Комбинированные симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин – современные возможности лечения

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/urology.2018.4.135-141

З.К. Гаджиева, М.А. Газимиев, Ю.Б. Казилов, В.А. Григорян
1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 2 ФКУЗ «МСЧ МВД РФ по РД», Махачкала, Россия

В представленном обзоре литературы изложены современные данные о распространенности и взглядах на патогенез развития симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин, а также о возможностях их современного лечения с помощью комбинированного препарата, включающего один из наиболее селективных и безопасных в применении α1-адреноблокаторов тамсулозин в форме ОКАС и наиболее селективный из м-холиноблокаторов – солифенацин.

симптомы нижних мочевыводящих путей

симптомы наполнения

симптомы опорожнения

α-адреноблокатор

м-холиноблокатор

тамсулозин

солифенацин

везомни

В соответствии с классификацией, предложенной Международным обществом по удержанию мочи (International Continence Society, ICS), выделяют следующие группы симптомов нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП): накопления, опорожнения и после опорожнения [1]. С возрастом значительно увеличивается число больных с различными расстройствами функции НМП, особенно с гиперактивным мочевым пузырем (ГМП) [2, 3]. По данным [4], у 49% мужчин с СНМП выявляются симптомы как опорожнения, так и накопления. До 80% пациентов с выраженной формой инфравезикальной обструкции (ИВО) имеют гиперактивность детрузора, которая отмечается в 2 раза чаще, чем у пациентов без ИВО. У большинства мужчин с СНМП наблюдается комбинация симптомов различных типов. Результаты опроса EpiLUTS в США, Великобритании и Швеции [5] показали, что СНМП, связанные с накоплением мочи, опорожнением мочевого пузыря и возникающие после мочеиспускания, у пациентов часто наблюдаются одновременно. Хотя ИВО вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) – наиболее частая причина расстройств мочеиспускания у пожилых мужчин, СНМП возможны и при других заболеваниях. Причиной развития симптомов наполнения и/или опорожнения могут стать нейрогенные нарушения, ятрогенные факторы и вмешательства на предстательной железе.

Обструктивное мочеиспускание может быть обусловлено органическими и функциональными причинами. Такое нарушение мочеиспускания наблюдается при наличии препятствия оттоку мочи из мочевого пузыря у мужчин, чаще обусловленного ДГПЖ, раком простаты, стриктурой уретры, воспалительными процессами в задней и передней уретре мужчин. Помимо органических причин, приведших к затрудненному мочеиспусканию, его могут определять и функциональные нарушения мочевого пузыря и/или уретры. Всевозрастающий интерес клиницистов к этим вопросам, с одной стороны, связан с отсутствием единого мнения о критериях диагностики ИВО. С другой – изучение расстройств мочеиспускания и правильная интерпретация полученных данных позволяют определить тяжесть заболевания, уточнить его прогноз, влияют на сроки и методы терапии. Мощным стимулом к изучению функциональных особенностей расстройств мочеиспускания послужило широкое внедрение в практику новых высокоэффективных методов терапии заболеваний простаты и уретры.

Общеизвестно, что ДГПЖ является одним из самых распространенных доброкачественных новообразований у мужчин старшего возраста. Социальная значимость и актуальность этой проблемы подчеркиваются демографическими исследованиями ВОЗ, указывающими на тенденцию роста населения в возрасте более 60 лет. Эта закономерность характерна и для нашей страны.

В основе механизмов нарушения акта мочеиспускания у этой категории больных лежат ИВО и ухудшение функции детрузора. Причиной обструкции служит увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (функциональный компонент). Новое понимание сущности происходящих при ДГПЖ процессов связано с пересмотром природы обструкции. Ее перестали отождествлять исключительно с механическим фактором.

Нарушение нормального функционирования мочевого пузыря может приводить к таким осложнениям, как мочевая инфекция, вторичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гидродинамическая обструкция с развитием уретрогидронефроза и хроническая почечная недостаточность [6–9].

Устранение ИВО на ранней стадии заболевания может способствовать быстрому и полному восстановлению нормальной, или практически нормальной, функции мочевого пузыря. Однако, в случае если происходит декомпенсация и она достигла критической точки (уже появились необратимые изменения), устранение ИВО не приводит к улучшению функции мочевого пузыря [10].

Согласно классической физиологической концепции, функция мочевого пузыря обеспечивается антагонистическим взаимодействием симпатического и парасимпатического отделов нервной системы. Рецепторы в области окончаний симпатических нервов мочевого пузыря и мочеиспускательного канала в зависимости от физиологических эффектов, возникающих при их стимуляции, разделяются на α- и β-адренорецепторы (АР). Парасимпатическая нервная система представлена м-холинорецепторами. Гладкая мускулатура мочевого пузыря человека содержит смешанные популяции м2- и м3-подтипов холинорецепторов. Адренергические рецепторы находятся в ЦНС и на мембранах эффекторных клеток, иннервируемых постганглионарными симпатическими нервами. Антагонисты α1-АР (α1-адреноблокаторы [АБ]) являются одними из самых эффективных препаратов для лечения пациентов с СНМП, вызванными ДГПЖ (СНМП/ДГПЖ). На основании анализа результатов лечения эти препараты были признаны Американской урологической ассоциацией препаратами выбора для терапии ДГПЖ [11].

Теория о существовании в симпатической автономной нервной системе двух классов АР, α и β впервые была выдвинута в 1948 г. [12, 13]. С конца XIX в. известно, что мочевой пузырь иннервируется как парасимпатической, так и симпатической автономной нервной системой [14]. В конце 1980-х гг. β3-АР были открыты и впервые обнаружены в жировой ткани, где, как было показано на моделях у животных, они участвовали в липолизе и терморегуляции [15]. Функциональная роль β3-АР в мочевом пузыре человека была подтверждена спустя 20 лет [16, 17]. Все три типа β-АР экспрессируются в мочевом пузыре человека, но 97% всех мРНК β-АР в мочевом пузыре относятся к подтипу β3-АР [17].

В мочевом пузыре фаза наполнения цикла мочеиспускания регулируется прежде всего симпатической нервной системой [18]. Опорожнение мочевого пузыря, напротив, стимулируется высвобождением ацетилхолина в парасимпатических нервных окончаниях [19].

По данным [20], мускариновые рецепторы играют неменьшую роль в патогенезе СНМП/ДГПЖ, чем α1-АР. В той же работе показано, что мускариновые рецепторы концентрируются в передней капсуле и простатической уретре.

Достоверное уменьшение числа холинергических рецепторов при гиперактивном детрузоре показано [21]. Уменьшение количества адренергических нервов также представляется возможным. По-видимому, гиперактивность детрузора при обструкции связана с изменениями как β-, так и α1-АР [22, 23]. Причина гиперактивности детрузора служит типичным примером постсинаптической денервационной гиперчувствительности.

Отмечена корреляция между дисфункцией детрузора и степенью выраженности препятствия к оттоку мочи. Появление неконтролируемых сокращений при цистометрии свидетельствует о гиперактивности детрузора. Последняя наблюдается примерно у 70% мужчин с ДГПЖ и симптомами обструкции [24].

По данным [25], у обследованных 162 больных СНМП/ДГПЖ в 45% наблюдений ИВО сочеталась с гиперактивностью детрузора. Авторы не выявили различий в объеме предстательной железы, максимальной скорости потока мочи (Qmax) и в объеме остаточной мочи между пациентами с наличием и отсутствием при ДГПЖ гиперактивности детрузора. Однако пациенты с гиперактивностью детрузора были более старшего возраста. В работе [26] гиперактивность детрузора диагностирована у 78% больных ИВО.

Согласно данным [27, 28], среди пациентов с ИВО на фоне ДГПЖ, перенесших простатэктомию, при уродинамическом исследовании у 50% мужчин выявляется гиперактивность детрузора. Необходимо отметить, что гиперактивность детрузора также нередко встречается у больных ДГПЖ без признаков обструкции как при наличии, так и при отсутствии неврологических нарушений.

Механизм возникновения гиперактивности детрузора у больного ДГПЖ, по-видимому, обусловлен изменением активности детрузора по отношению к адренергическим влияниям на фоне ослабления его сократительных свойств в результате гипертрофии. Перерастяжение мочевого пузыря, особенно в области мочепузырного треугольника, а также рост гиперплазированной ткани предстательной железы приводят к локальному повышению активности α-АР, относящихся к симпатической нервной системе. Исследования последних лет доказали, что ДГПЖ обусловливает увеличение активности симпатических нервных волокон, что вызывает повышение тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы.

При этом события развиваются в определенной последовательности [29]:

повышение активности симпатической нервной системы;
спазм сосудов;
циркуляторная гипоксия детрузора;
нарушение биоэнергетики гладких мышц детрузора;
перегрузка гладкомышечных клеток кальцием;
нарушение расслабления детрузора;
уменьшение резервуарной функции мочевого пузыря;
появление ирритативных симптомов – поллакиурии днем и ночью, ургентных позывов, ургентного недержания мочи.

С другой стороны, одновременное наличие ИВО и гиперактивности детрузора не всегда служит доказательством наличия причинно-следственной связи между ними. Так, показано, что частота гиперактивности детрузора увеличивается с возрастом и может достигать 50% у мужчин старше 70 лет вне зависимости от наличия ИВО [30].

По данным G. N. Sibley [31], ИВО может вызывать гиперактивность детрузора вследствие холинергической денервации детрузора и последовательной гиперчувствительности мускариновых рецепторов к ацетилхолину. Некоторые данные указывают на увеличение роли м2-холинорецепторов с возрастом [32].

В работе [33] 206 пациентам с различными обструктивными заболеваниями НМП были проведены комбинированные уродинамические исследования с целью оценки функционального состояния НМП. Среди обследованных были 128 пациентов с ДГПЖ, 26 – с раком простаты, 41 – со стриктурой уретры, 11 – с деформацией шейки мочевого пузыря. В 120 (58,25%) наблюдениях при комбинированном уродинамическом исследовании выявлена гиперактивность детрузора, средняя длительность жалоб таких пациентов составила 5,34 года. Максимальный цистометрический объем мочевого пузыря пациентов с ГМП составил 183,59 мл, среднее колебание детрузорного давления – 73,44 см водн.ст. Показано, что с увеличением длительности ИВО, снижением комплаенса детрузора, появлением его гиперактивности, увеличением амплитуды сокращений детрузора в момент некоординированного сокращения усугубляется и состояние верхних мочевыводящих путей – от пузырно-мочеточникового рефлюкса до уретерогидронефроза и ХПН [33]. Наиболее часто при уродинамическом исследовании выявлялась гиперактивность детрузора (58,25% больных), которая, возможно, была следствием ИВО и последующей ишемии мочевого пузыря. Эта дисфункция мочевого пузыря могла быть основным ведущим звеном в развитии осложнений ИВО со стороны верхних мочевыводящих путей. Полученные данные [33] соответствуют функциональной классификации ИВО, отражающей степень не только нарушения функции мочевого пузыря, но и изменения уродинамики верхних мочевыводящих путей, а также функциональной способности почек [34].

Таким образом, имеет место высокая распространенность СНМП, особенно комбинированных, среди мужчин, причем симптомы опорожнения встречаются чаще, чем таковые наполнения. Гиперактивность детрузора может быть и обусловлена ИВО, и существовать без ИВО. Несмотря на противоречивость данных, следует признать, что как возраст, так и ИВО могут приводить к постсинаптической денервации мочевого пузыря. Это обстоятельство еще раз подчеркивает важную роль нервной системы в контроле за накопительной функцией мочевого пузыря.

Благодаря появлению новых фармакологических препаратов сегодня стало возможно осуществлять консервативное лечение урологической патологии в тех случаях, которые еще 10 лет назад неизменно ассоциировались с хирургическим вмешательством. С другой стороны, это обстоятельство потребовало более глубоких знаний физиологии и патофизиологии мочевыводящих путей.

Наиболее часто применяемыми в урологической практике α-АБ – препаратами первой линии в лечении НМП у мужчин – являются тамсулозин, теразозин, доксазозин, альфузозин и силодозин. α1-Адреноблокаторы отличаются уроселективностью и, соответственно, переносимостью: селективный α1-АБ тамсулозин пациенты переносят лучше, чем другие α1-АБ без подтиповой селективности, например доксазозин или теразозин [35], что особенно важно в отношении нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [36].

Селективная блокада α1A-АР может обеспечить эффективное лечение СНМП/ДГПЖ [37]. При наличии селективности в отношении α1A-АР препарат будет вызывать меньше побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с неселективным препаратом.

Детрузорная гиперактивность исчезает у 60% больных ДГПЖ после хирургической ликвидации препятствия оттоку мочи. Гиперактивный мочевой пузырь отмечается у 52–80% мужчин с ИВО вследствие ДГПЖ, у 38% мужчин с ИВО вследствие ДГПЖ симптомы ГМП сохраняются после оперативного устранения обструкции [38, 39]. В то же время у 15–20% больных ДГПЖ после операции сохраняются ирритативные симптомы: учащенное мочеиспускание, ноктурия, повелительные (ургентные) позывы, ургентное недержание мочи. В первую очередь это относится к случаям, когда отсутствует корреляция между выраженностью гиперактивности детрузора и ИВО. По данным [40], из 100 больных ИВО только у 63% наблюдается нивелирование гиперактивного детрузора в стабильный после простатэктомии.

В настоящий момент наиболее часто в лечении ГМП применяются препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Доказано, что опосредованная ацетилхолином стимуляция м-холинорецепторов детрузора играет ведущую роль как при нормальных, так и при «нестабильных» сокращениях детрузора [41].

На сегодняшний день в России используются следующие м-холиноблокаторы (м-ХБ): солифенацин, оксибутинин, троспия хлорид, толтеродин. Наиболее селективным в отношении мочевого пузыря является солифенацин [42, 43]. Хорошая его переносимость пациентами старшей возрастной группы служит значимым моментом в пользу выбора данного препарата в лечении ургентных расстройств мочеиспускания, так как подобные пациенты и без того отягощены сопутствующими заболеваниями, что осложняет прием препаратов с большим количеством побочных эффектов [44].

У больных ДГПЖ с симптомами ГМП после проведения оперативного лечения симптомы наполнения сохраняются достоверно реже при предоперационной терапии м-ХБ, чем при лечении α1-АБ, – 12,5 против 27,5% [45]. В работе [46] при сопоставлении двух групп больных по степени снижения выраженности симптомов на основании данных дневника мочеиспусканий выявлено, что на фоне приема м-ХБ наблюдается уменьшение проявлений симптомов ГМП в большей степени, чем при терапии α-АБ. При этом статистически значимый характер носили различия по показателям частоты недержания мочи и объема мочи при ургентных позывах (р<0,05). Что касается такого осложнения, как острая задержка мочи, то ни в той, ни в другой группе не было отмечено ни одного подобного случая.

До 50% пациентов после трансуретральной резекции (ТУР) назначается медикаментозная терапия СНМП, в основном м-ХБ, что связано с выраженными симптомами ГМП [47]. Согласно данным [48], 30,4% пациентов, перенесших ТУР, получали медикаментозную терапию СНМП, при этом антихолинергические препараты были наиболее часто назначаемыми. Адекватный отбор пациентов на дооперационном этапе позволит снизить частоту развития осложнений и риск дополнительного лечения после операции [48].

Результатом исследования [20] стала разработка новой схемы терапии СНМП/ДГПЖ комбинацией антагонистов α1-АР и антимуcкариновых препаратов. В руководстве Европейской ассоциации урологов (EAU) содержатся рекомендации, согласно которым вышеуказанная комбинированная терапия может быть использована в лечении пациентов с умеренными или выраженными СНМП, если при монотерапии любым из указанных препаратов выраженность терапевтического эффекта была недостаточной [49].

Комбинированная терапия α1-АБ и м-ХБ демонстрирует высокую терапевтическую эффективность для пациентов с ДГПЖ в сочетании с ГМП [50]. На фоне подобного лечения не выявлено существенного увеличения объема остаточной мочи, равно как и развития эпизодов острой задержки мочи [51–56]. В нескольких исследованиях показано, что добавление антимускаринового препарата к α1-АБ уменьшает выраженность симптомов, связанных с накоплением мочи, которые сохранялись после монотерапии α1-АБ [56–64].

Каковы же основные показания к такой комбинированной терапии? Основными претендентами для подобной схемы лечения считаются мужчины с сочетанием ИВО и персистирующими симптомами ГМП, а также с низким риском возникновения острой задержки мочи, имеющие следующие показатели:

5 мл/с< Qmax <15 мл/с;
частота мочеиспусканий ≥8 за 24 ч;
ургентные позывы ≥1 за 24 ч, с ургентным недержанием мочи или без;
ноктурия;
суммарный балл IPSS ≥12;
балл QоL ≥3;
объем остаточной мочи <150 мл;
отсутствие острой задержки мочи в анамнезе.

На рис. 1 представлены результаты, полученные в пяти 12-недельных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с участием мужчин в возрасте 40–50 лет и старше, у которых симптомы, связанные с накоплением мочи, сохранялись после 4 и более недель терапии α1-АБ [56–60].

Для оценки динамики СНМП, связанных с накоплением мочи, использовали соответствующую подшкалу IPSS (Международная шкала оценки симптомов со стороны предстательной железы). В 4 из 5 исследований симптомы, связанные с накоплением мочи, которые сохранялись после первичной терапии α1-АБ, статистически значимо улучшились после добавления антимускаринового препарата (рис. 1).

В другом исследовании показано, что терапия первой линии с применением комбинации α1-АБ с антимускариновым препаратом может обеспечить быстрое облегчение симптомов у мужчин с причиняющими беспокойство симптомами наполнения и опорожнения [61]. В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с участием 176 пациентов в возрасте 50 лет и старше с СНМП, связанными с мочеиспусканием, и умеренными или выраженными СНМП, связанными с накоплением мочи, были рандомизированы для терапии первой линии с применением α1-АБ и плацебо или α1-АБ в комбинации с антимускариновым препаратом. Как симптомы наполнения, так и качество жизни статистически значимо улучшились у мужчин, получавших комбинацию антимускаринового препарата с α1-АБ по сравнению с мужчинами, получавшими плацебо и α1-АБ. В отношении улучшения симптомов опорожнения статистически значимых различий между группами выявлено не было [61].

Руководствуясь положительными результатами применения комбинированной терапии α1-АБ и м-ХБ, был разработан новый препарат Везомни для лечения комплекса симптомов наполнения (ургентные позывы и учащенное мочеиспускание) и опорожнения у мужчин с ДГПЖ. Везомни 6 мг/0,4 мг является комбинацией антимускаринового препарата солифенацина и α1-АБ тамсулозина в лекарственной форме ОКАС. Каждая двухслойная таблетка содержит один слой солифенацина сукцината (6 мг), что соответствует 4,5 мг солифенацина, и один слой тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг), что соответствует 0,37 мг тамсулозина.

Солифенацин подавляет гиперактивность детрузора и уменьшает выраженность симптомов, связанных с накоплением мочи. Тамсулозин ОКАС расслабляет гладкую мускулатуру предстательной железы, капсулы, простатической части мочеиспускательного канала и шейки мочевого пузыря и уменьшает в основном выраженность симптомов опорожнения, в меньшей степени – симптомов наполнения.

Использование комбинации солифенацина с тамсулозином в качестве двух отдельных препаратов также изучали в исследованиях фазы IV, в ходе которых оценивали динамику умеренных или выраженных симптомов наполнения (ургентные позывы, учащенное мочеиспускание) и опорожнения при СНМП/ДГПЖ у мужчин. К ним относятся американское исследование VICTOR и японское исследование ASSIST [56, 59]. Исследование VICTOR представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 398 мужчин с СНМП, включая симптомы, связанные с накоплением мочи, которые сохранялись после 4 и более недель монотерапии тамсулозином 0,4 мг [56]. Сравнивали эффективность 12-недельной монотерапии тамсулозином 0,4 мг и комбинации солифенацина 5 мг и тамсулозина 0,4 мг (в качестве однокомпонентных препаратов). В исследовании ASSIST аналогичного дизайна, в котором приняли участие 638 пациентов с СНМП, включая симптомы, связанные с накоплением мочи, которые сохранялись после 6 и более недель монотерапии тамсулозином 0,2 мг [59]. В данной работе сравнивали эффективность 12-недельной монотерапии тамсулозином 0,2 мг и комбинации солифенацина (2,5 и 5 мг) и тамсулозина 0,2 мг в качестве однокомпонентных препаратов. Результаты обоих исследований показали, что при использовании солифенацина с тамсулозином наблюдалось статистически значимо более выраженное улучшение симптомов, связанных с накоплением мочи, по сравнению с монотерапией тамсулозином. Несмотря на то что в этих исследованиях не применяли препарат Везомни в таблетках и их дизайн отличался от такового исследований с применением указанного препарата, их результаты вносят вклад в доказательную базу эффективности комбинации солифенацина с тамсулозином в отношении улучшения умеренных и выраженных симптомов наполнения (ургентные позывы, учащенное мочеиспускание) и опорожнения на фоне ДГПЖ.

В исследовании фазы II с целью определения оптимальной дозы (SATURN) были оценены эффективность и безопасность применения комбинации солифенацина с тамсулозином ОКАС [62]. Данная комбинация обеспечивала большую эффективность по сравнению с монотерапией тамсулозином ОКАС и характеризовалась хорошей переносимостью в подгруппе мужчин с СНМП, связанными с накоплением мочи и опорожнением мочевого пузыря. В исследовании NEPTUNE определяли наличие дополнительной пользы при применении комбинированного препарата солифенацина и тамсулозина ОКАС по сравнению с монотерапией тамсулозином ОКАС и плацебо при лечении на протяжении 12 нед. мужчин с умеренными и тяжелыми симптомами, связанными с накоплением мочи и опорожнением [63]. Кроме того, эффективность и безопасность применения Везомни были оценены в подтверждающем исследовании фазы III (NEPTUNE) и в долгосрочном продолженном исследовании фазы III (NEPTUNE II) [64]. Исследование NEPTUNE II представляло собой открытое 40-недельное продолжение исследования NEPTUNE, разработанное для оценки долгосрочной безопасности и эффективности комбинации солифенацина 6 или 9 мг и тамсулозина ОКАС 0,4 мг для мужчин с СНМП/ДГПЖ, связанными с накоплением и опорожнением. В исследовании фазы III NEPTUNE обнаружено, что комбинация солифенацина и тамсулозина ОКАС приносит дополнительную пользу по сравнению с монотерапией тамсулозином ОКАС и применением плацебо при лечении на протяжении 12 нед. мужчин с умеренными и выраженными симптомами, связанными с накоплением мочи и опорожнением на фоне ДГПЖ. По данным исследования NEPTUNE, препарат Везомни значительно уменьшает ургентные позывы и частоту мочеиспусканий – на 84% по сравнению с плацебо, в то время как тамсулозин ОКАС менее эффективен в отношении данных симптомов (на 52% по сравнению с плацебо). На фоне приема Везомни и тамсулозина ОКАС значительно улучшается оценка по шкале IPSS по сравнению с плацебо – на 30 и 15% соответственно. По данным [64], положительная динамика общего балла по шкале IPSS и по шкале TUFS (Общая шкала оценки ургентных позывов и частоты мочеиспусканий) наблюдалась на протяжении 4 нед. применения комбинации и сохранялась до 52 нед. Аналогичное улучшение наблюдалось и в отношении числа баллов по подшкалам, связанным с накоплением мочи и опорожнением, и для переменных из дневника мочеиспусканий. Качество жизни и беспокойство, причиняемое симптомами, характеризовались положительной динамикой при применении комбинации после 4 нед., причем достигнутый результат сохранялся до 52 нед. Большинство пациентов были удовлетворены как эффективностью, так и безопасностью лечения. При комбинированной терапии наблюдалось количественное улучшение по сумме баллов по шкале IPSS по сравнению с монотерапией тамсулозином ОКАС 0,4 мг, однако различия не были статистически значимыми (рис. 2). Таким образом, у мужчин с умеренными или выраженными симптомами наполнения (ургентные позывы и учащенное мочеиспускание) и опорожнения на фоне ДГПЖ применение Везомни устраняет симптомы, связанные с накоплением мочи, более значимо, чем монотерапия тамсулозином ОКАС, с сопоставимой эффективностью в отношении уменьшения симптомов опорожнения [63].

Комбинация солифенацина и тамсулозина показала себя положительно и в вопросах безопасности и переносимости (см. таблицу).

По данным проведенных исследований:

комбинированная терапия фиксированной дозой тамсулозина 0,4 мг+солифенацин 6 мг показала значимо лучший результат лечения по сравнению с плацебо, была более эффективной по сравнению с селективным использованием тамсулозина 0,4 мг в отношении симптомов наполнения и качества жизни мужчин с СНМП (симптомы наполнения+симптомы опорожнения);
комбинированная терапия с использованием высокой дозировки солифенацина (тамсулозин 0,4 мг+солифенацин 9 мг) не выявила дополнительных преимуществ по сравнению с более низкой дозировкой солифенацина;
обе дозировки солифенацина (6 и 9 мг) при комбинированной терапии СНМП были хорошо переносимыми.

Таким образом, новый препарат Везомни – эффективное и безопасное средство для лечения комбинированных СНМП (затрагивающих как фазу наполнения мочевого пузыря, так и фазу его опорожнения) у мужчин.

1. Abrams P., Cardozo L., Fall M., Griffiths D., Rosier P., Ulmsten U., van Kerrebroeck P., Victor A., Wein A. Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. The standartisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standartisation sub-committee of the International Continence Society. Neurourol. Urodyn. 2002;21:167–178.

2. Krivoborodov G.G., Mazo E.B. Overactive bladder. M.: Veche, 2003. 392 p. Russian (Кривобородов Г.Г., Мазо Е.Б. Гиперактивный мочевой пузырь. М.: Вече, 2003. 392 с.).

3. Milsom I., Abrams P., Cardozo L. et al. How wide-spread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int. 2001;87:760–766.

4. Chapple C.R., Roehrborn C.G. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol. 2006; 49:651.

5. Sexton C.C., Coyne K.S., Kopp Z.S. et al. The overlap of storage, voiding and postmicturition symptoms and impli- cations for treatment seeking in the USA, UK and Sweden: EpiLUTS. BJU Int 2009; 103 (Suppl. 3): 12–23.

6. Lopatkin N.A. Guide to urology in 3 volumes. M.: Meditsina. 1998. Russian (Лопаткин Н.А. Руководство по урологии в 3 т. М.: Медицина. 1998).

7. Osipov I.B. Reconstructive surgery for bladder exstrophy in children: Methodological recommendations. SPb.: SPbGPMA, 1995. 28 s. Russian (Осипов И.Б. Реконструктивно-пластические операции при экстрофии мочевого пузыря у детей: Методические рекомендации. СПб.: СПбГПМА, 1995. 28 с.).

8. Lopatkin N.A., Pugachev A.G. Pediatric surgery. Rukovodstvo. M.: Meditsina. 1986. 496 p. Russian (Лопаткин Н.А., Пугачев А.Г. Детская хирургия. Руководство. М.: Медицина. 1986. 496 с.).

9. Dzhavad-Zade M.D. Derzhavin V.M. Neurogenic dysfunction of the urinary bladder. M. «Meditsina», 1989. Р. 101–137, 384. Russian (Джавад-Заде М.Д., Державин В.М. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря. М.: Медицина, 1989. С. 101–137, 384).

10. O’Leary Michael P. Симптомы нижних мочевых путей/Доброкачественная гиперплазия простаты: поддержание контроля над симптомами и предупреждение осложнений. Приложение к журналу «Урология» (UROLOGY). 2003;62(3А).

11. Roehrborn C.G., Mc Connel J., Barry M.J. et al. Guideline on the management of benign prostatic hypertrophy. AUA.

12. Tanaka Y. et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 2005; 32(7): 503–514.

13. Ahlquist R.P. A study of the adrenotropic receptors. Am J Physiol. 1948;153:586–600.

14. De Groat W.C., Saum W.R. J Physiol 1972; 220: 297–314.

15. Emorine L.J. et al. Science 1989;245:1118–1121.

16. Fujimura T. et al. J Urol 1999; 161: 680–685.

17. Yamaguchi O. Urology 2002; 59(5 Suppl 1): 25–29.

18. Andersson K.-E., Wein A.J. In: Wein AJ (Ed). Campbell-Walsh Urology (10th ed). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2012.

19. Ouslander J.G. N Engl J Med 2004; 350: 786–799.

20. Abdel-Khalek M., Nabieh A., Ibrahiem E. Do muscarinic receptors of the prostate have a significant role in the pathophysiology of bladder outlet obstruction? Phase 1 (in vitro) study. European Urology Supplements, Volume 5, issue 2 (April, 2006). Р. 120.

21. Restorick J., Mundy A.M. The Density of Cholinergic and Alpha and Beta Adrenergic Receptors in the Normal and Hyper-reflexic Human Detrusor. BJU Int. 1989;63(1):32–35.

22. Rohner T. Changes in Adrenergic Receptors in Bladder Outlet Obstruction (Benign prostatic hypertrophy. Edited by Frank Hinman, Jr. by Springer-Verlag New York Inc). 1983. Р. 410–413.

23. Lepor H. Pathophysiology, epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. Rev in Urol. 2004;6 (Suppl. 9):310.

24. Abrams P.H., Griffiths D.J. The assessment of prostatic obstruction from urodynamic measurements and from residual urine. Br. J. Urol. 1979;51:129–134.

25. Knutson T., Edlung C., Fall M., Dahlstrand C. BPH with coexisting overactive bladder dysfunction – an everyday urological dilemma. Neurourol Urodyn. 2001;20:237–247.

26. Hashim H., Abrams P. Bladder outlet obstruction, bladder contractility and detrusor overactivity: is there a link. 6th International consultation on new developments in prostate cancer and prostate diseases. June 24–27, 2005, Paris, France. Abst. 29.

27. Abrams P.H., Farrar D.J., Turner-Warwick R.T., Whiteside C.G., Feneley R.C. The results of prostatectomy: A symptomatic and urodynamic analysis of 152 patients. J Urol. 1979;121:640–642.

28. Ameda K., Koyanagi T., Taniguchi K., Matsuno T. The relevance of preoperative cystometrography in patients with benign prostatic hyperplasia: correlating the findings with clinical features and outcome after prostatectomy. J Urol. 1994;152:443–447.

29. Vishnevskii A.E. New aspects of the pathogenesis of voiding dysfunction in benign prostatic hyperplasia. Lechashchii vrach. 2000;11. Russian (Вишневский А.Е. Новые аспекты патогенеза расстройств мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии простаты. Лечащий врач. 2000;11).

30. Holm N.R., Horn T., Hald T. Detrusor in ageing and obstruction. Scand J Urol Nephrol. 1995;29(1):45–49.

31. Sibley G.N. Physiological response of the detrusor muscle to experimental bladder outflow obstruction in the pig. Br J Urol. 1987; 60: 332–336.

32. Watson N., Reddy H., Eglen R.M. Pharmacological characterization of the muscarinic receptors mediating contraction of canine saphenous vein. J. Auton. Pharmacol. 1995;15:437–441.

33. Gadzhieva Z.K. Urodynamic studies in the diagnosis and treatment of urinary disorders. Dr.Med.Sci. Thesis. M., 2009. 369 p. Russian (Гаджиева З.К. Уродинамические исследования в диагностике и лечении нарушений мочеиспускания. Автореф. дисс. д.м.н. М., 2009. 369 с.).

34. Pytel’ Yu.A., Vorkunov I.Ya. Study of renal function in patients with prostate adenoma with radioisotope renography. Urologiya i nefrologiya. 1965;6:11–18. Russian (Пытель Ю.А., Воркунов И.Я. Исследование функции почек у больных аденомой предстательной железы радиоизотопной ренографией. Урология и нефрология. 1965;6:11–18).

35. van Dijk M.M., de la Rosette J.J.M.C.H., Michel M.C. Tamsulosin – modified-release and oral-controlled absorption system formulation in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Therapy. 2006;3:237–246.

36. Nickel J.C., Sander S., Moon T.D. Ameta-analysis of the vascular-related safety profi le and efficacy of α-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract. 2008; 62:1547–1559.

37. Michel M.C., Vrydag W. α1-, α2- and β-Adrenoceptors in the urinary bladder, urethra and prostate. Br J Pharmacol 2006;147: 88–119.

38. Blaivas J., Marks B., Weiss J., Panagoupolos G., Somaroo C. Differential diagnosis of overactive bladder in men. J Urol. 182: 2814–2817.

39. Gadzhieva Z.K. / Ed. Yu.G. Alyaev. Voiding dysfunction (seriya – Biblioteka vracha-spetsialista). M.: Geotar-Media. 2010. 176 p. Russian (Гаджиева З.К. Под ред. Ю.Г. Аляева. Нарушения мочеиспускания (серия – Библиотека врача-специалиста). М.: Гэотар-Медиа. 2010. 176 с.).

40. Abrams P. Detrusor instability and bladder outlet obstruction. Neurourol Urodyn. 1985;4:317.

41. Andersson K.E. Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues. Pharmacol. Rev. 1993;45:253.

42. Ohtake A., Ukai M., Hatanaka T., Kobayashi S., Ikeda K., Sato S., Miyata K., Sasamata M. In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats. Eur J Pharmacol. 2004;492(2–3):243–250.

43. Chu F. et al. Current therapeutic research. 2009;70(6):405–420.

44. Wehling M., Burkhardt H., Kuhn-Thiel A., Pazan F., Throm C., Weiss C., Frohnhofen H. VALFORTA: a randomized trial to validate the FORTA (Fit fOR The Aged) classification. Age Ageing Jan 18, 2016. Doi: 10.1093/ageing/afv200

45. Lokshin K.L., Tangriberganov M.R., Gadzhieva Z.K. Modern possibilities of drug therapy of patient with persisting irritative bladder symptoms after TUR for BPH. Effektivnaya Farmakoterapiya. Urologiya i Nefrologiya. 2012;1. Russian (Локшин К.Л., Тангриберганов М.Р., Гаджиева З.К. Современные возможности медикаментозной терапии при сохранении ирритативных симптомов после ТУР ДГПЖ. Эффективная Фармакотерапия. Урология и Нефрология. 2012;1).

46. Tangriberganov M.R. Features of treatment of benign prostatic hyperplasia in combination with clinical symptoms of overactive bladder. Ph.D. Thesis. M., 2012. 25 p. Russian (Тангриберганов М.Р. Особенности лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в сочетании с клиническими симптомами гиперактивного мочевого пузыря. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2012. 25 с.).

47. Badhiwala N., Kuxhausen A., Vetter J. et al. Use of additional therapy for benign prostatic hyperplasia after TURP and laser vaporization. J Urol. 2015;193:93–94.

48. Herrera-Muñoz J.A. et al. Incidence of and factors associated with the use of medications and surgical retreatment after transurethral resection of the prostate. Rev Mex Urol. 2016;76(3):149–153.

49. Oelke M., Bachmann A., Descazeaud A. et al. EAU guidelines on the management of male lower urinary tract symptoms (LUTS), incl. benign prostatic obstruction (BPO) 2012.

50. Mazo E.B. Krivoborodov G.G. Kozyrev S.V. The use of α-blockers and cholinolytics in patients with benign prostatic hyperplasia and overactive bladder. RMZh. 2007;12:1016. Russian (Мазо Е.Б. Кривобородов Г.Г. Козырев С.В. Применение α-блокаторов и холинолитиков у больных доброкачественной гиперплазией простаты и гиперактивным мочевым пузырем. РМЖ. 2007;12:1016).

51. Yamada S.T., Oshima H. et al. A comparative study of the efficacy and safety of tamsulosin hydrochloride alone and combination of propiverine hydrochloride and tamsulosin hydrochloride in the benign prostatic hypertrophy with pollakisuria and/or urinary incontinence. Jpn J Urol Surg. 1999;12:525–536.

52. Athanasopoulos A., Gyftopoulos K., Giannitsas K., Fisfis J., Perimenis P., Barbalias G. Combination treatment with an α-blocker plus an anticholinergic for bladder outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J Urol. 2003;169:2253–2256.

53. Lee K.S., Kim D.Y., Kim J.C. et al. Combination treatment with propiverine hydrochloride plus doxazosin gits in men with overactive bladder coexisting benign prostatic obstruction: a prospective, randomized, controlled, multicenter study. 2004 ICS annual meeting

54. Lee K.S., Choo M.S., Kim D.Y. et al. Combination treatment with propiverine hydrochloride plus doxazosin controlled release gastrointestinal therapeutic system formulation for overactive bladder and coexisting benign prostatic obstruction: a prospective, randomized, controlled multicenter study. J Urol. 2005;174:1334–1338.

55. Kaplan S.A., Roehrborn C.G., Rovner E.S., Carlsson M., Bavendam T., Guan Z. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296(19):2319–28.

56. Kaplan S.A., McCammon K., Fincher R., Fakhoury A., He W. Safety and tolerability of solifenacin add-on therapy to α-blocker treated men with residual urgency and frequency. J Urol. 2009;182:2825–2830.

57. MacDiarmid S.A., Peters K.M., Chen A. et al. Efficacy and safety of extended-release oxybutynin in combination with tamsulosin for treatment of lower urinary tract symptoms in men: randomized, double-blind, placebo- controlled study. Mayo Clin Proc. 2008;83:1002–1058.

58. Chapple C., Herschorn S., Abrams P. et al. Tolterodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with -blockers. Eur Urol. 2009;56:534–541.

59. Yamaguchi O., Kakizaki H., Homma Y. et al. Solifenacin as add-on therapy for overactive bladder symptoms in men treated for lower urinary tract symptoms-ASSIST, randomized controlled study. Urology. 2011;78:126–133.

60. Kaplan S.A., Roehrborn C.G., Gong J., Sun F., Guan Z. Add-on fesoterodine for residual storage symptoms suggestive of overactive bladder in men receiving α-blocker treatment for lower urinary tract symptoms. BJU Int. 2012;109:1831–1840.

61. Lee S.H., Chung B.H., Kim S.J. et al. Initial combined treatment with anticholinergics and -blockers for men with lower urinary tract symptoms related to BPH and overactive bladder: a prospective, randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2011;14:320–325.

62. Van Kerrebroeck P., Haab F., Angulo J.C. et al. Efficacy and safety of solifenacin plus tamsulosin OCAS in men with voiding and storage lower urinary tract symptoms: results from a phase 2, dose-finding study (SATURN) Eur Urol. 2013;64(3):398–407.

63. Van Kerrebroeck P., Chapple C., Drogendijk T. et al. Combination therapy with solifenacin and tamsulosin oral controlled absorption system in a single tablet for lower urinary tract symptoms in men: efficacy and safety results from the randomised controlled NEPTUNE trial. Eur Urol. 2013;64(6):1003–1012.

64. Drake M., Chapple C., van Kerrebroeck P. et al. Efficacy of combination therapy with tamsulosin OCAS and solifenacin in NEPTUNE: Results from a randomised, phase 3 trial in men with LUTS. Eur Urol. 2012 EAU Abstracts #746.H.

А в т о р д л я с в я з и: З. К. Гаджиева – д.м.н., врач-уролог УКБ № 2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» (Сеченовский Университет), помощник председателя РОУ по работе с регионами, научный редактор журнала «Урология»; e-mail: zgadzhieva@ooorou.ru

Комбинированные симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин – современные возможности лечения

З.К. Гаджиева, М.А. Газимиев, Ю.Б. Казилов, В.А. Григорян

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме