Мультидисциплинарный подход в настоящее время – это необходимый и стандартный подход к лечению онкологических больных. К основным целям мультидисциплинарного подхода относят скоординированное высокоэффективное взаимодействие медицинских специалистов для своевременного выявления, назначения и проведения запланированного объема лечения, а также профилактику и коррекцию побочных эффектов лечения для достижения наиболее продолжительного эффекта от проводимого лечения.
Основные проблемы мультидисциплинарного подхода:
- Отсутствие единых стандартов лечения (уролог, онколог, химиотерапевт).
- Отсутствие преемственности между стационарными и поликлиническими звеньями.
- Некорректно работающая система онкологической помощи.
- Невысокий уровень знаний в области лечения онкоурологических заболеваний.
- Отсутствие необходимого состава специалистов.
- Отсутствие желания сотрудничать со специалистами смежных специальностей.
Для эффективного лечения онкологических больных в настоящее время команда мультидисциплинарных специалистов должна включать онколога, уролога, патоморфолога, генетика, радиолога, химиотерапевта, лучевого терапевта, нейрохирурга, ортопеда, рентгенэндоваскулярных, торакальных и абдоминальных хирургов.
Одну из основополагающих ролей в назначении дальнейшего лечения, в выборе тактики первичного лечения и наблюдения играют патоморфологи и генетики. Благодаря внедрению новых технологий, иммуногистохимических исследований и анализу генов появились удобные тестсистемы, как, например, тес-системы для раннего выявления рака предстательной железы (РПЖ). Так, в частности, мужчинам с уровнем ПСА более 3 нг/мл, которым еще не выполняли биопсии предстательной железы, целесообразно использовать % свободного ПСА, индекс здоровья простаты (Prostate Health Index – PHI), тест-систему EPI и 4K-Score, содержащую 4 калликреина, которые в комбинации с клиническими данными позволяют диагностировать клинически значимый РПЖ с оценкой по Глисон ≥7 баллов. А пациентам, которым уже была выполнена хотя бы одна «негативная» биопсия, можно использовать помимо вышеперечисленных также тест-системы PCA3 с определением mRNA в моче и ConfirmMDx с оценкой генов GSTP1, APC И RASSF1 в ткани предстательной железы после биопсии. Доступны и другие тест-системы для диагностики РПЖ, например Mi-Prostate Score – комбинированный тест с определением PCA3 в моче, TMPRSS-ERG в сочетании с общим ПСА и клиническими данными, позволяющий прогнозировать наличие РПЖ, в т.ч. высокой степени злокачественности при биопсии.
Кроме того, существуют и тест-системы, использующиеся некоторыми пациентами в послеоперационном периоде или после биопсии, например Oncotype DX® GPS, позволяющий оценивать агрессивность РПЖ при малом объеме опухолевой ткани, полученной при биопсии. В тестсистеме Prolaris® оценивается 31 ген для прогнозирования рецидива и опухолево-специфической выживаемости после радикальной простатэктомии, что необходимо для стратификации группы риска в выборе метода терапии и наблюдения. А тест-система Decipher® позволяет оценивать риски метастазирования после радикальной простатэктомии [1–12].
Согласно данным литературы, в молекулярно-генетических исследованиях выявили, что у больных РПЖ могут присутствовать врожденные мутации в 1 из 16 генов репарации ДНК: BRCA2 (5%), ATM (2%), CHEK2 (2%), BRCA1 (1%), RAD51D (0,4%), PALB2 (0,4%), ATR (0,3%) и NBN, PMS2, GEN1, MSH2, MSH6, RAD51C, MRE11A, BRIP1 или FAM175A. Мужчины с этими наследственными синдромами имеют повышенный риск развития РПЖ. Например, у мужчин с синдромом Линча (врожденные мутации в MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM) риск развития РПЖ возрастает в 2–5,8 раза [13].
Носители мутации G84E гена HOXB13 также имеют значительно более высокий риск развития РПЖ и с большей вероятностью имеют раннее семейное заболевание. Мутации HOXB13 чаще встречаются среди семей скандинавского происхождения [14–15].
Врожденные мутации BRCA1 и BRCA2 (связанные с наследственным синдромом рака молочной железы и/ или яичника) встречаются примерно в 0,2–0,3% случаев от общей популяции, причем более высокие показатели наблюдаются в определенных расовых/этнических группах. Эти мутации связаны с повышенным риском РПЖ. В частности, мутации BRCA2 были связаны с 2–6-кратным увеличением риска развития РПЖ, тогда как связь мутаций BRCA1 и повышенный риск развития РПЖ менее вероятны. Кроме того, РПЖ у мужчин с врожденными мутациями BRCA возникает раньше, имеет более агрессивный фенотип и связан низкими показателями выживаемости, чем у неносителей этой мутации. Среди смертельных случаев РПЖ у 60% носителей мутаций BRCA1/2 и ATM присутствует отрицательная связь с семейным анамнезом [16–19].
Недавно опубликовали результаты первого анализа скринингового исследования IMPACT, в которое включили мужчин в возрасте от 40 до 69 лет с врожденными мутациями BRCA1/2 и контрольную группу мужчин с мутациями BRCA1/2 дикого типа. Различий в скорости выявления РПЖ или положительной прогностической значимости биопсии в выявлении РПЖ у мужчин с ПСА >3,0 нг/мл в группе носителей мутации и в группе контроля не выявили, в то время как достоверную разницу наблюдали в положительной прогностической значимости биопсии для выявления РПЖ умеренного/низкодифференцированного РПЖ у носителей мутации BRCA2 с ПСА>3,0 нг/мл (2,4 против 0,7%; р=0,04). Будущие анализы в этом исследовании помогут помочь определить лучшую стратегию скрининга в этой группе высокого риска [20].
Таким образом, мужчинам с врожденными мутациями BRCA1/2 рекомендовано начинать скрининг РПЖ с 45 лет. Наличие информации о мутациях BRCA1/2 влияет на тактику лечения РПЖ; так, при наличии этих мутаций целесообразно рассмотреть лечение химиопрепаратами или PARP-ингибиторами [21].
Лечение кастрационно-рефрактерного РПЖ химиотерапевтами в настоящее время проводится с применением не только гормональной терапии агонистами ЛГРГ, но и с применением ингибиторов андрогенового рецептора (АР), абиратерона ацетата и энзалутамида, а также химиотерапии препаратами доцетаксела и кабазитаксела. В связи с наличием у ряда пациентов первичной резистентности к ингибиторам АР молекулярные генетики проводят исследования ее возможных механизмов и варианты преодоления этой проблемы. Несколько различных механизмов резистентности к ингибиторам АР идентифицировали с помощью молекулярного профилирования, многие из которых выяснили в различной степени в доклинических модельных системах. Они включают, но не ограничиваются только изменениями во вторичных сигнальных путях и изменениями самого АР, такие как амплификация, мутации и различные варианты сплайсинга с укорочениями в лигандсвязывающем домене, среди которых вариант 7 сплайсинга АР (AR-V7) наиболее широко изучен. Вариант 7 сплайсинга АР представляет собой альтернативно сплайсированную изоформу гена АР, которая содержит ДНК-связывающий домен, но не имеет регуляторного лиганд-связывающего домена, что приводит к конститутивной активации онкогенной передачи сигналов и пролиферации клеток [22–24]. Авторы во главе с I. Howard Scher из Memorial Sloan Kettering Cancer Center в исследование включили 142 пациента со средним возрастом 69,5 лет, из них 70 больных относились к группе высокого риска. При анализе результатов лечения в группе высокого риска пациенты, получавшие химиотерапию таксанами с положительным результатом на AR-V7, продемонстрировали лучшие показатели выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АР; медиана общей выживаемости составила 14,3 против 7,3 мес. (соотношение рисков – 0,62; 95% ДИ – 0,28–1,39; р=0,25). Пациенты с отсутствием мутации AR-V7, получившие терапию ингибиторами АР, продемонстрировали более высокую общую выживаемость по сравнению с пациентами, которых лечили таксанами, медиана общей выживаемости составила 19,8 против 12,8 мес. (соотношение рисков – 1,67; ДИ 95% – 1,00–2,81; р=0,05). Таким образом, согласно данным этого и многих других исследований, можно заключить, что оценка статуса AR-V7 в циркулирующих опухолевых клетках может позволить идентифицировать пациентов, которые получат больше пользы и будут жить дольше с применением химиотерапии таксанами по сравнению с лечением ингибиторами АР. В связи с чем была разработана и должна применяться тест-система Oncotype DX AR-V7 [24].
Благодаря молекулярно-генетическим исследованиям за последнее время в лечении рака мочевого пузыря (РМП) также совершен прорыв в лечении распространенных и метастатических форм РМП. Известно что приблизительно 70–80% больных первично диагностированным РМП имеют форму немышечно-инвазивного РМП (НМИРМП) таких стадий, как неинвазивная папиллярная опухоль (pTa), рак in situ (CIS; pTis) или немышечная инвазивная опухоль (pT1). Эти опухоли, как правило, рецидивируют в 50–70% случаев и только приблизительно в 10–20% случаев прогрессируют до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП). Накопленные данные свидетельствуют о том, что РМП представляет собой группу молекулярноклинико-патологически гетерогенных заболеваний. Более глубокое понимание молекулярной патологии рака мочевого пузыря привело к выявлению конкретных молекулярных подтипов [25–29].
Молекулярные биомаркеры и сигнальные пути, характерные для РМП, служат ключом к пониманию его биологической гетерогенности и идентификации конкретных подтипов, которые можно использовать для прогнозирования эффективности лечения и выработки персонализированных методов лечения. Согласно консорциуму The Cancer Genome Atlas (TCGA), существуют следующие пять мРНК подтипов МИРМП: люминальный папиллярный (35%), люминальный инфильтрованный (19%), люминальный (6%), базально-плоскоклеточный (35%) и нейрональный (5%) [30–34].
В дополнение к предыдущим молекулярным подтипам РМП доступны данные TCGA по лечению 412 случаев МИРПМ, использованные для изучения вероятного успеха доступных методов лечения. Люминальный папиллярный подтип слабо реагирует на неоадъювантную химиотерапию (НАХТ). К этому подтипу целесообразно применять FGFR-ингибиторы или раннюю цистэктомию без НАХТ. Люминальный инфильтрированный подтип также плохо отвечает на НАХТ. Согласно проведенным исследованиям [35], больные люминальным инфильтрированным подтипом РМП хорошо отвечают на иммуно-онкологическую терапию ингибитором контрольных точек атезолизумабом; таким образом, предполагают, что ингибиторы контрольных точекбудутэффективнымивэтойгруппепациентов. Внастоящее время нет рекомендуемой терапии для люминального подтипа. Исследования его чувствительности к НАХТ, молекулярной таргетной терапии и ингибиторам контрольных точек продолжаются. Базально-плоскоклеточный подтип имеет относительно высокую чувствительность к НАХТ, в связи с чем и НАХТ, и ингибиторы контрольных точек могут быть подходящими лечебными опциями для этого подтипа. Для лечения нейронального подтипа РМП аналогично лечению нейроэндокринного рака других локализаций может применяться химиотерапия этопозидом в комбинации с препаратами платины. Эти терапевтические опции лежат в основе проводимых клинических исследований и обладают потенциалом в лечении РМП, однако несомненно необходима валидация предложенных терапевтических стратегий. Иммуноонкологическая терапия стала перспективной стратегией лечения различных злокачественных новообразований, в том числе и РМП. Данные проведенных исследований указывают на то, что механизмы с вовлечением иммунных контрольных точек играют решающую роль в подавлении противоопухолевого Т-клеточного иммунного ответа [30–35].
В клиническом исследовании III фазы KEYNOTE-045 продемонстрировали, что терапия PD-1 антителом пембролизумабом приводила к значительно более продолжительной общей выживаемости с более низкой частотой связанных с лечением нежелательных явлений, чем химиотерапия второй линии для платино-рефрактерного РМП. В этом исследовании эффективность пембролизумаба не зависела от экспрессии PD-L1 в опухолевых и инфильтрирующих иммунных клетках. Таким образом, в настоящее время терапия ингибиторами контрольных точек плотно вошла в стандарты лечения как в первой, так и во второй линиях метастатического РМП; на сегодняшний день в мире доступно уже 5 ингибиторов контрольных точек [36–37].
Для пациентов с распространенным или метастатическим РМП, резистентных к стандартной химиотерапии на основе платины, иммуноонкологическая терапия считается привлекательным вариантом лечения, однако только 15–20% больных РМП отвечают на ингибиторы иммунных контрольных точек, к счастью, некоторые из них могут отвечать на терапию новыми препаратами, ингибиторами FGFR (Fibroblast growth factor receptor – рецептор фактора роста фибробластов). FGF представляют собой лиганды, которые связываются с рецепторами FGF (FGFR) и активируют их. Недавно были обнаружены генетические аномалии FGFR при нескольких типах рака. Существует четыре типа рецепторов FGFR: FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Изменения в генах FGFR приводят к нарушению регуляции рецепторов FGF и могут способствовать росту рака и метастазированию. Мутации генов FGFR встречают в 20–60% случаев уротелиального РМП. В частности, мутацию FGFR3 встречают примерно у 15% больных метастатическим РМП. Считается, что мутации FGFR3 способствуют более высокой скорости пролиферации раковых клеток в слизистой оболочке уротелия, позволяя клеткам приобретать больше мутаций и становиться более инвазивным заболеванием низкой степени дифференцировки [38–39].
Эрдафитиниб – первый пероральный ингибитор FGFR, получивший ускоренное одобрение FDA на основе результатов многоцентрового открытого клинического исследования 2-й фазы с участием 96 больных РМП, 10% больных не получали химиотерапии, 47% больных, спрогрессировавших на или после по меньшей мере двух линий предшествовавшей химиотерапии, а также имевших по меньшей мере одну из следующих генетических мутаций гена FGFR3 или слияния гена FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BFC1, FGFR2-BFC1, CASP7).
В исследовании частота объективного ответа (ЧОО) пациентов, принимавших эрдафитиниб, составила 42%. ЧОО у пациентов, ранее не отвечавших на терапию анти-PD-L1/ PD-1, составила 70%. Полный ответ зарегистрировали от 3% и частичный – от 39% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составила 5,59 и 13,8 мес. соответственно [40].
Значительную роль в мультидисциплинарной команде играют радиологи. В настоящее время для выработки тактики лечения как локализованных, так и местнораспространенных онкоурологических заболеваний необходимы КТ, МРТ и УЗИ. Так, например, в настоящее время значительный интерес представляет использование мультипараметрической МРТ в отношении больных РПЖ не только для более точной навигации при биопсии предстательной железы, но и для прецизионного отбора пациентов для выполнения биопсии. Цели выполнения диагностической МРТ: уменьшение количества мужчин, подвергшихся биопсии; снижение выявления индолентного рака предстательной железы (в том числе рисков, связанных с гипердиагностикой и проведением дополнительного лечения), а также улучшение выявления клинически значимого рака с помощью таргетной биопсии подозрительных очагов. Чувствительность мультипараметрической МРТ в отношении диагностики клинически значимого РПЖ выше, чем при ТРУЗИ. В многоцентровом исследовании PROMIS провели анализ когорты, включившей 576 мужчин с повышением уровня ПСА <15 нг/мл, которым выполнили МРТ с последующей трансректальной биопсией и промежностную картирующую биопсию. Клинически значимый рак (группа ≥3 или максимальная длина рака в столбике ≥6 мм по результатам картирующей биопсии) выявили у 40% пациентов. Таким образом, при выявлении клинически значимого рака МРТ обладает большей чувствительностью (93%; 95% ДИ – 88–96%), чем ТРУЗИ-биопсия (48%; 95% ДИ – 42–55%; р<0,0001), однако меньшей специфичностью (41%; 95% ДИ – 36–46% для МРТvs.96%; 94–98% для ТРУЗИ-биопсии; р<0,0001). При использовании МРТ в качестве скрининга 27% пациентов избежали бы выполнения биопсии. Однако стоит заметить, что пациентам в исследовании не проводили биопсии под навигацией МРТ, что влияет на результаты и прямым образом не доказывает эффективности биопсии с использованием МРТ [41–45].
Еще одним исследованием, посвященным сравнению МРТ и биопсии, стало рандомизированное исследование PRECISION, включившее 25 центров из 11 стран. В общей сложности 500 пациентов рандомизировали в две группы: в первой группе пациентам выполняли МРТ (с или без таргетной биопсии), во второй – 10или 12-точковую ТРУЗИ-биопсию. В первой группе 28% мужчин смогли избежать выполнения биопсии, основываясь на удовлетворительных результатах МРТ (PI-RADS <3). Клинически значимый РПЖ выявили у 38% мужчин группы МРТ и у 26% группы стандартной биопсии. Индолентный РПЖ на 13% реже выявляли в группе МРТ. Несмотря на обнадеживающие результаты исследования, не стоит забывать, что PRECISION включило в основном европейские центры с передовым опытом МРТ предстательной железы, что не могло не оказать влияния на результаты. В многочисленных исследованиях также доказали эффективность МРТ и уменьшение в связи с этим количества отрицательных биопсий, как первичных, так и повторных. Однако данные ряда других исследований оказались неоднозначными относительно улучшения выявления клинически значимого РПЖ с помощью таргетной биопсии без первично выполненной биопсии [46].
MRI-FIRST стало первым проспективным многоцентровым исследованием, включившим 16 центров Франции. Всем пациентам (n=251) сначала выполнили МРТ, затем трансректальную и таргетную биопсии, в том случае если были обнаружены изменения при МРТ. В результате у 53 (21%) пациентов при МРТ не обнаружили изменений, однако при выполнении биопсии у 5 (11%) выявили клинически значимый РПЖ. В целом клинически значимый рак (группа ≥2) был обнаружен у 29,9% (95% ДИ – 24,3–36,0) при выполнении биопсии, у 32,3% (95% ДИ – 26,5–38,4) в группе таргетной биопсии и у 37% с использованием как трансректальной, так и таргетной биопсии. Существенной разницы между таргетной и трансректальной биопсиями не выявили (р=0,38). Таким образом, клинически значимый РПЖ мог быть пропущен у 5,2% пациентов, которым не выполняли стандартную биопсию, и у 7,6% пациентов при невыполнении таргетной биопсии. Исследование MRIFIRST демонстрирует, что добавление таргетной биопсии для пациентов без ранее выполненной биопсии улучшает диагностику клинически значимого РПЖ, но для лучшего выявления необходимо сочетание методик стандартной и таргетной биопсий [47].
Европейское общество урологических радиологов разработало рекомендации к выполнению оптимальной мультипараметрической МРТ предстательной железы, включившие как диагностику, так и таргетную биопсию. Подавляющее большинство опубликованных данных об использовании МРТ для диагностики РПЖ получены из крупных передовых центров, обобщаемость этих результатов еще недостаточно ясна. В связи со значительной вариабельностью интерпретации МРТ предстательной железы Европейское общество урологических радиологов подчеркивает необходимость выполнения не только мультипараметрической МРТ, но и высокого качества радиологической экспертизы. В настоящее время Европейское общество урологических радиологов считает, что проведение мультипараметрической МРТ до ТРУЗИ-биопсии может помочь наиболее точно определить зоны предстательной железы, в которых располагается опухоль. Тем не менее существует вероятность возникновения ложноотрицательных результатов, что потребует проведения ТРУЗИбиопсии, в особенности для пациентов с высоким риском развития РПЖ, на основании анализа плотности ПСА или других биомаркеров. Выполнение таргетной биопсии с навигацией МРТ можно рассматривать вместо стандартной 12-точковой биопсии в качестве первичной биопсии в высокоспециализированных центрах [48].
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) больных локализованным РПЖ используется с начала второй половины ХХ столетия. В последнее время развитие новых технологий, дозиметрии, совершенствование параметров облучения, внедрение конформной ЛТ, технологий IMRT (intensitymodulated radiation therapy) и VMAT (volumetric arc externalbeam radiotherapy) существенно улучшили отдаленные результаты ДЛТ, а также позволили значительно снизить частоту и степень побочных реакций [49].
Помимо ДЛТ возможно применение низкоили высокомощностной внутритканевой лучевой терапии (брахитерапии) больных локализованным или местнораспространенным неметастатическим РПЖ. Больным РПЖ со стадией сТ1b-Т2аNoMo, дифференцировкой опухоли по Глисону 6 баллов (3+3), с поражением опухолью менее трети биоптатов и уровнем стартового ПСА менее 10 нг/мл возможно выполнение низкомощностной брахитерапии. При наличии неблагоприятных факторов прогноза (ПСА более 10 нг/мл, местнораспространенный РПЖ, низкодифференцированные опухоли) необходимо дополнительное назначение кастрационной гормональной терапии. Кроме того, больным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и противопоказаниями к хирургическому лечению также возможно проведение химиолучевой терапии. Лучевая терапия может использоваться и с целью прекращения кровотечения из опухоли мочевого пузыря, если местный гемостаз не может быть достигнут путем трансуретральной коагуляции из-за массивного локального распространения опухоли [50].
У больных герминогенными опухолями яичка лучевая терапия может быть включена в объем комбинированной терапии. Клетки типичной семиномы крайне радиочувствительны, именно поэтому адъювантная лучевая терапия на область забрюшинных лимфоузлов у больных семиномой IIa–IIb-стадий служит альтернативой химиотерапии с забрюшинной лимфаденэктомией и позволяет достигать хороших показателей безрецидивной выживаемости [54–55].
В отношении больных метастатическим РПЖ и почечноклеточным раком (ПКР) с наличием болевого синдрома возможно применение ДЛТ с паллиативной целью. Причем удовлетворительного обезболивающего эффекта зачастую удается достигать после подведения одной фракции [51–53].
В лечении больных распространенными и метастатическими формами основную роль играют химиотерапевты, проводящие разнообразные варианты лекарственной терапии (химио-, таргетная терапия, иммуноонкологические препараты). Для больных несеминомными герминогенными опухолями яичка химиотерапия служит неотъемлемой частью комбинированного лечения и позволяет достигать хорошего ответа ввиду высокой химиочувствительности данного типа опухолей.
Примером плодотворного сотрудничества с привлечением специалистов разного профиля может быть проведение метастазэктомий больным солитарными или единичными метастазами ПКР. Частота выявления метастазов ПКР в легких составляет 45,2%, в костях скелета – 29,5%, в печени – 20,3%, в лимфатических узлах – 13–30% и в головном мозге – 8,1%. Хирургическое лечение с привлечением торакальных и абдоминальных хирургов, нейрохирургов, онкоортопедов с выполнением метастазэктомии больным ПКР – эффективный вариант и может быть частью терапевтической стратегии как самостоятельно, так и в сочетании с лекарственной терапией. В большинстве случаев факторами, влияющими на отдаленные результаты метастазэктомии, были время до прогрессирования, полнота резекции и количество метастазов [56–63].
Таким образом, для улучшения результатов лечения онкоурологических пациентов целесообразно применение мультидисциплинарного подхода с привлечением всех необходимых специалистов. Для решения существующих проблем необходимо создать единые стандарты лечения онкоурологических заболеваний, разработать и усовершенствовать систему онкологической помощи, улучшить логистику и повысить квалификацию специалистов или подготовить специалистов по требуемому профилю.
