Коронавирусная инфекция-2019 (COVID-19), вызванная SARS-CoV-2 (коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром), представляет собой самую серьезную угрозу здравоохранению со времен пандемии гриппа 1918 г. [1]. Хотя SARS-CoV-2 наиболее часто проявляется как острое респираторное заболевание с интерстициальной пневмонией, появляется все больше доказательств, свидетельствующих о том, что вирус может поражать и другие органы, такие как почки, сердце, пищеварительный тракт и нервная система [2, 3]. В начале пандемии поражение почек считалось незначительным, однако в настоящее время установлено, что при COVID-19 может развиваться острое повреждение почек (ОПП), ассоциированное с тяжелым течением заболевания и высокой смертностью [4, 5], при этом нарушение почечной функции происходит раньше, чем нарушение функции сердца и печени [6]. Ясное понимание причин, проявлений и возможностей терапии поражения почек SARS-CoV-2 должно способствовать улучшению результатов лечения пациентов COVID-19.
Патофизиология
Поступление в клетку коронавируса опосредовано связыванием вирусных спайк-белков (S) с клеточными рецепторами и праймингом S-белков протеазами клеток-хозяев. Клеточная инвазия зависит от экспрессии рецептора ангиотензин-превращающего фермента-2 (ACE2), а также от присутствия трансмембранной сериновой протеазы хозяина типа 2 (TMPRSS2), способной модифицировать вирусный S-белок [7]. После попадания вируса в клетку РНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует РНК SARS-CoV-2, происходят структурирование белков, сборка и высвобождение вирусных частиц [8]. Полиорганное поражение при COVID-19 связано с широким распространением ACE2 в организме, самая высокая экспрессия ACE2 обнаружена в подвздошной кишке и почках [9]. РНК-секвенирование тканей человека продемонстрировало, что экспрессия ACE2 в почках почти в 100 раз выше, чем в легочной ткани [10]. В почке ACE2 экспрессируется на нескольких типах клеток: мезангиальные клетки, подоциты и эпителий канальцев [11]. TMPRSS2 также был обнаружен в почках, в частности в проксимальных канальцах. Последние данные свидетельствуют о наличии альтернативного пути инвазии вируса, ассоциированного с CD147, который является повсеместно (в том числе в клетках проксимальных канальцев) экспрессируемым трансмембранным гликопротеином [12].
Один из главных вопросов, касающихся ОПП у пациентов с COVID-19, заключается в том, непосредственно ли SARS-CoV-2 поражает почки, или вовлечение почек вторично и обусловлено системными иммунологическими, гемокоагуляционными и ишемическими нарушениями? Эксперименты in vitro продемонстрировали вирусную инфекцию SARS-CoV-2 и репликацию в линии эпителиальных клеток почек приматов. Su et al. при вскрытии обнаружили коронавирус с помощью электронной микроскопии в эпителии почечных канальцев у 7 из 26 пациентов с COVID-19 [13]. Организация внутриклеточных вирусов в массивы в двухмембранных везикулах вблизи эндоплазматической сети свидетельствует о внутриклеточной сборке [14]. Тем не менее выявление прямой инфекции SARS-CoV-2 не исключает других механизмов повреждения почек при COVID-19, включая ишемическое повреждение вследствие полиорганной недостаточности и почечной гипоперфузии, синдром высвобождения цитокинов, почечную медуллярную гипоксию, вторичную по отношению к альвеолярному повреждению, рабдомиолизу и кардиоренальному синдрому из-за вирусного миокардита, вторичную инфекцию бактериями, нефротоксичность, связанную с лекарственными средствами [9, 15, 16]. Кроме того, присоединение SARS-CoV-2 к ACE2 индуцирует снижение активности ACE2, что способствует накоплению ангиотензина II и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), приводя к воспалению, фиброзу и вазоконстрикции [17]. Инфекция SARS-CoV-2 также вызывает активацию коагуляции, приводя к тромбозу клубочковых капилляров. В результате активации иммунной системы происходит массивный синтез и высвобождение цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов-6, -8, -10 (ИЛ6, -8, -10), что приводит к повреждению клеток и органов [18]. Установлено также повышение уровней ИЛ-1β, -1A, -7, -9, фактора роста фибробластов (ФРФ), гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), интерферона-γ (ИФγ), моноцитарного хемоаттрактантного белка (МХБ), тромбоцитарного фактора роста (ТФР), фактора роста эндотелия сосудов [19]. Эти цитокины могут участвовать в ОПП у пациентов с COVID-19, взаимодействуя с клетками почек, вызывая эндотелиальную и тубулярную дисфункцию. Например, TNF-α может связываться непосредственно с рецепторами клеток канальцевого эпителия, индуцируя апоптоз. ИЛ-6 увеличивает проницаемость почечных сосудов, секрецию провоспалительных цитокинов эндотелиальными клетками почек (ИЛ-6, -8 и МХБ) и вызывает микроциркуляторную дисфункцию [20]. Разнообразие путей поражения почек при COVID-19 указывает на то, что патогенез ОПП у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, скорее всего многофакторный.
Патоморфология
Патоморфологическая картина у пациентов с нарушением функции почек, умерших от COVID-19, продемонстрировала доказательства прямого поражения почек.
С помощью световой микроскопии обнаружены диффузные повреждения проксимальных канальцев с цитоплазматическими вакуолями, которые могут быть связаны с вирусной инфекцией. Посредством электронной микроскопии вирусные частицы были в основном идентифицированы в цитоплазме проксимального канальцевого эпителия и в подоцитах с вторичной эктерацией отростков и отрывом подоцитов от базальной мембраны клубочков. Путем непрямой флуоресценции в канальцевом эпителии обнаружена экспрессия нуклеопротеин SARS-CoV [21]. До настоящего времени большинство случаев ОПП у пациентов с COVID-19, вероятно, вызваны диффузным повреждением проксимальных канальцев [22]. В дистальных канальцах и собирательных трубочках выявляется периодический отек клеток с вовлечением перитубулярного интерстиция без признаков воспалительной инфильтрации. Лимфоцитарные инфильтраты присутствуют в зонах фиброза, преимущественно субкапсулярно. Несмотря на преимущественное поражение канальцев, сообщается о тяжелой коллапсирующей очаговой гломерулопатии с вакуолями, содержащими многочисленные сферические частицы, которые имели типичный вид вирусных телец [23]. Другим распространенным морфологическим признаком была диффузная агрегация эритроцитов в просвете клубочков, что, вероятно, отражает активацию коагуляции у пациентов с COVID-19. Важно помнить, что большая часть гистологических данных основана на посмертном анализе. Поэтому трудно сделать вывод: являются ли эти гистологические поражения прямым последствием COVID-19 или сепсиса и полиорганной недостаточности [24]?
Эпидемиология
В предыдущих сообщениях об инфекциях SARS и MERS-CoV ОПП развивалось в 5–26% случаев и имело высокий (60–90%) уровень смертности [25]. Недавнее исследование с участием пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, показало, что у 63% пациентов наблюдалась протеинурия, у 12% было нарушение обмена электролитов (гиперкалиемия), у 19% пациентов был повышенный уровень креатинина в плазме и у 27% – повышенный уровень азота мочевины [10]. По различным оценкам, ОПП встречается у 3–29% пациентов с COVID-19 [26, 27]. В большинстве исследований ОПП развивалась через 5–9 дней после поступления в стационар [1,10]. Заместительная почечная терапия требуется от 3 до 17% пациентов с COVID-19, у которых развивается ОПП [26] Последнее значительно чаще встречается у пациентов отделений интенсивной терапии (19,9 против 7,3%) [28].
В группах с более высокой распространенностью ранее существовавшей ХБП частота возникновения ОПП может быть выше. Ранее существовавшая ХБП ассоциировалась с тяжелым течением заболевания и высокой смертностью при COVID-19, она также является независимым фактором риска развития ОПП [29].
ОПП является общепризнанным фактором плохого прогноза заболеваний [30]. В случае инфекции SARS-CoV-2 ряд исследований выявил значительную связь между ОПП и высокой смертностью [10], при этом риск летального исхода увеличивается с увеличением стадии ОПП [31].
Наиболее значимым фактором риска развития ОПП и смертности среди пациентов с COVID-19 является тяжесть пневмонии [32]. Другими предикторами смертности сдужат высокие уровни креатинина и мочевины крови, протеинурия и гематурию [31].
Существенные различия в оценке частоты ОПП при COVID-19 между исследованиями могут быть объяснены такими факторами, как расовые отличия, характеристики пациентов (сопутствующая патология, курение), тяжесть заболевания (включение всех клинических случаев в сравнении только с лабораторно подтвержденными случаями) и различия в местной практике в отношении регулирования жидкости и гемодинамики, стратегии вентиляции, а также использование лекарств. В целом преждевременно делать вывод о частоте возникновения ОПП у пациентов с COVID-19 во время продолжающейся пандемии.
Лабораторная диагностика
Параллельно с дисфункцией почек, проявляющейся повышением уровня креатинина в сыворотке, в нескольких исследованиях выявлены отклонения в осадке мочи. Протеинурия обычно наблюдается во время инфекции SARS-CoV-2 и регистрируется в 7–63% случаев. Вероятно, протеинурия вызвана вирусным поражением подоцитов, а также активацией РААС. Гематурия встречается у 26,7% пациентов COVID-19. Как уже отмечалось, и протеинурия, и гематурия связаны с повышенной госпитальной смертностью [31]. Данные о частоте лабораторных признаков поражения почек при COVID-19, вероятно, будут пересмотрены из-за особенностей дизайна исследований. Протеинурия была оценена при поступлении без анализа предыдущих значений, хотя пациенты, включенные в эти исследования, часто имели факторы риска нефропатии, такие как диабет, высокое артериальное давление и избыточный вес.
Доступные сообщения о выделении вируса и вирусной РНК из образцов мочи инфицированных пациентов весьма противоречивы [33]. В ряде исследований анализы мочи на наличие РНК SARS-CoV-2 показали отрицательный результат во всех случаях [34, 35], однако у некоторых пациентов не было подробной клинической информации, поэтому данные нельзя сопоставить с симптомами или течением заболевания. Имеются данные о выделении вирусной нуклеиновой кислоты с частотой 0,8-6,9%, при этом указывается на возможность присутствия РНК в моче после того, как мазки из зева были отрицательными [36, 37]. Низкая частота положительных мочевых тестов не позволяет ответить на важный вопрос: предполагает ли присутствие вирусной РНК в мочевых мазках, что моча заразна, вследствие малого количества анализов мочи на наличие живого вируса? Опубликовано единичное сообщение о выделении SARS-CoV-2 методом культивирования из образцов, которые дали положительный результат на гены SARS-CoV-2, при этом изолированный вирус заражал новые клетки в эксперименте и распознавался иммуноглобулинами пациента [38].
Лечение
На сегодняшний день не существует специального лечения, а также нет убедительных данных, подтверждающих эффективность использования какого-либо конкретного лечения (противовирусные или иммуномодулирующие препараты) ОПП, вызванного COVID-19 [39]. Доступные терапевтические опции включают оптимизацию гемодинамики и объема инфузий, а также прекращение приема нефротоксичных препаратов. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) способствует улучшению оксигенации почек, уменьшает медуллярную гипоксию и может использоваться в сочетании с заместительной почечной терапией [15]. Показания и сроки начала диализа для пациентов с COVID-19 остаются такими же, как и для пациентов с ОПП, вследствие других причин. Дополнительные методы лечения, эффективность которых активно изучается, включают противовирусную и противовоспалительную терапию, такую как ремдесивир, лопинавир-ритонавир и тоцилизумаб. Хотя нет никаких доказательств в поддержку нефротоксичности этих препаратов, сообщалось о некоторых почечных побочных эффектах. Ингибиторы протеазы следует осторожно применять реципиентам почечного трансплантата, поскольку они могут повышать уровень иммунодепрессивных препаратов в крови (включая ингибитор кальциневрина такролимус), что может усугублять ОПП. Есть сообщения о возникновении почечной подоцитопатии, имитирующей болезнь Фабри у получавших хлорохин и гидроксихлорохин [40]. Адалимумаб, моноклональное антитело против ФНО, в редких случаях вызывает аутоиммунный гломерулонефрит [41]. Бактериальная суперинфекция требует начала антибактериальной терапии, которая также может оказывать нефротоксическое действие с развитием канальцевого некроза и интерстициального нефрита [42].
ОПП широко распространено среди пациентов с COVID-19, ассоциируется с увеличением риска тяжелого течения заболевания и высокой смертностью. Механизмы, вероятно, связанные с повреждением почек при инфицировании SARS-CoV-2, включают прямое проникновение вируса в почечную паренхиму, дисбаланс РААС и микротромбоз, поражение ренальной паренхимы вследствие гемодинамической нестабильности, воспалительных цитокинов и нефротоксичных препаратов. Раннее выявление и специфическая терапия ОПП, включая адекватную гемодинамическую поддержку и предотвращение введения нефротоксических лекарств, могут способствовать улучшению результатов лечения пациентов с COVID-19.
