Первые упоминания о применении экстракта плодов североамериканской ползучей пальмы (Serenoa repens) относятся к началу XX в. Водные и этанольные экстракты использовали для лечения хронического и острого цистита, атрофии яичек и наиболее часто – при увеличении предстательной железы [1]. Особый интерес к Serenoa repens проявляют как к средству лечения таких симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), как поллакиурия, ноктурия, задержка мочи. Следует отметить, что лекарственные препараты на основе экстракта плодов Serenoa repens давно и широко применяются в Европе и мире для лечения ДГПЖ и симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) [2–4]. В настоящее время показаниями к применению экстрактов Serenoa repens в подавляющем большинстве стран Европы являются расстройства мочеиспускания у мужчин вследствие ДГПЖ.
В Финляндии показаниями к применению экстрактов являются жалобы, связанные с предстательной железой без уточнения причины (mild prostate complaints for men) [1]. Почти все экстракты Serenoa repens рекомендованы к применению в дозе 320 мг в сутки как наиболее эффективной. Получены данные, что дальнейшее увеличение дозы экстрактов Serenoa repens не приводит к повышению эффективности [5, 6].
Обзор препаратов Serenoa repens
На рынке стран Европейского Союза зарегистрировано множество растительных лекарственных препаратов на основе экстрактов Serenoa repens. Однако эти препараты значительно отличаются друг от друга как по происхождению плодов Serenoa repens, содержанию в них стеролов, флавоноидов, триглециридов, свободных жирных кислот, так и по методу получения экстракта [7, 8]. В целях классификации и изучения многочисленных растительных препаратов на основе Serenoa repens их подразделяют в зависимости от метода получения экстракта. Для получения экстракта из плодов Serenoa repens применяют гексан (гексановый липидостероловый экстракт), этанол (этанольный экстракт) и суперкритическую экстракцию углекислым газом (СО2-экстракт). Углекислый газ под давлением более 100 атм и при комнатной температуре представляет собой жидкость, которую используют как растворитель [1, 7].
F. K. Habib и M. G. Wyllie (2004) исследовали состав экстрактов Serenoa repens 14 торговых марок, зарегистрированных во Франции (1 экстракт), Германии (7 экстрактов), Италии (3 экстракта), США (3 экстракта) и выявили значительные отличия содержания глицеридов, метиловых и этиловых эстеров, свободных жирных кислот в этих экстрактах [8]. Следует отметить, что именно свободным жирным кислотам придают основное значение во многих патогенетических точках приложения действия экстрактов и они являются основным биологически активным компонентом. Например, гексановый экстракт Пермиксон («Pierre Fabre Medicament», Франция) содержал 80,7% свободных жирных кислот, экстракты Простамол уно («Berlin-Chemie», Германия) и Простагут («Willmar Schwabe», Германия) – 59,3 и 59,2% соответственно, Saw Palmetto Solaray («Nutraceutical Corporation», Park City, UT, США) – только 40,7% [8]. Таким образом, концентрация свободных жирных кислот различалась в препаратах более чем в 2 раза.
Это исследование выявило также различие между декларируемым и фактическим содержанием активных веществ в зависимости от места происхождения плодов Serenoa repens, метода экстракции и сочетания с другими биологически активными компонентами [8].
При изучении 57 препаратов на основе экстрактов Serenoa repens методом спектроскопии и хроматографии выявлено различие в содержании свободных жирных кислот в образцах более чем в 500 раз. Различия в содержании жирных кислот, согласно составу, напечатанном на упаковке препарата, и их фактическом содержании составили от 9,9 до 460%. Автор не обнародовал в своей работе конкретных коммерческих названий экстрактов [9].
Таким образом, состав коммерчески доступных препаратов на основе экстрактов Serenoa repens может значительно различаться, а содержание такого важного биологически активного компонента, как свободные жирные кислоты, может варьироваться в широких пределах.
Механизм действия экстрактов Serenoa repens
При исследовании in vitro выявлено, что все экстракты Serenoa repens снижают активность 5α-редуктазы вне зависимости от способа их получения [10–14]. Дозозависимое и неконкурентное снижение активности 5α-редуктазы выявлено как в клетках эпителия, так и в стромальных клетках предстательной железы. При концентрации экстракта 500 мг/мл снижение активности в клетках эпителия составило 29%, в клетках стромы – 45%. Ингибирующий эффект оказывали свободные жирные кислоты, тогда как другие составляющие экстракта (фитостеролы, терпены и насыщенные спирты) подобным действием не обладали [15–18]. Следует отметить, что ингибирование активности 5α-редуктазы происходит без изменения уровня простатического специфического антигена [12, 15].
F. Scaglione et al. [19] сравнили ингибирующую активность 10 различных экстрактов, которые продаются в Италии, в отношении 5α-редуктазы и фактора роста фибробластов in vitro. Ингибирующая активность зарегистрирована у всех экстрактов, наибольшей она была у гексанового экстракта Пермиксон. В дальнейшем F. Scaglione et al. [20] изучили ингибирующее действие 10 различных лекарственных препаратов на основе экстрактов Serenoa repens из 8 стран, включая Россию, на 1-й и 2-й типы 5α-редуктазы и пролиферацию фибробластов in vitro. Наибольшей активностью, по данным этого автора, также обладал липидостероловый экстракт Serenoa repens Пермиксон [20].
Липидостероловый гексановый экстракт Serenoa repens наряду с влиянием на активность 5α-редуктазы снижает активность дегидрогеназы и ароматазы в культурах клеток предстательной железы и превращение андрогенов в андростендиол и эстрогены [21]. Свободные жирные кислоты, входящие в состав экстракта Serenoa repens, оказывают ингибирующее действие на мускариновые и α1-адренорецепторы мозга крыс [22, 23]. Только у гексанового экстракта Serenoa repens был выявлен ингибирующий недозозависимый эффект на андрогенные рецепторы и соответствующее снижение на 40,9% и 41,9% уровня дигидротестостерона и тестостерона в различных образцах ткани [10, 11, 18, 21, 24]. Таким образом, экспериментальные данные однозначно указывают на влияние гексанового экстракта Serenoa repens на активность андрогенных рецепторов в культурах тканей.
Рядом исследований было установлено, что воспаление в предстательной железе играет ключевую роль в патогенезе и прогрессировании ДГПЖ, поэтому одной из целей в лечении ДГПЖ является влияние на воспалительный процесс [25]. В ряде работ выявлен ингибирующий дозозависимый эффект экстрактов Serenoa repens на липо- и циклооксигеназу. Это приводит к уменьшению концентрации медиаторов воспаления (тромбоксана, простагландинов, простациклины) и выраженности воспалительной реакции [26–28]. При применении экстрактов Serenoa repens у мышей снижались проницаемость капилляров и отек тканей при различных моделях воспаления [26, 29].
Показано, что липидостероловый экстракт Serenoa repens ингибировал продукцию лейкотриенов человеческими полиморфно-ядерными нейтрофилами [28]. Применение экстракта Serenoa repens уменьшало лейкоцитарную инфильтрацию эпителия и стромы клеток предстательной железы. Установлено, что гексановый экстракт Пермиксон в большей степени угнетал этот процесс по сравнению с CO2-экстрактами [30]. Экстракт Serenoa repens снижает активность эпидермального фактора роста и колониестимулирующего фактора роста макрофагов и гранулоцитов [31]. Гексановый экстракт Serenoa repens Пермиксон уменьшал экспрессию генов, отвечающих за интенсивность воспалительного ответа как в клетках эпителия, так и в строме ДГПЖ. Это сопровождалось снижением активности таких маркеров и медиаторов воспаления, как интерлейкины, хемокины, простагландины, липооксигеназа [32]. Следует отметить, что воспалительный процесс в предстательной железе играет важную роль в балансе между апоптозом и пролиферацией [25, 32].
Наряду с противовоспалительным эффектом у экстрактов Serenoa repens in vitro был выявлен антипролиферативный эффект. Экстракт Serenoa repens активировал апоптоз, снижал активность фактора роста фибробластов, пролактининдуцирующего и инсулиноподобного факторов роста [33–37].
Компоненты гексанового экстракта Serenoa repens тропны к предстательной железе и накапливаются в ней в 2,5 раза больше, чем в семенных пузырьках, и в 10 раз больше, чем в ткани печени и мочевого пузыря [38].
Таким образом, исследовательские работы показали, что экстракты Serenoa repens in vitro обладают выраженным противовоспалительным, антиандрогенным и антипролифеативным действиями и ингибирующим эффектом на 5α-редуктазу и α1-адренорецепторы. Активность экстрактов значительно отличается и во многом зависит от концентрации свободных жирных кислот и способа получения экстракта.
Клиническая эффективность экстрактов Serenoa repens
В рандомизированном, двойном слепом, одноцентровом исследовании этанольного экстракта Serenoa repens продолжительностью 90 дней, в которое были включены 40 пациентов, выявили улучшение симптомов, уменьшение количества остаточной мочи по сравнению как с начальным уровнем, так и группой плацебо [39]. Однако эти результаты не получили подтверждения в работе M. J. Barry et al. [40]. Они оценили эффективность коммерческого этанольного экстракта Serenoa repens при лечении симптомов ДГПЖ. В это двойное слепое мультицентровое рандомизированное исследование были включены 369 пациентов, получавших плацебо или этанольный экстракт Serenoa repens в течение 72 нед. Авторы не выявили достоверных различий между группами плацебо и активного лечения ни по одному из таких общепринятых показателей эффективности лечения, как оценка симптоматики по шкале Американской урологической ассоциации, качество жизни, максимальная скорость мочеиспускания и объем остаточной мочи [39, 40].
R. C. Goerne et al. [41] провели мета-анализ 7 клинических исследований, посвященных определению эффективности этанольных экстрактов Serenoa repens для лечения СНМП. В 4 двойных слепых рандомизированных исследования было включено 469, в 3 открытых – 265 пациентов, продолжительность лечения составила от 3 до 6 мес. Авторы отметили определенную противоречивость в результатах. В одном из 4 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в которое были включены 40 пациентов, было выявлено улучшение по сравнению с плацебо [39, 41].
При изучении эффективности СО2-экстракта Serenoa repens для 238 больных ДГПЖ в рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании обнаружено снижение поллакиурии, ноктурии, количества императивных позывов на мочеиспускание и улучшение симптоматики и качества жизни по сравнению с плацебо. Различий в таких показателях, как скорость мочеиспускания и объем остаточной мочи, выявлено не было [42].
В дальнейшем в двойном слепом рандомизированном мультицентровом исследовании применения американского коммерческого CO2-экстракта Serenoa repens по сравнению с плацебо у 225 пациентов не выявлено достоверных различий в симптоматике, скорости мочеиспускания и количестве остаточной мочи после приема препарата в течение 12 нед. [43]. При изучении эффективности австралийского CO2-экстракта Serenoa repens в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 100 пациентов, выявлено улучшение симптоматики у пациентов, принимавших как экстракт, так и плацебо. Достоверного различия в эффективности CO2-экстракта Serenoa repens и плацебо выявлено не было [44].
F. Di Silverio et al. [45] отметили снижение уровня дигидротестостерона, тестостерона и эпидермального фактора роста в ткани предстательной железы после 3-месячного приема гексанового экстракта Serenoa repens [45].
Противовоспалительное действие Пермиксона подтверждено в клинических исследованиях. После 3 мес. приема у пациентов с СНМП вследствие ДГПЖ наряду с улучшением симптоматики и качества жизни, максимальной скорости мочеиспускания было выявлено снижение экспрессии генов эпителиальных клеток простаты, отвечающих за интенсивность воспалительной реакции. У пациентов с более высокой активностью фактора ингибирования миграции макрофагов, одного из ключевых медиаторов воспаления, было более выраженное клиническое улучшение по сравнению с подгруппой пациентов с менее выраженным воспалением [46]. При гистологическом изучении ткани предстательной железы после чреспузырной аденомэктомии у пациентов, принимавших Пермиксон в течение 3 мес., выявлено выраженное снижение уровня медиаторов воспаления: двукратное снижение уровня интерлейкина-1 и четырехкратное – фактора некроза опухоли α [47].
P. Boyle et al. [48] и в последующем G. Novara et al. [49] провели обзор и мета-анализ исследований, в том числе и плацебо-контролируемых, по изучению эффективности гексанового экстракта Serenoa repens Пермиксона при лечении симптомов ДГПЖ. На основе мета-анализов авторы делают вывод, согласно которому при применении липидостеролового гексанового экстракта Serenoa repens улучшается симптоматика, увеличивается максимальная скорость мочеиспускания и уменьшается частота ночных мочеиспусканий. Это улучшение достоверно по сравнению как с начальным уровнем, так и с плацебо. Профиль безопасности препарата достоверно не отличался от такового плацебо.
С. Х. Аль-Шукри и соавт. [50] оценили эффективность Пермиксона у больных ДГПЖ в отношении как симптомов по шкале IPSS, стандартных клинических показателей, так и уродинамических параметров. Именно данные уродинамического исследования, исследования давление–поток наиболее точно характеризуют функциональное состояние нижних мочевыводящих путей [51–57]. Наряду с улучшением симптоматики, увеличением максимальной скорости мочеиспускания и снижением количества остаточной мочи при применении Пермиксона имело место достоверное снижение детрузорного давления при максимальной скорости мочеиспускания на 12,8%, давления открытия на 12,6% (p<0,05). Эти изменения указывают на статистически достоверное снижение степени инфравезикальной обструкции (p<0,05). В контрольной группе у пациентов, не принимавших Пермиксон, достоверного изменения клинических и уродинамических показателей не произошло. Аналогичные результаты были получены А. В. Сивковым и соавт. [58].
Ряд исследований был посвящен сравнению клинической эффективности Пермиксона с финастеридом и α1-адреноблокаторами. Улучшение симптоматики и качества жизни по шкале IPSS у больных ДГПЖ после применения Пермиксона или финастерида в течение 26 нед. достоверно не различались. В этом слепом мультицентровом исследовании участвовали 1098 пациентов из 87 урологических центров. Такие нежелательные явления, как снижение либидо и импотенция, возникали реже при приеме Пермиксона [59]. В исследованиях, сравнивавших эффективность Пермиксона и α1-адреноблокаторов, не было выявлено достоверных межгрупповых различий к концу лечения в изменении баллов шкалы IPSS и максимальной скорости мочеиспускания [46, 60, 61]. Частота побочных явлений, особенно ретроградной эякуляции, была ниже при приеме Пермиксона [46, 60, 61]. Весьма интересные результаты были получены при сравнении эффективности и безопасности сочетания Пермиксона и тамсулозина по сравнению с монотерапией тамсулозином. Было показано, что симптоматика по шкале IPSS более выраженно улучшилась при комбинированной терапии. Также наблюдалась тенденция к увеличению максимальной скорости мочеиспускания при комбинированной терапии. Профиль безопасности при комбинированной терапии достоверно не отличался от такового при монотерапии [62, 63].
Фитотерапия – частая терапевтическая опция при лечении СНМП/ДГПЖ и назначается примерно 17% пациентов [2, 64, 65]. В то же время результы Кокрановского мета-анализа всех рандомизированных клинических исследований Serenoa repens, наиболее часто применяемого растительного экстракта для лечения пациентов СНМП/ДГПЖ, не выявили большей эффективности экстрактов Serenoa repens по сравнению с плацебо [3]. Основным недостатком этого мета-анализа является то, что все препараты на основе Serenoa repens анализировались вместе независимо от способа получения, индивидуальных характеристик и торговых марок.
В то же время рядом исследований показано, что экстракты Serenoa repens могут значительно различаться по составу [8, 9]. Наибольшее количество свободных жирных кислот, основного биологически активного компонента Serenoa repens, содержится в Пермиксоне [8].
В двух мета-анализах результатов клинических исследований показана высокая эффективность лекарственного препарата на основе гексанового экстракта Serenoa repens Пермиксона в лечении ДГПЖ [48, 49]. Установлено, что Пермиксон эффективнее плацебо улучшает симптоматику и качество жизни при СНМП, уменьшает частоту ноктурии, увеличивает максимальную скорость мочеиспускания. Ряд исследований показал сопоставимую эффективность Пермиксона, α1-адреноблокаторов и финастерида в улучшении симптоматики у больных ДГПЖ при лучшем профиле безопасности и меньшем количестве побочных явлений, особенно нарушений эрекции и эякуляции [46, 59–61]. Комбинированная терапия Пермиксоном и тамсулозином более эффективна в уменьшении СНМП по сравнению с монотерапией тамсулозином [62, 63].
Данную точку зрения подтверждает доклад по Serenoa repens, выпущенный Европейским медицинским агентством [1]. В докладе только Пермиксон, липидостероловый гексановый экстракт Serenoa repens, признан как лекарственный препарат, применение которого хорошо обосновано (well established use). Этанольные экстракты Serenoa repens характеризуются как препараты традиционного использования из-за длительной истории применения и недостатка данных качественных клинических исследований. СО2-экстракты в докладе не отнесены к какой-либо категории, так как не получено достаточно данных по результатам клинических исследований и СО2-экстракты вышли на рынок менее 15 лет назад. Таким образом, выводы Кокрановского мета-анализа, указывающие на неэффективность экстрактов Serenoa repens для больных ДГПЖ/СНМП, не применимы к Пермиксону. Пермиксон достоверно уменьшает количество ночных мочеиспусканий, увеличивает максимальную скорость мочеиспускания по сравнению с плацебо и имеет схожую с α1-адреноблокаторами и финаcтеридом эффективность в устранении СНМП.
Экстракты Serenoa repens разных производителей значительно различаются по составу, эффективности и существующей доказательной базе. Наиболее изученным и эффективным является, по данным Европейского медицинского агентства, гексановый (липидостероловый) экстракт Serenoa repens Пермиксон.
