Введение. Распространенность инфекций мочевыводящих путей (ИМП) в России составляет
около 1000 случаев на 100 тыс. населения в год [1]. Ведущее место в структуре ИМП занимает
пиелонефрит, доля которого превышает таковую всех заболеваний почек вместе взятых, при этом
ежегодно 1% населения Земли заболевает пиелонефритом. В связи с этим большое значение
уделяется хроническому пиелонефриту (ХрПН), который является самым частым заболеванием почек. При сравнении показателей первичной инвалидности по основным группам урологических заболеваний ХрПН занимает 2-е место (21,4–23,0%), уступив только злокачественным новообразованиям [2, 3].

Настораживает огромное количество схем лечения ХрПН (более 80), в основе которых лежит прежде всего борьба с инфекционным началом [4, 5]. Данное положение предопределяет отсутствие четких критериев диагностики и эффективных методов патогенетического лечения и реабилитации. По всей видимости, это обусловлено тем, что существующие представления о патогенезе ИМП не являются исчерпывающими, а значит, ставят проблему адекватной терапии в число наиболее актуальных аспектов изучения данного вида заболеваний.

Остаются малоизученными вопросы эффективности ряда антибактериальных препаратов, в частности фторхинолонового и β-лактамного рядов, входящих в состав комплексной терапии ХрПН. Недостаточно изучены мембранотропные, а также антиоксидантные свойства данных антибактериальных препаратов и возможные схемы их применения как в лечебном, так и в профилактическом плане.

Цель исследования – в сравнительном аспекте изучить влияние антибактериальных препаратов
фторхинолонового и β-лактамного рядов на клинические и биохимические проявления ХрПН.
Были поставлены следующие задачи: исследовать активность процессов липопероксидации, состояние антиоксидантной защитной функции, структурно-функциональное состояние липидной фазы клеточных мембран нейтрофилов у больных ХрПН на различных стадиях активности процесса и в зависимости от вариантов антибактериальной терапии; сравнить эффективность антибактериальных препаратов фторхинолонового и β-лактамного рядов в отношении клинических и биохимических проявлений ХрПН.

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находились 108 больных вторичным ХрПН на фоне
мочекаменной болезни (МКБ) и дисметаболической нефропатии в фазе активного воспаления в возрасте от 18 до 59 лет (средний возраст – 40,26±10,09 года. Большинство обследованных составили женщины – 89 (82,4%) человек. Длительность заболевания у женщин – 6,54±3,23, у мужчин – 4,35±2,67 года (p<0,05).

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии и проводимых клинико-лабораторных исследований.

Диагноз ХрПН установлен в соответствии с клинической классификацией Н. А. Лопаткина и В. Е. Родомана (1974) на основании результатов полного клинико-лабораторного, рентгенологического и ультразвукового обследований. Клиническое обследование включало обзор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы плазмы, мочевины, креатинина, общего белка и белковых фракций, билирубина, общего холестерина (ОХ), фибриногена плазмы. Определены также общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко. Функциональное состояние почек оценено по результатам пробы Зимницкого. Для всех пациентов до лечения проведено выделение возбудителей ИМП с определением их чувствительности к противомикробным средствам в соответствии со стандартами CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute (2004).

Для исключения венерических и воспалительных заболеваний репродуктивной системы пациенты осмотрены дерматовенерологом и гинекологом (женщины). Специальные методы исследования включили определение активности процессов липопероксидации, антиоксидантной системы и структурных параметров клеточных мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ). Содержание
диеновых конъюгатов (ДК) определено по методу И. Д. Стальной (1977), малонового диальдегида
(МДА) по методу И. Д. Стальной, Т. Г. Гаришвили (1977). Определение содержания α-токоферола
проведено с использованием дипиридина в присутствии хлорного железа [8]; содержания основных фракций фосфолипидов (ФЛ) [лизофосфатидилхолина (ЛФХ), фосфатидилсерина (ФС), сфингомиелина (СМ), фосфатидилэталонамина (ФЭА), фосфатидных кислот (ФК)] и холестерина [свободного холестерина (СХ), эфиров холестерина (ЭХ) и ОХ] в мембранах ПЯЛ – методом тонкослойной хроматографии [9, 10]. Данные исследования проведены на базе биохимической лаборатории кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцравития России и лаборатории Тюменского отдела Южно-Уральского научного центра РАМН. После оценки исходных данных пациентам проведена комплексная медикаментозная терапия обострения ХрПН по общепринятым рекомендациям, включившая назначение антибактериальных препаратов, уроантисептиков и дезинтоксикационных средств. При необходимости в схему терапии включали антигипертензивные и диуретические препараты.

В зависимости от использованного антибактериального препарата пациенты были разделены на
3 группы: В 1-й группе (34 человека) больные ХрПН в составе комплексной терапии получали амоксициллин в суточной дозе 1500 мг, продолжительность приема – 10–14 дней; во 2-й группе (35 человек) – норфлоксацин в суточной дозе 800 мг/сут, продолжительность приема – 10 дней; в 3-й группе (39 человек) – препарат фторхинолонового ряда спарфлоксацин в суточной дозе 200 мг, продолжительность приема – 10 дней. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, по полу и возрасту сопоставимых с обследованными больными. Комплексное обследование, динамическое наблюдение и терапия пациентов проведены на базе отделения урологии ГЛПУ Тюменской области “Областная клиническая больница № 2” и многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России в течение 2004–2007 гг.

Тестирование параметров распределения проведено с помощью критериев Колмогорова–Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин использован непараметрический U -критерий Манна–Уитни, для качественных признаков различия установлены методом Х2. Непрерывные величины представлены в виде средней (М) и стандартного отклонения (SD). Для исследования зависимостей между переменными использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение клинико-лабораторных параметров в динамике лечения проведено с помощью непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин.

Результаты. В процессе лечения боль, интоксикационный синдром и дизурия через 14 дней
терапии были купированы практически у всех пациентов. Максимально выраженная динамика отмечена в первые 4–5 дней терапии, однако наибольшая скорость регресса данных клинических проявлений была отмечена среди пациентов, получавших спарфлоксацин. На 4-й день лечения умеренные боль и мочевой синдром сохранились соответственно у 58,8 и 52,9% пациентов 1-й группы, у 41,1 и 47,1% 2-й и у 33,3 и 35,9% больных 3-й группы (исходные данные сопоставимы). Аналогичная тенденция прослеживалась и в динамике регресса интоксикационного синдрома, проявления которого (незначительно выраженная слабость) сохранились спустя 14 дней терапии у 6,5; 5,8 и у 2,5% пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп соответственно (табл. 1). Кроме того, боль, интоксикационный синдром и лихорадка быстрее купировались в группе пациентов, получавших спарфлоксацин, относительно больных, получавших амоксициллин и норфлоксацин, при этом при назначении последнего клинические проявления обострения заболевания сохранялись дольше всего.

Таблица 1. Показатели динамики субъективных симптомов у больных ХрПН на фоне проводимой терапии.

Анализ маркеров, отражающих степень активности воспалительного процесса, показал, что уже
на 7-й день лечения во всех группах достоверно снизилось количество лейкоцитов в периферической крови и степень лейкоцитурии на фоне достоверного уменьшения СОЭ. При этом концентрация фибриногена уменьшилась во 2-й (p<0,05) и 3-й (p<0,01) группах. В 3-й группе также достоверно уменьшилась концентрация α2- (p<0,05) и γ-глобулинов (p<0,05). На 14-й день уровень вышеуказанных маркеров активности воспалительного процесса достоверно снизился во всех группах
исследования (p<0,05). Минимальные концентрации маркеров воспаления зарегистрированы в 3-й
группе.

При анализе содержания продуктов липопероксидации в мембранах нейтрофилов на фоне лечения у пациентов с ХрПН отмечено достоверное снижение содержания ДК и МДА на фоне роста концентрации α-токоферола (табл. 2), также достоверно увеличилось содержание ФЛ и уменьшилось содержание холестерина, при этом более выраженные сдвиги имели место у больных 3-й группы.

Таблица 2. Содержание продуктов липопероксидации и α-токоферола в мембранах ПЯЛ у больных ХрПН на фоне лечения.

На фоне лечения зарегистрированы значительные изменения в содержании отдельных фракций ФЛ и холестерина в мембране ПЯЛ (табл. 3). Во всех группах в процессе лечения уменьшилось по сравнению с исходными данными содержание наиболее агрессивных фракций ФЛ: ЛФХ и ФК, при этом максимально выраженное снижение зарегистрировано в 3-й группе – 23,39 и 13,45% соответственно. Среди пациентов всех групп отмечено также достоверное повышение содержания в мембране ПЯЛ ФС и ФХ; содержание ФЭА увеличилось у пациентов 2-й (p<0,05) и 3-й (p<0,01) групп. Суммарное содержание ФЛ достоверно возросло только в 3-й группе (p<0,05): прирост составил 7,72%. Содержание холестерина и соотношение холестерин:ФЛ в мембранах ПЯЛ также достоверно уменьшилось во всех группах. В результате лечения спарфлоксацином в мембранах ПЯЛ зарегистрирована достоверно более высокая по сравнению с лечением норфлоксацином концентрация ФС, ФХ и высокое суммарное содержание ФЛ на фоне более низкого содержания ОХ и соотношения ОХ:ФЛ (см. табл. 3).

Таблица 3. Содержание ФЛ и холестерина в мембранах ПЯЛ у больных ХрПН на фоне лечения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что вне зависимости от использованного препарата
у всех больных ХрПН в мембранах ПЯЛ уменьшилась активность процессов липопероксидации,
выраженность нарушения ФЛ-состава и соотношение ОХ:ФЛ. При этом максимально выраженные
положительные сдвиги отмечены при назначении спарфлоксацина.

Обсуждение. Антибактериальная терапия обострения ХрПН, а тем более острого пиелонефрита должна начинаться без промедления [6]. Эмпирическая терапия подразумевает выбор антибиотиков, активных в отношении наиболее актуальных возбудителей этого вида инфекции. Препаратами выбора
являются β-лактамные антибиотики (полусинтетиче-ские пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) и фторхинолоны [7, 8]. Фторхинолоны II поколения обладают сходной с ранними фторхинолонами активностью в отношении грамотрицательных бактерий, более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий и атипичных микроорганизмов. Резистентность бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно [9–11]. Спарфлоксацин – фторхинолон II поколения, по сравнению с фторхинолонами I поколения характеризуется более высокой активностью в отношении пневмо-, стрепто-, стафилококков, хламидий и микоплазм; сохраняет активность в отношении пенициллинрезистентных пневмококков. Активность в отношении грамотрицательных энтеробактерий равна таковой офлоксацина и немного уступает ципрофлоксацину. Спарфлоксацин слабее, чем ципрофлоксацин, действует на P.aeruginosa. Устойчивость грамотрицательных бактерий к спарфлоксацину и ранним фторхинолонам обычно перекрестная, устойчивость S.pneumoniae к спарфлоксацину в РФ менее 1% [10, 11].

Как показали наши исследования, у больных ХрПН на фоне МКБ использование препаратов фторхинолонового и β-лактамного рядов в комплексной терапии приводит к достоверно более
быстрому купированию клинических проявлений заболевания (боли, интоксикационного, мочевого
синдромов), нормализации уровня маркеров микробно-воспалительного процесса, а также восстановлению структурно-функционального состояния мембран ПЯЛ. Наиболее отчетливый и ранний
клинико-лабораторный эффект зафиксирован для препарата фторхинолонового ряда – спарфлоксацина.

Заключение. Обнаруженный положительный клинико-биохимический эффект антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда (спарфлоксацина, норфлоксацина) для больных ХрПН на фоне МКБ позволяет рекомендовать их в качестве лечения данного заболевания без учета чувствительности микрофлоры к антибиотикам, т. е. эмпирически – до момента получения результата бактериологического анализа мочи, особенно в амбулаторных условиях.

Доказанный положительный эффект в большей степени (у 97,5% больных ХрПН на фоне МКБ) от
спарфлоксацина позволяет рекомендовать его для лечения пациентов с данным заболеванием начиная с периода обострения в дозе 200 мг/сут по 1 таблетке 1 раз в день в течение 10 дней.