Введение. По данным ВОЗ, наиболее часто встречаемым заболеванием в группе мужчин в возрасте старше 40 лет является сахарный диабет (СД). В последнее годы ухудшение экологической обстановки, нарушения питания, снижение уровня физической активности, высокий уровень психоэмоциональных нагрузок приводят массу мужчин к развитию инсулинорезистентности, которая за счет метаболических нарушений остается основным фактором формирования нарушений толерантности к глюкозе (преддиабет). Клиническими проявлениями преддиабета являются повышение индекса массы тела и размера талии, увеличение уровней тощаковой глюкозы, липопротеинов низкой плотности, эстрогенов, мочевой кислоты и снижение содержания тестостерона в крови; часто гиперинсулинемия служит фактором развития артериальной гипертензии [1, 2].
По данным многочисленных исследований, в развитых странах около 30% мужчин имеют те или иные симптомы преддиабета, в первую очередь увеличение массы тела и гиперинсулинемию, относящиеся к основным факторам риска эректильной дисфункции (ЭД) [3]. Эректильная функция является на сегодняшний день одним из основных факторов, определяющих качество жизни мужчин [4–12]. При этом нарушения эрекции выявляют у мужчин разного возраста независимо от этнической принадлежности. По некоторым данным, ЭД может встречаться даже в 20-летнем возрасте, почти половина мужчин после 60 лет вообще не способны выполнять половой акт и с каждым годом эта цифра неуклонно растет [4–7].
По данным исследования 2012 г., в России из 1225 мужчин, прошедших анкетирование по опроснику «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ-5), лишь у 10,1% отсутствовали признаки ЭД [3]. Эректильные нарушения могут быть первым проявлением СД. По данным S. Deutsch и соавт. [14], из 58 пациентов с ЭД без СД в анамнезе у половины испытуемых выявлена первичная гипергликемия [14]. Согласно [5], у 35–75% мужчин старше 40 лет с СД2 выявлена ЭД [5]. G. A. Brunner и соавт. [10] показали, что у 89,2% пациентов с СД2 имеется ЭД. В контрольной группе пациентов без СД эти показатели были достоверно ниже и составили 26 и 5 % соответственно.
В современной научной литературе есть подтверждение того, что примерно у 75% мужчин, страдающих СД, развиваются разные проявления ЭД, которые выявляются в значительно более молодом возрасте, чем у здоровых мужчин [3].
Также установлено, что у мужчин с ЭД при оценке качества жизни в 4 раза выше физическая неудовлетворенность и в 2 раза выше – эмоциональная [14]. Метаболические нарушения при СД ведут к ангиопатии, обусловленной поражением эндотелия. Ангиопатия в свою очередь приводит к развитию ишемической нейропатии.
Один из распространенных методов диагностики васкулогенной ЭД – ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов полового члена, важными преимуществами которой являются высокая чувствительность и специфичность [15–18]. Ультразвуковая допплерография позволяет контролировать кровоток в сосудах полового члена в динамике проводимого лечения [16–18]. Ультрaзвуковое допплеровское исследование артерий полового члена позволяет оценивать скоростные показатели кровотока, структуру сосудов, исключать сопутствующие заболевания артерий, в том числе стенозы, окклюзии и аномалии развития, которые также могут влиять на ЭД [17].
В настоящее время основными препаратами лечения ЭД являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). За счет повышения концентрации цГМФ в стенках артерий полового члена и пещеристых тел происходит их релаксация и расширение просвета сосудов [19]. Разработка и внедрение в практику препаратов этой группы позволили повысить качество жизни массы мужчин, страдающих ЭД [20, 21].
В России в настоящее время наиболее изученным и применяемым препаратом этой группы является силденафил [20]. Обладая доказанными эффективностью и безопасностью, силденафил является препаратом выбора при лечении расстройств эрекции разного генеза и тяжести [20–25]. У пациентов с нарушениями углеводного обмена прием силденафила уменьшает степень фиброзных поражений стенок сосудов и защищает гладкие мышцы стенок сосудов, что обеспечивает двойной эффект: уменьшение риска сердечно-сосудистой патологии и улучшение эректильной функции.
В 2019 г. в России Силденафил был зарегистрирован в новой лекарственной форме «спрей для приема внутрь дозированный (12,5 мг/доза)». Он представляет собой водно-спиртовой раствор силденафила, обладающий преимуществом перед пероральными средствами, так как не требует проглатывания таблеток и не связан с приемом пищи [22]. Таблетированные препараты при попадании в ЖКТ подвергаются воздействию соляной кислоты и ферментов в желудке, поэтому частично, а иногда и практически полностью разрушаются. При использовании оральной (в виде спрея) формы препарата действующее вещество напрямую, через венозную систему пищевода, попадает в кровоток, минуя почечный барьер, где происходит разрушение субстанций препарата, что обеспечивает всасывание множества препарата. Кроме того, препарат в оральной форме начинает действовать быстрее. Так, если таблетированные формы препаратов начинают действовать через 30–60 мин после приема, действие препарата в виде спрея начинается существенно раньше (как после внутримышечной инъекции) – в течение 10–15 мин [22].
Цель исследования: оценить результаты применения препарата Силденафил в форме орального спрея (Джент) при лечении эректильной дисфункции у мужчин с СД2 и преддиабетом.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 60 пациентов в возрасте старше 40 лет с доказанной ЭД, которые были разделены на две равные группы: 30 пациентов (средний возраст – 47,8±2,4 года) с преддиабетом (1-я группа) и 30 пациентов (средний возраст – 49,2±2,8 года) с СД2 (2-я группа). В соответствии с принципами этики, информированное согласие получено от каждого пациента.
Критерии включения пациентов в 1-ю группу: гиперинсулинемия (уровень инсулина в крови>12,0 мкЕД/мл); отсутствие верифицированного СД (уровень гликированного гемоглобина в крови <6,0%); повышенные индекс массы тела (ИМТ>25 кг/м2) и объем талии (>102 cм); подтвержденная гипотестостеронемия (уровень тестостерона в крови < 12 ммоль/л); подтвержденная ЭД.
Критерии включения пациентов во 2-ю группу: подтвержденный СД2 в течение последних 5 лет; компенсированная гипергликемия (уровень гликированного гемоглобина в крови < 7,2%); отсутствие осложнений СД (полинейропатии, ретинопатии, нефропатии, ангиопатии) требующих постоянной поддерживающей терапии; поддерживающая терапия метформином; гипотестостеронемия (уровень тестостерона в крови <12 ммоль/л); подтвержденная ЭД.
Пациентов с абсолютной инсулиновой недостаточностью, с верифицированными осложнениями СД, сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, заболеваниями почек, в том числе с тяжелой почечной недостаточностью, органическими изменениями в кавернозных телах по данным УЗДГ, морбидным ожирением (ИМТ > 40 кг/м2), а также с противопоказаниями к применению силденафила в исследование не включали.
Гипогликемическая терапия пациентов обеих групп предусматривала прием метформина в индивидуальных дозировках и соблюдение диеты с ограничением углеводов. Терапию метформином получали 50,2% пациентов 1-й группы и 86,4% – 2-й. Диетические рекомендации выполняли 67,3 и 76,7% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.
Всем пациентам перед назначением лечения и после его окончания измеряли ИМТ и объем талии, в крови определяли уровень инсулина, гликированного гемоглобина и тестостерона, выполняли УЗДГ кавернозных тел и сосудов полового члена. Степень тяжести ЭД оценивали с помощью опросника МИЭФ-5, качество жизни – по опроснику QoL. Согласно опроснику МИЭФ-5, суммарная оценка 5–10 баллов соответствует тяжелой форме ЭД; 11–15 – умеренной (средняя степень) ; 16–20 – легкой форме ЭД; 21–25 баллов – норме (отсутствие ЭД).
Контрольную группу составили 25 мужчин старше 40 лет без углеводных нарушений, выявленных в течение последних 5 лет, без гипергликемии, гиперинсулинемии, гипотестостеронемии (уровень тестостерона в крови >12,0 пмоль/л) (табл. 1).
Пациенты 1-й группы в качестве терапии ЭД принимали Силденафил в форме орального спрея по 25 мг (2 нажатия) 1 раз в день в течение 1 мес., пациенты 2-й группы – по 50 мг (4 нажатия) через день в течение 1 мес. Мы использовали разные режимы дозирования препарата, так как считаем, что у пациентов с установленным диагнозом СД2 и более выраженными симптомами ЭД приема минимальной дозы препарата будет недостаточно. После приема Силденафила (в виде спрея) у пациентов 1-й группы эффект наступал в среднем через 15 мин, у пациентов 2-й группы – в среднем через 25 мин.
Для выявления нарушений кровотока в сосудах полового члена всем пациентам проводили УЗДГ сосудов полового члена до и после лечения оральным спреем Силденафил. Исследование выполняли на аппарате Mindray DC 40 в режимах В, Color Doppler, PW, В+CF линейным датчиком на частоте 10 МГц. Датчик устанавливали у основания полового члена, развернутым под углом 45º. Во время исследования оценивали состояние анатомических структур полового члена, его структуру, кавернозные правую и левую дорсальные артерии, глубокую дорсальную артерию. Обращали внимание на аномалии строения сосудов, ход сосудов и внутрисосудистую патологию, кровенаполнение кавернозных тел, артерии исследовали в серошкальном режиме и в режиме цветового картирования. Ультразвуковую допплерографию сосудов полового члена с фармакостимуляцией и оценку артериального кровотока проводили по стандартной методике [18, 26]. Результаты исследования были обработаны общепринятыми статистическими методами с вычислением среднего значения, доверительного интервала при доверительной вероятности α=0,95 (вероятность ошибки p<0,05). Статистическую обработку материала осуществляли с использованием пакета программ прикладной статистики SPSS12.0.
Результаты. На фоне лечения оральным спреем Силденафил по 25 мг ежедневно у лиц 1-й группы произошло существенное снижение массы тела, ИМТ, уровня инсулина и гликированного гемоглобина в крови. В то же время масса тела, объем талии остались статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы (р<0,05). Наиболее значительно, почти в 2 раза, у пациентов 1-й группы в течение месяца лечения снизились показатели инсулина в крови. При этом эффективность лечения несомненно связана как с применением Силденафила, так и с нормализацией пищевого поведения и приемом метформина в индивидуальных дозировках (табл. 2).
У пациентов 2-й группы лечение оральным спреем Силденафил по 50 мг через день привело к существенному снижению показателей массы тела, ИМТ и объема талии, положительной динамике уровней инсулина и гликированного гемоглобина в крови, причем показатели ИМТ, объема талии, гликированного гемоглобина в крови после лечения нормализовались и стали сопоставимыми со значениями у лиц контрольной группы (р<0,001) (табл. 3). Соответственно, лечение оральным спреем Силденафил в течение месяца привело пациентов 2-й группы к достоверному снижению показателей массы тела и углеводного обмена.
На фоне проводимой терапии оральным спреем Силденафил у пациентов обеих групп выявлено выраженное увеличение содержания тестостерона в крови: в 1-й группе до 9,4±2,1 пмоль/л, во 2-й до 9,2±2,5, при этом уровень тестостерона все равно оставался статистически значимо (р<0,05) ниже, чем у здоровых лиц контрольной группы (17,4±0,6 пмоль/л), и соответствовал современным критериям гипотестостеронемии. Следует отметить, что показатели тестостерона улучшались не у всех пациентов. Так, в 1-й группе уровень тестостерона достоверно повысился у 16 пациентов, остался на прежнем уровне у 14; во 2-й группе – у 11 и 19 больных соответственно.
Увеличение уровня тестостерона мы связываем как со снижением уровня инсулина в крови пациентов обеих групп, которое приводит к снижению веса и нормализации эректильной функции, так и с усилением активности половой жизни на фоне регулярного применения Силденафила всеми испытуемыми.
Проведенное исследование показало, что использование Силденафила в виде орального спрея в течение месяца привело к улучшению показателей массы тела и углеводного обмена у пациентов обеих групп. При этом во 2-й группе выявлено достоверное снижение содержания инсулина до показателей, сопоставимых с контрольной группой, у ряда испытуемых обеих групп повысился уровень тестостерона в крови.
Анализ результатов по опроснику МИЭФ-5 показал, что статистически значимые изменения отмечены по всем вопросам опросника как в 1-й, так и во 2-й группе (табл. 4).
В 1-й группе пациентов суммарный балл по опроснику МИЭФ-5 до начала приема Силденафила составил в среднем 15,98 (что свидетельствует о средней степени ЭД). После приема препарата отмечено увеличение суммарного балла МИЭФ-5 в среднем до 21,57 (р<0,05), что свидетельствует о легкой степени нарушения эректильной функции, почти соответствующей норме.
Во 2-й группе пациентов суммарный балл МИЭФ-5 до начала приема препарата Силденафил составил в среднем 12,18 (средняя степень ЭД), в среднем увеличившись до 18,44 (легкая степень ЭД) к концу исследования (р<0,05).
Качество жизни пациенты оценивали сами по 5-балльной шкале QoL. В 1-й группе исходное значение показателя составило 3,34±0,34, после лечения – 5,9±0,43 (р<0,05), во 2-й группе – 2,28±0,23 и 4,8±0,47 соответственно (р<0,05). Эффективность лечения оценивали по конечному значению показателя качества жизни пациента. При этом выраженным положительным эффектом считали повышение этого показателя на 20% и более; улучшением – статистически значимое повышение, не превышавшее 20%; лечением без эффекта – отсутствие достоверного изменения качества жизни; ухудшением – уменьшение значения показателя. Согласно данной градации, результаты применения орального спрея Силденафил можно считать положительными в обеих группах пациентов.
По результатам УЗДГ дорсальной артерии полового члена с использованием серошкального и цветового допплеровского режима аномалий строения, окклюзий и фиброзных изменений выявлено не было.
Согласно полученным в ходе УЗДГ данным, по сравнению с данными после лечения в 1-й группе пациентов исходно наблюдались более низкие показатели максимальной систолической скорости кровотока (Vmax) и индекса резистентности артерий (RI) (табл. 5). Во 2-й группе указанные показатели характеризовались еще более низкими значениями до лечения. По прошествии 1 мес. лечения оральным спреем Силденафил в обеих группах констатировали увеличение обоих показателей, свидетельствовавшее об улучшении упругоэластических свойств сосудов полового члена. Во 2-й группе показатели достигли значений пациентов 1-й группы до лечения (см. табл. 5).
Выявленные нежелательные эффекты имели незначительный характер – покраснение лица, головная боль – и встречались у 2 испытуемых, что составило 3,3% от общего числа обследуемых.
Заключение. Результаты исследования показали, что препарат Силденафил в форме орального спрея является эффективным средством терапии ЭД у пациентов как с преддиабетом, так и с СД2. Применение Силденафила в комплексном лечении ЭД у пациентов с СД2 и преддиабетом приводит к снижению массы тела, нормализации показателей углеводного обмена, а также достоверному повышению уровня тестостерона в крови у ряда пациентов, к улучшению сексуальной жизни пациентов. В результате лечения существенно улучшается качество жизни. Применение УЗДГ позволяет достоверно выявлять нарушение кровообращения в половом члене и проводить оценку кровотока в динамике после проведенного лечения. Согласно полученным в ходе настоящего исследования данным, лечение оральным спреем Силденафил способствовало достоверному улучшению гемодинамических показателей в половом члене пациентов как с преддиабетом, так и с установленным диагнозом СД2.
Альтернативная пероральная лекарственная форма препарата обладает преимуществами по сравнению с обычными таблетками: 1) быстрое действие как натощак, так и после приема пищи, 2) удобное применение для пациентов, которые испытывают трудности при проглатывании таблеток. Положительные результаты лечения больных с преддиабетом и СД2 выявлены уже через 1 мес. после приема препарата, что подтверждает высокую биодоступность спрея.
