Введение. Эректильная дисфункция в современном мире является широко распространенной медицинской, психологической и социальной проблемой [1, 2]. По некоторым оценкам, к 2025 г. во всем мире число мужчин с эректильной дисфункцией может превышать 332 млн [3], затронув до 52% мужчин в возрасте от 40 до 70 лет [4]. Это вызывает серьезные опасения из-за негативного влияния эректильной дисфункции на самооценку, качество жизни и межличностные отношения в обществе. Эректильная дисфункция является частым симптомом многих хронических соматических и психических заболеваний, эпизоды эректильной дисфункции могут сопутствовать острым заболеваниям и встречаются у практически здоровых мужчин. Эректильная дисфункция ассоциируется с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями и в настоящее время считается их маркером [5].
В развитие стойкой эректильной дисфункции вносят вклад факторы риска, связанные с образом жизни – курение, употребление наркотиков, злоупотребление алкоголем, гиподинамия. Заболеваемость эректильной дисфункцией коррелирует с возрастом, но не является неизбежным следствием старения, тем не менее с увеличением продолжительности жизни распространенность эректильной дисфункции будет неизбежно расти [6]. Несмотря на актуальность проблемы, примерно 70% мужчин с эректильной дисфункцией не получают никакого лечения [7].
В настоящее время «золотым» стандартом в лечении эректильной дисфункции являются ингибиторы ФДЭ-5 [8, 9], что обусловлено их высокой эффективностью, хорошей переносимостью и удобством применения. Одним из наиболее распространенных препаратов этой группы является силденафил. Его эффективность и безопасность подтверждены множеством исследований у пациентов с эректильной дисфункцией различной этиологии в разных возрастных группах [10]. Однако успех медикаментозной терапии в значительной степени зависит от комплаентности пациента, которая в свою очередь зависит не только от переносимости и эффективности, но и от доступности лекарственного препарата, определяемой его экономической составляющей. Оригинальный препарат силденафила Виагра® (VIATRIS SPECIALTY, LLC,США) превосходит по цене генерические препараты в 10 и более раз, поэтому создание и изучение доступных аналогов являются весьма актуальной задачей.
Целью настоящей работы в рамках IV фазы пострегистрационного клинического исследования было сопоставление фармакокинетических характеристик зарегистрированного в РФ препарата Вилдегра® с литературными данными для оригинального препарата Виагра®.
Материалы и методы. Исследование проспективное, выполнялось по открытой схеме у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата внутрь натощак.
Исследуемый препарат – Вилдегра®, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, производства ООО «Озон» (Россия).
Этические и административные аспекты. Исследование выполнялось с соблюдением принципов Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013), ICHGCP, а также актуальным законодательством РФ [11–13]. До начала исследования было получено разрешение Минздрава РФ и одобрение Локального этического комитета на проведение клинического исследования. Все добровольцы подписали информированное согласие на участие в исследовании и были проинформированы о возможных рисках и ограничениях, связанных с участием в исследовании.
Дизайн исследования. В исследование были включены 48 добровольцев мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет с верифицированным диагнозом «здоров». Клиническая фаза исследования состояла из этапа скрининга (этап 1) и этапа приема препарата, который включал нахождение в стационаре в течение первых 24 ч после приема препарата и амбулаторные визиты для отбора биообразцов для фармакокинетического анализа до 72 ч после приема исследуемого препарата (этап 2). Все мужчины, вошедшие в исследование, принимали однократно натощак 1 таблетку препарата Вилдегра®, запивая ее 240 мл негазированной бутилированной воды комнатной температуры. Образцы крови для определения концентраций действующих веществ отбирали перед приемом исследуемого препарата и далее через 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 7; 8; 10; 12; 16; 24;30; 36; 48 и 72 ч после приема препарата.
Для обеспечения безопасности за добровольцами на всем протяжении исследования осуществлялось динамическое наблюдение, включившее клинический осмотр, измерение жизненных показателей (АД, ЧСС,ЧДД, температура тела) и мониторинг нежелательных явлений (НЯ).
После завершения всех процедур 2-го этапа исследования было проведено заключительное обследование, включившее физикальный осмотр, измерение параметров жизнедеятельности, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, регистрацию ЭКГ в 12 отведениях в покое.
Аналитический метод и расчет фармакокинетических параметров. Определение концентраций силденафила и его активного метаболита N-десметилсилденафила в плазме крови добровольцев осуществлялось валидированным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС).Фармакокинетические параметры были рассчитаны внемодельным методом с использованием специализированной программы PK Solution2.0
Результаты и обсуждение. Из 48 добровольцев, включенных в исследование, 47 завершили его в соответствии с протоколом, 1 был досрочно исключен в связи с развитием НЯ, требующих назначения медикаментозной терапии. Замена добровольцев дублерами протоколом не предусматривалась. В статистический анализ включены 48 добровольцев.
Фармакокинетический анализ. Анализ индивидуальных фармакокинетических профилей свидетельствовал о высокой вариабельности значений концентраций действующих веществ в плазме крови добровольцев. Усредненные фармакокинетические профили силденафила и его активного метаболита N-десметилсилденафила представлены на рис. 1. Для каждого добровольца на основе полученных фармакокинетических профилей были рассчитаны индивидуальные значения фармакокинетических параметров силденафила и его активного метаболита. Средние значения фармакокинетических параметров силденафила и N-десметилсилденафила по сравнению с некоторыми литературными данными представлены в табл. 1 и 2. В целом полученные в данном исследовании результаты для основных параметров (площадь под фармакокинетической кривой AUC, максимальная концентрация Cmax) силденафила и его активного метаболита хорошо согласуются с данными литературы. Обращает на себя внимание лишь значительное отличие величины Cmax, приведенное в инструкции по медицинскому применению Виагры® [14], как от результатов, полученных в настоящем исследовании, так и другими авторами [15–17]. Фазы всасывания и элиминации препарата Вилдегра® были более растянуты во времени, нежели у оригинального препарата, что отражается в ощутимо больших по сравнению с данными литературы значениях времени достижения максимальной концентрации tmax и периода полувыведения t1/2. Различия объясняются, по-видимому, лекарственной формой с пролонгированным высвобождением в случае Вилдегры®. Отношение концентрации метаболита к концентрации силденафила в плазме крови здоровых добровольцев после приема исследуемого и оригинального препаратов было сопоставимым (33% у исследуемого препарата, 20–40% у оригинального).
Оценка безопасности и переносимости. Осуществлялась на протяжении всего исследования. Результаты лабораторных анализов у всех добровольцев находились в пределах референсных значений. Основные жизненно важные показатели (систолическое и диастолическое АД, ЧСС, ЧДД и температура тела) на протяжении исследования также были в пределах нормы, отклонений и отрицательной динамики на ЭКГ не наблюдалось.
У 10 (21%) из 48 добровольцев было зарегистрировано 20 НЯ (табл. 3). Серьезных и непредвиденных НЯ не отмечено. В отношении 15 НЯ в качестве предпринятых мер было достаточно наблюдения, в 5 случаях (все 5 НЯ умеренной тяжести у 1 добровольца: кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, слезоточение, насморк со слизистыми выделениями, отек век) потребовалось назначение сопутствующей терапии. Для статистического анализа были объединены все НЯ независимо от их причинно-следственной обусловленности, а частота НЯ оценивалась как отношение количества субъектов, у которых возникло НЯ, к количеству субъектов, подверженных риску, т.е. принявших препарат силденафил (табл. 4). В совокупности НЯ было немного, все они были ожидаемыми (описаны в инструкции по медицинскому применению препарата), легкой и средней степеней тяжести и завершились полным выздоровлением.
Заключение. Фармакокинетические характеристики силденафила и его активного метаболита N-десметилсилденафила при приеме препарата Вилдегра® хорошо согласуются с опубликованными данными для оригинального препарата Виагра®, что позволяет предположить сопоставимую терапевтическую эффективность, а значительно большие значения времени достижения максимальной концентрации и периода полувыведения – пролонгированность терапевтического действия.
Однократный прием препарата Вилдегра® не оказал какого-либо негативного влияния на показатели морфологического состава периферической крови, на уровни ее основных биохимических констант, характеризующих функциональное состояние печени и почек, на показатели общего анализа мочи, на основные показатели жизнедеятельности. НЯ, зарегистрированные по жалобам добровольцев и клиническим осмотрам, были не тяжелыми и развивались не часто. Все изложенное позволяет сделать вывод, что препарат Вилдегра® обладает хорошими переносимостью и профилем безопасности.
Таким образом, принимая во внимание результаты, полученные в настоящем исследовании, а также 10-кратную разницу в цене (в аптеках Москвы), можно утверждать, что препарат Вилдегра®-таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (ООО «Озон», Россия), является достойной и значительно более доступной альтернативой препарату Виагра®-таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг («ВиатрисСпешиалтиЭлЭлСи», США).
Дополнительная информация
Работа подготовлена в рамках пострегистрационного исследования IV фазы, инициированного ООО «ОЗОН Фармацевтика» (Россия).
