Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. За период с конца 1970-х до начала 1990-х гг. частота раковых заболеваний предстательной железы почти удвоилась. В настоящее время во многих развитых странах рак предстательной железы занимает второе место среди причин смерти от раковых заболеваний среди мужчин. Выявляемость РПЖ по сравнению с любыми другими онкологическими заболеваниями прогрессивно увеличивается с возрастом [1]. В структуре онкологических заболеваний в ряде стран рак предстательной железы выходит на 2–3-е места после рака легких и желудка, а в США и Швеции – на 1-е место. В США ежегодно диагностируется около 232 тыс. новых случаев РПЖ, в Европе – около 238 тыс. случаев. Каждый год около 30 350 американцев и около 85 200 европейцев умирают от этого заболевания [2]. По величине прироста в России (темп прироста – 31,4%) он занимает второе место после меланомы кожи (35,0%) и значительно превосходит злокачественные заболевания легких (5,0%) и желудка (10,2%) [1]. Внимание исследователей к проблеме рака предстательной железы связано не только с увеличением общего количества больных, но и с ростом смертности от него.
Трансректальная биопсия простаты (ТРБП) под ультразвуковым (УЗ) контролем является наиболее часто выполняемым способом диагностики рака простаты, что обеспечивает миллионы биопсий по всему миру ежегодно. В целом данная манипуляция безопасна, но известно о развитии инфекционных осложнений, основным возбудителем которых является E. coli [3].
Профилактика инфекционных осложнений при выполнении ТРБП
Трансректальная биопсия простаты (ТРБП) признана «грязной» процедурой, согласно клиническому руководству Европейской ассоциации урологов, требующей обязательной антибактериальной профилактики во всех случаях [4, 5]. Несмотря на применяемую профилактику, за последние две декады, по данным проведенных исследований, отчетливо прослеживается рост инфекционных осложнений у пациентов после ТРБП, что прежде всего связано c выраженной устойчивостью к антибактериальным препаратам группы фторхинолонов [6–10].
Инфекционные осложнения после выполненной ТРБП встречаются довольно широко и различаются в зависимости от региона выполнения исследования. Данные осложнения стали причиной обращения за экстренной помощью в 6% случаев, госпитализации в 4% и тяжелого сепсиса в 1% случаев [6].
Наиболее часто встречающимся фактором риска развития инфекционных осложнений при выполнении трансректальной биопсии простаты является устойчивость E. сoli к фторхинолонам (данная группа препаратов в течение длительного времени остается наиболее популярной). ТРБП приводит к транслокации кишечной флоры через стенку прямой кишки в предстательную железу и кровоток. В настоящее время резистентность к фторхинолонам достигает чудовищного размера вплоть до 92% [11].
Имеется множество данных, подтверждающих резкий рост вероятности развития инфекционных осложнений вследствие возросшей резистентности к фторхинолонам у пациентов, получавших антибактериальную терапию в течение 3–6 мес. до биопсии [12–14]. Интересно, что у работников стационара и их родственников также наблюдался схожий эффект [15]. Также к увеличению резистентности приводит наличие недавней поездки за границу, особенно если это было связано с посещением медицинских учреждений [16].
Сопутствующие заболевания (сахарный диабет, замена сердечного клапана, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], иммуносупрессивные состояния и/или ДГПЖ) также являются значимыми факторами риска развития инфекционных осложнений у пациентов, перенесших ТРБП [17]. С другой стороны, ни в одном из исследований не было отмечено четкой взаимосвязи между наличием сахарного диабета и ростом резистентности к фторхинолонам [18].
Применение альтернативного подхода к биопсии может влиять на частоту развития инфекционных осложнений. Так, трансперинеальная биопсия может быть неплохим вариантом, особенно в эру магнитно-резонансной томографии (МРТ), Fusion подхода к выполнению манипуляции у пациентов с высоким риском развития сепсиса и наличием очага заболевания в передних отделах простаты. При этом производится обработка кожи промежности по хирургическим стандартам, а антибактериальная профилактика направлена на предотвращение проникновения возбудителей, находящихся на коже (в основном применяются препараты группы цефалоспоринов). По классификации ЕАУ, промежностная биопсия относится к «чистым» процедурам. Целый ряд исследований говорит о нулевом или близком к нулю показателю развития сепсиса при промежностном доступе к выполнению биопсии простаты [19].
С другой стороны, стоимость этой процедуры выше за счет продленного пребывания в стационаре и необходимости в общем наркозе. Более того, возрастает частота развития острой задержки мочи [20]. В связи с этим резко возрастает потребность в снижении количества выполнения необязательных биопсий, что может быть достигнуто путем увеличения применения мультипараметрической МРТ для выставления показаний к биопсии простаты.
Увеличение количества забираемых фрагментов также связано с увеличением риска развития инфекционных осложнений. Расширенная ТРБП (12–18 фрагментов) в настоящее время рекомендована для оптимизации выявления рака простаты. При этом частота развития инфекционных осложнений не превышает таковую при стандартной секстантной биопсии. Однако выполнение так называемой сатурационной биопсии (более 20 фрагментов) может приводить к более частым инфекционным последствиям [21].
Возрастающая озабоченность резким увеличением резистентных к фторхинолонам штаммов возбудителя мочевой инфекции требует поиска новых подходов к антимикробной профилактике при выполнении ТБПЖ. Фосфомицин является давно известным антибактериальным препаратом, обладающим отличной активностью в отношении E. coli, что наряду с минимальной резистентностью делает его возможным препаратом выбора для профилактики инфекционных осложнений при выполнении ТБПЖ. Механизм действия препарата и быстрое проникновение в ткани делают крайне незначительным перекрестную резистентность.
В одном из исследований проведен анализ пяти опубликованных сравнительных работ по изучению применения фосфомицина и иных антибактериальных препаратов для профилактики развития инфекционных осложнений у пациентов после выполнения ТБПЖ [22]. Суммарная популяция исследований составила 3112 пациентов [23–27]. Применение фосфомицина было связано с меньшей частотой развития симптоматической мочевой инфекцией как с фебрильной лихорадкой, так и без нее. В настоящее время нет сомнений, что наиболее частой причина госпитализации пациентов в стационар после проведенной ТРБП является мочевая инфекция [28].
Одной из основных проблем в эру роста инфекционных осложнений при выполнении ТРБП является наличие значимой частоты появления фторхинолон-резистентных штаммов возбудителей. Исследование GPIU выявило 92% случаев применения фторхинолонов для профилактики развития инфекционных осложнений при выполнении ТРБП [3]. При этом в 5,2% случаев развилась симптоматическая мочевая инфекция.
Рост ESBL штаммов является еще одной серьезной проблемой. В указанных исследованиях значимая доля резистентных к фторхинолонам штаммов была ESBL-продуцирующей. Сегодня большинство из применяемых групп антибактериальных препаратов (цефалоспорины, монобактамы, ко-тримаксозол, фторхинолоны и аминогликозиды) в основном не эффективны в отношении ESBL-продуцирующих микроорганизмов [29]. Карбопенемы являются группой выбора в отношении указанных штаммов, однако необходимость в парентеральном введении резко снижает рутинное применение препаратов при выполнении ТРБП.
Скептицизм в отношении фосфомицина основан на сомнении в адекватном быстром проникновении препарата в ткани простаты в концентрации, необходимой для купирования процесса и достижения терапевтического эффекта. Gardiner и соавт. в проспективном исследовании изучали концентрацию препарата в ткани простаты у пациентов после однократной дозы 3 г. Забор материала осуществлялся при помощи трансуретральной резекции предстательной железы [30]. Авторы пришли к выводу, что терапевтическая концентрация препарата в ткани простаты достигается спустя 17 ч после приема, что говорит о хорошей проникающей способности препарата.
Фосфомицин является безопасным препаратом с низким профилем побочных эффектов [31]. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом являются диспептические расстройства [31].
В исследовании из Италии [32] ретроспективно проанализированы данные 1150 пациентов, перенесших ТРБП в разных клиниках. Процедуры проводились в период с 2017 по 2019 г. (до и после предупреждения EMA об использовании фторхинолонов). Критерием включения было возникновение инфекционных осложнений, включая сепсис и/или лихорадку. Пациенты были стратифицированы в соответствии с принятой схемой антибактериальной профилактики: фторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин, prulifloxacin), цефалоспорины (цефиксим, цефтриаксон) или триметоприм/сульфаметоксазол. В общей сложности 478 (41,6%) пациентов получили профилактику на основе фторхинолонов. Среди них 443 (38,5%), 25 (2,2%) и 10 (0,9%) пациентов получили профилактику левофлоксацина, ципрофлоксацин и prulifloxacin соответственно, в то время как 14,6% получали цефиксим, 20,7% получали комбинацию цефтриаксона/фосфомицина и 23,1% получали триметоприм/сульфаметоксазол. Применение триметоприма/сульфаметоксазола и фторхинолона показало более низкий риск инфекционных осложнений (отношение шансов [OR]=0,15, 95% доверительный интервал [CI]: 0,03–0,48; p=0,003 и OR=0,17, 95% CI: 0,06–0,43; p<0,001 соответственно). Профилактика цефтриаксоном/фосфомицином (OR=0,21, 95% CI: 0,04–0,92; p=0,04) и фторхинолоном (OR=0,07, 95% CI: 0,00–0,0; p=0,048) была связана с более низким риском последствий инфекции. Выводом данной работы стало заключение, что профилактика на основе фторхинолонов связана с более низким риском инфекционных осложнений по сравнению с другими схемами профилактики, однако ее клиническое применение запрещено Европейским медицинским агентством.
В работе исследователей из Канады 2022 г. [33] были рассмотрены клинические данные пациентов, подвергшихся выполнению трансректальной биопсии предстательной железы под УЗ-контролем с ноября 2018 по ноябрь 2020 г. Всем пациентам была проведена антимикробная профилактика независимо от того, была ли биопсия си-стемной или таргетной, также был изучен уровень клинически значимых инфекционных осложнений и случаи госпитализации. Среди 312 мужчин у 7 (2,2%) отмечались инфекционные осложнения. Из них были выделены четыре группы пациентов, получавшие разную антимикробную терапию, большая часть пациентов получила трехдневный курс цефиксима и однократную дозу фосфомицина (59%). Доля пациентов с инфекционными осложнениями в этих группах не продемонстрировала статистически значимой разницы (p=0,80). Не было существенной разницы между системными и таргетными группами биопсии (3,0 против 0,0%, p=0,204). Доля госпитализированных пациентов составила 1,3%, при этом средний срок пребывания в стационаре составил 4 дня. Выявлено, что частота клинически значимой бактериальной инфекции, вызванной трансректальной биопсией предстательной железы под УЗ-контролем, составляет 2,2%.
В исследовании 2023 г. из Южной Кореи проведена оценка влияния фосфомицина по сравнению с другими антибиотиками в качестве профилактики инфекций мочевыводящих путей у мужчин, перенесших трансректальную биопсию простаты [34]. Было изучено несколько баз данных и реестров, доступных до 4 января 2022 г. В исследование были включены 5 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и 4 нерандомизированных исследования (НРИ) в параллельных группах. Для оценки достоверности РКИ и НРИ была использована шкала GRADE. Протокол был зарегистрирован в PROSPERO (CRD42022302743). Основываясь на РКИ, фосфомицин практически не показал выраженного эффекта в лечении инфекции мочевыводящих путей, сопровождающихся лихорадкой, по сравнению с фторхинолоном, что соответствовало уменьшению количества лихорадящих пациентов с ИМП на 4 из 1000. Фосфомицин, практически не привел к разнице в случаях развития ИМП, протекающих без лихорадки, по сравнению с фторхинолоном. Эта разница соответствовала снижению клинических случаев ИМП на 29 из 1000 пациентов. Применение фосфомицина почти не показало разницы в развитии бессимптомной ИМП по сравнению с фторхинолоном. Что касается комбинации фосфомицина и фторхинолона, было изучено два НРИ с периодом наблюдения от 1 до 3 мес. Основываясь на этих данных, фосфомицин и фторхинолон в комбинации могут приводить к незначительной или отсутствию разницы в лечении инфекциий мочевыводящих путей, сопровождающихся лихорадкой, по сравнению с монотерапией фторхинолоном. Эта разница соответствовала уменьшению случаев течения ИМП с лихорадкой на 16 из 1000 пациентов. Выводами данной работы явилось следующе: фторхинолоны, фосфомицин или комбинация фосфомицина и фторхинолона могут оказывать аналогичное профилактическое воздействие на ИМП после трансректальной биопсии простаты. С учетом растущей резистентности к фторхинолонам и его простоты использования фосфомицин может быть хорошим вариантом для антибиотикопрофилактики.
Еще в одном крупном исследовании из Южной Кореи 2023 г. [35] изучалось: уменьшает ли антибиотикопрофилактика на основе фосфомицина случаи инфекционных осложнений после ТРБП и способствует ли выявлению факторов риска инфекционных осложнений? Многоцентровое исследование проводилось с января 2018 по декабрь 2021 г.
В исследование были включены пациенты, которым была проведена биопсия простаты с антибиотикопрофилактикой на основе фторхинолона или фосфомицина. Результатом было определение частоты инфекционных осложнений после биопсии с применением фторхинолона (n=417), фосфомицина (n=795) или комбинации (n=1,383) до процедуры. Общий уровень инфекционных осложнений после биопсии составил 1,27%. Уровень инфекционных осложнений составил 2,4%; 1,9 и 0,5% в группах соответственно (p=0,002). При проведении мультицентрового анализа в качестве факторов инфекционных осложнений биопсии допускалась связь с доступностью медицинской помощи (OR=4,66; 95% CI: 1,74–12.4; p=0,002) и комбинированной антибиотикопрофилактикой (OR=0,26; 95% CI: 0,09–0,69; p=0,007). По сравнению с монотерапией фосфомицином или фторхинолоном комбинированная антибиотикопрофилактика показала более низкий уровень инфекционных осложнений после ТРБП. Низкая доступность медицинской помощи определена как независимый фактор риска инфекционных осложнений после ТРБП.
В Клинике урологии НОИ клинической медицины им. Н. А. Семашко ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» были ретроспективно проанализированы амбулаторные карты и стационарные истории болезни пациентов – 100 перенесших биопсию предстательной железы. Всем пациентам была выполнена стандартная трансректальная биопсия простаты под УЗИ-контролем. Из исследования были исключены пациенты с выполненной расширенной, сатурационной и промежностной биопсией предстательной железы. Биопсия простаты была выполнена по стандартной методике всем пациентам с использованием местного анестетика. В 70 (70%) случаях для антибактериальной профилактики применялись препараты группы фторхинолонов. Развитие острых инфекционных осложнений в этой группе было отмечено у 3 (4,2%) пациентов.
Сегодня в доступной литературе появляются все больше данных, согласно которым в условиях возрастающей резистентности к фторхинолонам необходимо применение альтернативного агента, способного качественно и полноценно обеспечить эрадикацию возбудителя. При этом наиболее часто к использованию предлагается фосфомицина трометомол.
В эру резкого роста резистентности к фторхинолонам срочно требуется внедрение в клиническую рутинную практику антимикробного агента, способного предотвращать развитие большего числа инфекционных осложнений при выполнении ТРБП, которая остается золотым стандартом диагностики РПЖ. Эффективность традиционной профилактической терапии, основанной на применении препаратов группы фторхинолонов, все чаще подвергается сомнению. Фосфомицин, обладая высокой эффективностью в отношении возбудителей инфекционных осложнений, а также хорошей проникающей способностью в ткань простаты [30], на сегодняшний день является наиболее реальной альтернативой для проведения профилактической терапии при выполнении ТРБП. Кроме того, пероральный прием, короткий курс применения, благоприятный профиль безопасности делают фосфомицин идеальным кандидатом [36]. Необходимо проведение больших рандомизированных проспективных исследований для получения результатов высокой достоверности, что позволит внести изменения в существующие национальные рекомендации по антибактериальной профилактике развития инфекционных осложнений при выполнении трансректальной биопсии предстательной железы.
