстательной железы (РПЖ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм рака у мужчин, на данный момент уступая лишь еще одной форме «некожного» рака – раку легких [1].

Встречаемость РПЖ в европейских странах составляет 214 случаев на 1000 мужчин [2].

По данным статистики, в Российской Федерации число зарегистрированных случаев РПЖ в 2013 г. составило 31 569, тогда как в 2003 г. – 13 881 [3].

В настоящее время РПЖ занимает второе место по смертности среди онкологических больных [4]. Неуклонный рост числа пациентов с выявленным РПЖ, возможно, обусловлен двумя причинами: распространением самой патологии, а также возросшим уровнем диагностики [5].

За последнее десятилетие повысился уровень осведомленности населения о широко применяемом и доступном скрининг-тесте РПЖ – определении содержания простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, который позволяет как на ранних, так и на поздних этапах диагностировать патологию [6]. Кроме того, недавно появились новые комбинации методов диагностики: определение ПСА крови c трансректальным ультразвуковым исследованием (ТРУЗИ) и биопсией железы, измерение концентрации ПСА3 в осадке мочи [7] и выявление химерного гена TMPRSS2-ERG [8], применение которых позволяет начинать лечение на ранней стадии заболевания [9, 10].

Стремительно развиваются и методы лечения РПЖ. К новым технологиям относят криоаблацию и аблацию предстательной железы (ПЖ) с помощью высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU), робот-ассистированную операцию, брахитерапию, дистанционную лучевую терапию. При этом ведущим способом лечения локализованного РПЖ (стадии Т1–Т2, Nx–N0, M0) остается радикальная простатэктомия (РПЭ). Данную процедуру относят к оптимальному и рекомендованному методу хирургического лечения, обеспечивающему ожидаемую продолжительность жизни более 10 лет [11].

Несмотря на все преимущества современных малоинвазивных методов лечения РПЖ, до 68–70% пациентов после проведенной терапии отмечают значительное снижение качества жизни, во многом акцентируя внимание на сексуальной дисфункции [12, 13], которая беспокоит даже больше, чем другая немаловажная проблема – недержание мочи [14].

Широко распространенный термин «переживший рак» («cancer survivor»), довольно часто упоминающийся в западной литературе, в последнее время заменяется другим, который в большей степени способен охарактеризовать состояние больных РПЖ, – «жертва рака» («cancer victim»). Новый термин отражает тот факт, что пациенты не только живут с раком, но и должны быть готовыми к возможным будущим проблемам, необходимости долгосрочного наблюдения у врача, ограничению привычных для пациента физической, когнитивной, сексуальной активности [15].

В настоящее время существует несколько предположений, объясняющих развитие эректильной дисфункции (ЭД) после РПЭ. К ним относятся повреждение кавернозных нервов, расположенных достаточно близко к капсуле предстательной железы; травма сосудов (например, лигирование добавочной срамной артерии); повреждение близлежащих структур; местные воспалительные процессы, обусловленные хирургическими манипуляциями или являющиеся следствием лучевой терапии. В конечном итоге нарастающая гипоксия кавернозной гладкомышечной ткани ведет к ее фиброзу и апоптозу клеток [1].

Однако стоит признать, что даже при сохранении нервов после проведения нервосберегающей РПЭ эректильная дисфункция развивается у большинства пациентов в течение последующих 18–24 мес. [16]. За это время происходит регенерация кавернозных нервов, сосудов, эпителия, которые в ходе манипуляций были подвергнуты комбинированному повреждению из-за растяжения, электротравм и других воздействий. Наряду с регенеративными процессами в нервных волокнах реализуется и каскад дегенеративных реакций в области повреждения, именуемых Валлеровой дегенерацией, которая начинается спустя небольшой промежуток времени после операции и представляет собой дегенерацию аксоплазмы и аксолеммы до формирования аксональных и миелиновых «отломков» [17]. Образующийся клеточный дебрис фагоцитируется не только Шванновскими клетками, но и макрофагами, которые мигрируют к месту повреждения в результате воспалительной реакции, координируемой резидентными макрофагами. В результате запуска воспалительных каскадных сигналов происходит выброс массы хемоаттрактантов как в месте повреждения, так и в телах нейронов поврежденных волокон в соответствующих ганглиях [18]. Эта реакция вовлекает весь нерв и тем самым причиняет вред изначально здоровым волокнам [17, 19].

Второй возможной причиной ЭД после проведения нервосберегающей операции является нейропраксис кавернозного нерва – это состояние, при котором происходит снижение нейрональной проводимости в отсутствие структурных изменений. В результате запускается каскад дегенеративных изменений, приводящий к снижению артериального кровотока в половом члене, а хроническое отсутствие эрекции индуцирует долгосрочную интракорпоральную гипоксию, что обусловливает апоптоз корпоральных гладкомышечных клеток и усиленное отложение коллагеновых волокон в межклеточном пространстве. Дисбаланс между числом корпоральных гладкомышечных клеток и волокон коллагена приводит к облитерирующей дисфункции полового члена и увеличению венозной утечки у таких пациентов [20].

Для изучения механизмов возникновения ЭД после операции разработано несколько животных моделей повреждения кавернозных нервов (перерезка, заморозка, разрыв или демиелинизация) [21]. Самой распространенной и общепризнанной моделью для изучения ЭД после РПЭ на текущий момент является непосредственное повреждение кавернозного нерва [22, 23].

Среди специалистов не существует единого мнения об идеальной схеме реабилитации пациентов с ЭД после РПЭ. При этом многие эксперты сексуального здоровья мужчин сходятся в одном: лечение необходимо начинать как можно раньше, чтобы защитить и/или предотвратить повреждение эндотелия и гладкой мускулатуры [5].

В настоящее время препаратом первой линии терапии для лечения ЭД после нервосберегающей РПЭ являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Следует отметить, что ингибиторы ФДЭ-5 имеют высокую себестоимость, а терапия проводится в течение длительного времени, в результате чего большинство пациентов отказываются от дальнейшего приема препаратов. Главной причиной отказа от использования ингибиторов ФДЭ-5 служит отсутствие эффекта у 74–83% мужчин [24].

Следующим этапом лечения служит интракавернозное введение вазоактивных лекарственных средств (синтетические аналоги естественного простагландина Е1 [ПГЕ1]) в качестве монотерапии или в комбинации с папаверином и/или фентоламином, а также использование вакуумных устройств для эрекции. Несмотря на эффективность вазоактивных препаратов, которая достигает 65–70%, большая часть пациентов отказываются от данного способа из-за неудобств, связанных с введением лекарственного препарата, страха от самой процедуры, возможных осложнений [25]. Вакуумные устройства для эрекции эффективны при раннем использовании в послеоперационном периоде, так как способствуют сохранению длины и формы полового члена. В то же время длительное применение подобных устройств может спровоцировать фиброз/склероз гладкой мускулатуры из-за ишемии, ацидоза и отсутствия миорелаксации [26].

При низкой эффективности всех вышеперечисленных методов фармакотерапии и/или в случае предпочтения пациентом решения проблемы на длительный срок рассматривается хирургическая имплантация протезов полового члена. Однако некоторые пациенты отказываются от нее по ряду причин: высокая стоимость, риск поломки из-за сложности используемых современных моделей, отсутствие тумесценции головки полового члена [27].

Таким образом, в связи с описанными выше недостатками известных методов восстановления ЭД у пациентов после РПЭ поиск новых подходов к лечению остается весьма актуальной и злободневной проблемой.

За последние десять лет наблюдается значительный интерес к совершенно новому направлению – применению технологий регенеративной медицины, основанных на использовании различных клеточных продуктов [28, 29].

Самым известным и хорошо изученным типом клеток, используемых в урологии, являются мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки костного мозга (МСК) [30].

Подкожная жировая клетчатка рассматривается как альтернатива костному мозгу, так как тоже служит источником стволовых клеток. При этом жировую ткань просто получить в больших количествах при помощи стандартной процедуры липосакции [31]. Методика получения МСК жировой ткани, называемых стволовыми клетками жировой ткани (Adipose-derived stem cells – ADSC), хорошо известна. Выделенные клетки могут быть размножены в культуре и в последующем использованы в качестве аллогенного или аутогенного клеточного продукта [32].

В отличие от костного мозга жировая ткань содержит не только большее количество МСК на единицу объема, но и другие типы клеток (эндотелиальные клетки, перициты, фибробласты, макрофаги, лимфоциты, гладкомышечные клетки) [33]. Гетерогенную фракцию, выделенную из липоаспирата с использованием ферментативной обработки коллагеназой и очищенную от стромы и адипоцитов, называют регенеративными клетками жировой ткани (Adipose-Derived Regenerative Cell – ADRC), или стромально-васкулярной фракцией (СВФ) [34]. Стромально-васкулярная фракция обладает мощным регенераторным потенциалом, нейропротективным и противовоспалительным эффектами [33]. В исследованиях in vitro установлено, что МСК, входящие в состав СВФ, могут дифференцироваться не только в клетки мезодермального происхождения (адипоциты, фиброциты, миоциты, остеоциты, хондроциты) но и, например, в нейроны, кардиомиоциты, гепатоциты, эндокринные панкреатические и эндотелиальные клетки [34]. Также клетки СВФ синтезируют массу факторов роста: сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor – VEGF), трансформирующий фактор роста (transforming growth factor – TGF), фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor/scatter factor – HGF) [35], тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor – PDGF), фактор роста плаценты (placental growth factor – PlGF) и основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor – bFGF) в высоких концентрациях. Таким образом, СВФ представляет собой идеальный материал для стимуляции регенерации тканей, особенно ишемизированных [36].

К сожалению, в нашей стране и за рубежом проводится мало исследований, посвященных изучению возможности использования клеточных технологий для восстановления эректильной функции после РПЭ.

В 2015 г. в Южной Корее выполнено доклиническое исследование на 40 самцах крыс. В трех группах проведено моделирование ЭД путем двустороннего повреждения кавернозных нервов (как при РПЭ), после чего животным однократно интракавернозно вводили фосфатно-солевой буфер (контроль), СВФ или ADSC. Четвертой группе выполняли ложную операцию: лапаротомию без повреждения нервов. Данное исследование позволило не только оценить эффективность и безопасность аутогенных ADSC, но и сравнить действие СВФ с ADSC. Главным диагностическим критерием стало отношение максимального интракавернозного давления (ICPmax) к среднему артериальному давлению (MAP). Показано, что введение СВФ (ICPmax/MAP 0,36±0,06; p=0,035) и ADSC (ICPmax/MAP 0,35±0,04, p=0,052) приводило к значительному улучшению эректильной функции по сравнению с контрольной группой (ICPmax/MA 0,18). В группе с ложной операцией отношение ICPmax/MAP составило 0,56 (р<0,001 по сравнению с экспериментальными группами). Следует отметить, что эффект СВФ и ADSC оказался приблизительно равным [37]. Следовательно, во избежание риска контаминации, генетической трансформации и спонтанной дифференцировки клеток приоритет отдается некультивируемому клеточному продукту – аутогенной СВФ как более простому и безопасному способу использования регенеративных клеток и клеток-предшественников, полученных из жировой ткани [31, 37].

Группой ученых из Дании в 2016 г. проведено клиническое исследование. В исследование были отобраны 17 пациентов с эректильной дисфункцией после проведенной РПЭ, кроме того, 6 из них отметили недержание мочи. Оценена безопасность и эффективность применения СВФ при однократном интракавернозном введении. Никаких сообщений о серьезных побочных явлениях и реакциях не было. Два пациента отметили кратковременное покраснение и припухлость полового члена в местах инъекций СВФ; в 1 наблюдении имела место гематома мошонки и полового члена; 2 пациента сообщили о боли в области живота и неприятные ощущения в течение 2–6 дней после липосакции. В результате 8 из 17 мужчин восстановили эректильную функцию и смогли выполнять полноценный половой акт. Были сделаны выводы о возможности восстановления спонтанной эрекции без использования лекарственных препаратов и протезирования полового члена. На данный момент группа ученых приступила ко второй фазе клинического исследования [38].

На базе Сеченовского Университета совместно с ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» было проведено клиническое исследование (NCT02472431), в ходе которого были подтверждены безопасность и эффективность применения СВФ в лечении ЭД. В исследовании приняли участие 12 мужчин с васкулогенной ЭД. Стромально-васкулярную фракцию получали на аппарате Celution 800/CRS System («Cytori Therapeutics Inc»). Полученную суспензию клеток в объеме 4,0 вводили однократно интракавернозно. Каких-либо нежелательных явлений и реакций зарегистрировано не было. Через 6 мес. у всех пациентов наблюдалось значительное улучшение эректильной функции [39, 40].

Другим перспективным методом лечения ЭД после РПЭ является использование аутоплазмы, обогащенной тромбоцитарными факторами роста (АОТ). Концентрация тромбоцитов в АОТ выше, чем в периферической крови в физиологических условиях [41].

Сами тромбоциты служат источником факторов роста (TGF-β, эпидермальный фактор роста [EGF], инсулиноподобный фактор роста 1 [IGF-1], HGF); факторов ангиогенеза (тромбоцитарный фактор роста [PDGF], VEGF, фактором роста фибробластов [FGF]); адгезивных белков (фактор фон Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин-1, тромбоспондин-2, ламинин-8), хемокинов (CCL5 (RANTES), CCL-3 [MIP-1a], CCL-2 [MCP-1], CCL-7 [MCP-3], CXCL8 [IL-8], CXCL2 [MIP-2], CXCL6 [LIX], CXCL-1 [GRO-a], CXCL5 [ENA-78], CXCL-12 [SDF-1a], CXCL4 [PF4]), факторов свертывания крови и их ингибиторов (фактор V, фактор IX, антитромбин, фактор S, протеаза nexin-1, протеаза nexin-2, ингибитор пути тканевого фактора), интегральных мембранных белков (aIIb3, GPIba-IX-V, GPVI, TLT-1, p-селектин) и иммунных медиаторов (предшественник комплемента C3, предшественник комплемента C4, фактор D, фактор H, ингибитор C1, IgG) [42].

При контакте тромбоцитов с обнаженным эндотелием в ранах или поврежденных тканях происходит высвобождение этих факторов, которые начинают работать в синергизме с механизмами восстановления тканей, такими как хемотаксис, пролиферация клеток, ангиогенез, ремоделирование внеклеточного матрикса [43]. Исходя из этого, была сформулирована гипотеза, будто повышение концентрации тромбоцитов в поврежденной ткани приводит к высвобождению биологически активных факторов и вследствие этого – к улучшению процесса заживления [44].

Одной из привлекательных сторон в применении АОТ являются низкая стоимость и простота ее получения. Для этого требуется оборудование, доступное почти в любой клинике. Однако цена услуги в коммерческих учреждениях увеличивается многократно [45].

Другой положительной стороной АОТ служит безопасность использования. В ряде исследований, направленных на оценку безопасности применения АОТ (в крупномасштабном исследовании на 2000 пациентах в кардиохирургии [46]; в продолжительном 5-летнем наблюдении в стоматологии [47]; в нескольких больших клинических исследованиях по лечению остеоартроза [48, 49]); возникновения нежелательных явлений и реакций зафиксировано не было.

K. San Sebastian и соавт. [50] подтвердили безопасность и эффективность применения АОТ в отношении пациентов с хроническими венозными язвами [50]. Отдельно следует отметить отсутствие влияния АОТ на спаечный процесс в брюшной полости после полостных операций, что было продемонстрировано в исследовании на крысах, в ходе которого интраоперационно при повреждении висцеральной и париетальной брюшины внутрибрюшинно вводили АОТ [51].

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по применению АОТ для восстановления эректильной функции.

C. Wu и соавт. [23] в доклиническом исследовании показали эффективность активированной АОТ при ЭД.

В эксперименте 24 животных были случайным образом разделены на три равные группы: контрольная, с механическим повреждением кавернозного нерва, с механическим повреждением кавернозного нерва и однократным интракавернозным введением активированной АОТ в объеме 200 мкл. Всем крысам была выполнена нижняя срединная лапаротомия. В контрольной группе дополнительных манипуляций не проводилось. Повреждение кавернозного нерва осуществлялось посредством двухминутного наложения зажимов. В результате было показано увеличение количества миелинизированных аксонов и восстановление эректильной функции самцов крыс после введения активированной АОТ.

В 2013 г. Y. Wu и соавт. провели экспериментальное исследование с использованием активированной и оптимизированной АОТ (c наибольшим количеством PDGF-AB) на крысиной модели с двусторонним повреждением кавернозных нервов путем наложения зажимов. После снятия зажимов однократно выполнялись интракавернозные инъекции активированной или оптимизированной АОТ в объеме 200 мкл соответственно. Контрольной группе интракавернозно был введен раствор натрия хлорида. По данным иммуногистохимического исследования, отмечено статистически значимое увеличение числа жизнеспособных нервных волокон в группах АОТ и оптимизированной АОТ по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Также установлено достоверное (p<0,05) повышение интракавернозного давления (ICP) по сравнению с группой контроля, после введения АОТ (35±5%) и оптимизированной АОТ (47±3%) [52].

На базе НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека в 2013–2015 гг. проведено клиническое исследование по применению АОТ в различных модификациях с оценкой безопасности и эффективности при лечении васкулогенной ЭД. Пациентов (n=75) разделили на три группы по методу лечения: АОТ, активированная 10%-ным раствором хлорида кальция (n=30); активированная АОТ в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 (n=30); неактивированная АОТ (n=15). Инъекции АОТ осуществлялись интракавернозно под белочную оболочку в основание полового члена и в седалищно-пещеристые мышцы. Процедуру проводили 3 раза с интервалом в 1 неделю. Во всех группах пациентов отмечено улучшение эректильной функции [53, 54], что дает основание расширить показания к применению данного метода лечения.

В 2016 г. на базе клиники Мэйо (США) открыт набор пациентов в клиническое исследование по оценке эффективности интраоперационного введения АОТ в нервно-сосудистые пучки во время выполнения РПЭ (NCT02957149). Промежуточные результаты еще не опубликованы [55].

Таким образом, положительные результаты доклинических и клинических исследований по применению аутологичной СВФ и АОТ подтверждают эффективность и безопасность их применения в различных областях медицины. С учетом приведенных данных актуальным представляется применение новых подходов к восстановлению эректильной функции у пациентов после РПЭ. Это позволит расширить арсенал существующих методов лечения и улучшить качество жизни данной группы пациентов.

В перспективе планируется проведение клинического исследования по оценке безопасности и эффективности применения СВФ и АОТ в лечении ЭД у пациентов после радикальной простатэктомии.


About the Autors


Corresponding author: M. V. Epifanova – Ph.D., Leading Researcher at the Research Institute for Uronephrology and Human Reproductive Health, I.M. Sechenov First MSMU (Sechenov University), Moscow, Russia; e-mail: epifanova_maya@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа