Рецидивирующие инфекции нижних мочевыводящих путей (РИНМП) у женщин остаются одной из наиболее актуальных и обсуждаемых проблем современной урологии.
Стратегия электронного поиска литературы: используя базы данных (PubMed, EMBASE, CNKI и WANG FANG), осуществляли поиск исследований, выполненных до июля 2018 г., посвященных проблеме диагностики рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей.
Были использованы следующие ключевые слова: «хронический рецидивирующий цистит», «рецидивирующая инфекция», «папиллома-вирусная инфекция», «вирус папилломы человека» без ограничений.
Обзор выполнен в рамках диссертационной работы, одобренной Локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Инфекции нижних мочевыводящих путей (ИНМП) – наиболее часто встречающиеся в практике уролога заболевания среди как амбулаторных, так и госпитализированных пациентов. Изучение различных аспектов этиологии, патогенеза, диагностики и лечения данной патологии считается междисциплинарной проблемой урологии, гинекологии и репродуктологии, так как большую долю больных составляют женщины репродуктивного возраста [1–3].
Практически у половины женщин с острым инфекционно-воспалительным процессом нижних мочевыводящих путей (НМВП) в течение 12 мес. развивается рецидив, у каждой третьей из них повторное обострение происходит в течение полугода, а у части женщин инфекция рецидивирует раз в год [4, 5]. В связи с этим применительно к ИНМП одной из самой обсуждаемых и актуальных проблем является диагностика и лечение хронического рецидивирующего цистита или рецидивирующей РИНМП [5, 6].
В течение многих лет многие исследователи считали, что мочевой тракт в норме характеризуется стерильностью, которая обеспечивается защитными свойствами уроэпителия [7]. Поверхности человеческого тела населены местными микробными сообществами, чья главенствующая роль в поддержании здоровья и при развитии патологии только начинают выяснять. Кроме того, в настоящее время исследователи определили, что мочеполовой тракт как мужчин, так и женщин является средой обитания бактериальных сообществ. Также появляется все больше данных о том, что моча имеет собственную уникальную микробиоту даже в отсутствие инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Многие представители микробиоты мочевыводящих путей не могут быть выделены с использованием традиционных методов культивирования, а наличие разнообразной микрофлоры в моче усложняет данную проблему как для здоровых женщин, так и с ИНМП [8]. Несмотря на высокую распространенность рецидивирующего цистита, вызванного различными бактериальными уропатогенами, в настоящее время мало что известно о вирусной составляющей этиологической структуры РИНМП [9]. В литературе за последние 30 лет описаны различные случаи ИМП, как правило, вызванные аденовирусами и некоторыми вирусами из семейства Herpesviridae у лиц с иммунодефицитом различной этиологии [10].
В последние годы во многих странах отмечен рост распространенности папилломавирусной инфекции (ПВИ) и, соответственно, связанной с ней патологии. Исследования последних лет доказывают о причастности ПВИ к развитию не только онкологических, но и инфекционно-воспалительных процессов мочевыводящих путей и репродуктивных органов [11].
С помощью вирусной протеомики и количественного ПЦР мочи генотипы вируса папилломы человека (ВПЧ) обнаружены в мочеполовом тракте в 95% случаев как у мужчин, так и женщин, означая, что ВПЧ может быть относительно частой виробиотой в организме человека [12].
С развитием новых методов диагностики как у здоровых людей, так и у пациентов с ИМП могут быть выявлены различные представители герпесвирусов и ПВИ. Обнаружение генотипов ПВИ в моче субъектов без клинических проявлений ИМП означает, что колонизация ПВИ мочи может быть относительно частым явлением. Однако отмечается масса людей с симптомами НМВП с отрицательными результатами бактериологического исследования, которым исследования с целью выявления вирусных агентов в моче еще не проводились. Расширенное вирусологическое исследование МВП и мочи в когорте пациентов с/без ИМП могло бы внести некоторую ясность в вопрос о причастности тех или иных представителей вирусных сообществ к развитию РИНМП [12, 13].
С развитием высокочувствительных методов диагностики, в частности ПЦР, для выявления широкого спектра типов ВПЧ и совершенствованием процедур сбора материала стало возможным выявлять ПВИ даже в образцах мочи. При этом, получив ВПЧ-позитивные образцы мочи, важно топографически определить источник ПВИ в пределах мочевыводящих путей, который может находиться в дистальной или проксимальной уретре, мочевом пузыре или органах репродуктивной системы [14].
Многие исследователи ранее выявляли ДНК ВПЧ в уротелиальных клетках мочевыводящих путей и репродуктивных органов. Кроме того, было подтверждено, что ВПЧ вначале инфицирует дистальную уретру в результате полового контакта с инфицированным половым партнером и восходящим путем из уретры проникает в уротелий мочевого пузыря, где его и можно выявить [15]. По мнению многих авторов, часто регистрируемой клинической формой ПВИ мочевого пузыря являются Condyloma acuminata (остроконечной кондиломы) мочевого пузыря, которые становились причиной РИНМП [16].
Однако современные методы диагностики ПЦР имеют некоторые ограничения в повседневной врачебной практике для диагностики ПВИ мочевого пузыря, так как их эффективность зависит от количества, взятого от больного материала на исследование, в частности эпителиальных клеток. С помощью данных методов не всегда удается достоверно диагностировать ПВИ мочевого пузыря, потому что зачастую исследованию подвергаются эпителиальные клетки уретры, а не мочевого пузыря. В связи с этим некоторые авторы рекомендуют исследовать мочу, взятую непосредственно из мочевого пузыря. Однако при обнаружении ВПЧ в моче практически невозможно определить источник инфицирования данными вирусами (различные отделы уретры, простата, мочевой пузырь) [14, 17].
С внедрением в научную и практическую деятельность матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации – время пролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF), направленной на идентификацию различных патогенов, в том числе и ВПЧ, путем генотипирования и обнаружения РНК вирусов, позволило выявить полный микробный пейзаж исследуемой среды [19].
Метод MALDI-TOF позволяет за короткое время непосредственно в инфицированной моче определять микроорганизмы, особенно грамотрицательные бактерии, на основе специфического для каждого микроорганизма спектра белков. При этом имеется возможность идентифицировать микроорганизмы у пациентов с ИМП как на видовом, так и на родовом уровне при условии, что образцы мочи имеют высокую степень контаминации (>105 КОЕ/мл). Несмотря на некоторые преимущества данного метода, к ограничениям предложенного метода относится сложность идентификации ко-патогенов при наличии микстбактериально-вирусных ассоциаций в этиологической структуре. Особенно низка ценность метода для идентификации ИНМП ПВИ этиологии [20].
Наиболее диагностически значимым методом в последние годы, который точно характеризует микробиоту и виробиоту в образцах мочи, считается метод газовой хроматографии масс-спектрометрии с мультиионным селективным детектированием структурных жирных кислот, позволяющий одновременно измерять концентрации более сотни микробных и вирусных маркеров непосредственно в анализируемом материале. Данное обстоятельство особо, что актуально при наличии микст-инфекции в этиологической структуре РИНМП (микроорганизмам свойственно большое разнообразие жирных кислот, в настоящее время насчитывающих более 250, в то время как у человека их всего 25). Жирнокислотный состав более специфичен, если он дополнен оксикислотами и другими липидными компонентами – альдегидами, углеводородами, стеринами. Этим методом можно определять непосредственно в моче ряд микроорганизмов: неклостридиальные анаэробы, грамотрицательные и грамположительные бактерии, грибы рода Candida, а также вирусы простого герпеса, вирус Эпштейна–Барр и цитомегаловирус, кроме ПВИ. На сегодняшний день нет специфических и высокочувствительных маркеров для идентификации ПВИ с помощью газовой хроматографии масс-спектрометрии с мультиионным селективным детектированием структурных жирных кислот [21].
Для диагностики ПВИ мочевого пузыря широко применяется цитологическое исследование мочи. Маркером ПВИ является наличие в мазках клеток с койлоцитозом и дискератозом. Койлоциты образуются в тканях вследствие цитопатогенного действия вируса и представляют собой клетки многослойного плоского эпителия промежуточного типа с увеличенными ядрами и обширной околоядерной зоной просветления. Цитологическими признаками продуктивной стадии ПВИ служат наличие многоядерных клеток, неровность контуров ядер, ядерная гиперхромазия. Однако ряд исследователей считают, что койлоцитоз – это неспецифический признак, который может наблюдаться и при других инфекциях, передаваемых половым путем [9, 14].
«Золотым» стандартом диагностики ПВИ мочевого пузыря на сегодняшний день остается гистологическое исследование уротелия мочевого пузыря. Гистологическим маркером заболевания являются койлоцитоз или единичные койлоциты в совокупности с изменениями эпителия. Нередко морфологически диагностируют кондилому – участок эктоцервикса, покрытый многослойным плоским или метапластическим эпителием с фокусами койлоцитоза, папилломатоза, акантоза и дискератоза [9, 14, 22].
Нормальный мочевой тракт – это открытая система, несущая мочу из почечных канальцев к уретре без прерывания анатомической целостности. Чувствительные диагностические методы, такие как секвенирование гена, цитологическое исследование мочи, расширенные методики культурального исследования мочи и др., подтверждают, что мочевой тракт содержит разнообразные бактериальные сообщества. Аналогично бактериальному составу микробиома виром может выявляться во всем организме, включая мочевыделительные пути, и не ограничиваться участками слизистых оболочек. Поэтому отрицательные результаты культурального исследования мочи с использованием стандартных методов культивирования не исключают наличия скрытых труднокультивируемых возбудителей ИМП, служащих причиной бактериурии с низкой степенью контаминации или латентной инфекции, включающей дремлющие резервуары в уротелии. Вирус папилломы человека может быть первоначальным повреждающим фактором для уротелия, а при этом бактериальный агент вызывает воспаление мочевого пузыря и сам может стать причиной развития гиперактивного мочевого пузыря или интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря. Это может быть обусловлено инвазией различных уропатогенов, в частности представителей семейства Enterobacteriaceae: E. coli, Klebsiella spp., в стенку мочевого пузыря с формированием бактериальных сообществ в виде биопленки. Папилломавирусная инфекция и внутриклеточные бактериальные сообщества также могут длительно персистировать в стенке мочевого пузыря, периодически вызывая обострение хронического инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре. Кроме того, ВПЧ сложно обнаружить в образцах мочи, и они могут оставаться пассивными в течение длительного периода, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, вызывать рецидив заболевания. Таким образом, стенка мочевого пузыря может служить резервуаром для различных бактериальных и вирусных сообществ. Поэтому детальная идентификация микробного пейзажа возможна только при исследовании биоптатов мочевого пузыря [9, 23, 24].
Таким образом, в последнее время идет накопление сведений о функциональной роли вирусов в организме человека в контексте модуляции микробных взаимоотношений, длительной коэволюции вируса и организма хозяина [25]. Рецидивы заболевания у женщин с РИНМП могут быть обусловлены длительной персистенцией вирусных и бактериальных патогенов на фоне морфологических, иммунологических, гемодинамических нарушений слизистой оболочки мочевых путей. Это диктует необходимость комбинации различных диагностических подходов с наибольшей чувствительностью и специфичностью для наиболее точной этиологической диагностики и последующего успешного лечения заболевания [26].
Анализ литературы показал, что РИНМП – это сложная и нерешенная проблема современной медицины, обусловленная как бактериальной, так и вирусной инфекцией, требующая разработки комплексного, а иногда индивидуального подхода к лечению.
Несмотря на абсолютный приоритет методов молекулярного генотипирования в диагностике ПВИ, «золотым» стандартом диагностики ПВИ мочевого пузыря являются цистоскопия и морфологическое исследование биоптатов мочевого пузыря.
