В последние годы во всем мире отмечается увеличение количества случаев заболеваемости вирус-папилломы человека (ВПЧ) – ассоциированной пенильной интраэпителиальной неоплазии (ПИН), при которой наиболее часто выявляется 16-й генотип ВПЧ, реже определяются 18-й, 31-й, 33-й и 35-й и другие генотипы высокого канцерогенного риска, а в 20–50% случаев возможно ко-инфицирование. ПИН является гистологическим предшественником плоскоклеточного рака полового члена, риск прогрессии до инвазивной карциномы составляет от 10 до 30% [1–3].
На сегодняшний день выявлены и описаны множественные факторы риска развития ПИН, такие как курение, отсутствие обрезания, фимоз, плохая гигиена, ожирение, склероатрофический лишай, большое количество половых партнеров [4]. Следует отметить, что задержка в установлении диагноза ПИН в среднем составляет 17 мес. По данным литературы, у значительной части пациентов задержка лечения составляла более 6 мес., что может быть связано с начальными доброкачественными или стертыми симптомами, такими как эритема, пятна, папулы, которые часто расцениваются как проявление баланопостита. Также в отсрочке установления диагноза могут быть задействованы психологические факторы, такие как смущение и отрицание проблемы пациентом и отсутствие осведомленности у специалистов [5].
Цель работы: продемонстрировать проблемы диагностики и ведения пациентов с ПИН.
Согласно обновленной классификации Всемирной организации здравоохранения 2022 г., ВПЧ-ассоциированный подтип ПИН определяется как «вызванное ВПЧ предраковое поражение плоскоклеточной карциномы полового члена, которое характеризуется диспластическим плоскоклеточным эпителием с интактной базальной мембраной». Альтернативная номенклатура, такая как карцинома полового члена in situ, болезнь Боуэна и эритроплазия Кейра, не рекомендуется [1]. На основании патоморфологических изменений выделяют бородавчатый (бовеноидный), базалоидный (недифференцированный) и бородавчато-базалоидный подтипы ВПЧ-ассоциированной ПИН.
В клинической практике до настоящего времени к ПИН относят бовеноидный папулез, болезнь Боуэна и эритроплазию Кейра.
Бовеноидный папулез встречается преимущественно у молодых сексуально активных мужчин, средний возраст которых составляет от 17–18 до 40 лет и старше. Болезнь высококонтагиозная, поэтому необходимо обследовать половых партнеров. Клинически характеризуется высыпаниями в виде папул, пятен и бляшек, располагающимися чаще группами. Локализация высыпаний наблюдается преимущественно в области головки полового члена и крайней плоти (75% наблюдений), реже ствола полового члена (25% наблюдений). Заболевание может протекать неопределенно длительное время от медленного прогрессирования до спонтанного разрешения (15–20% наблюдений). Выделяют три клинических варианта заболевания: эритематозный, лихеноидный и лейкоплакиеподобный. Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10): D04.9.
Эритроплазией Кейра наиболее часто страдают мужчины в возрасте старше 50 лет. Объективно заболевание проявляется в виде одиночного очага, имеющего округлую, овальную или неправильную формы, цвет – насыщенно-красный. Морфологически представляет собой пятно или возвышающуюся над поверхностью бляшку мягкой консистенции с четкими и фестончатыми границами размером до нескольких сантиметров в диаметре с плоской (иногда волнистой), блестящей, бархатистой поверхностью. В отличие от других интраэпителиальных неоплазий эритроплазия Кейра имеет более высокий риск трансформации в инвазивный плоскоклеточный рак с более частыми метастазами [6]. Код по МКБ-10: D07.4.
Болезнь Боуэна, как и эритроплазия Кейра, обычно возникает в пожилом возрасте. Клинически представляет собой внутриэпидермальное новообразование, имеющее как генитальную, так и эктрагенитальную локализацию. Характеризуется наличием одной резко ограниченной бляшки округлой или овальной формы с неправильными очертаниями, имеет чуть приподнятый край, возможно шелушение на поверхности или наличие корок, а также поверхностное эрозирование и изъязвление. Код по МКБ-10: D04.9.
Частота ассоциации бовеноидного папулеза с ВПЧ составляет 70% зарегистрированных наблюдений, эритроплазии Кейра – 88%, болезни Боуэна – 80% [7–9]. Субъективно ПИН часто сопровождается зудом и дискомфортом. В ряде случаев возможно одновременное сочетание данного заболевания с остроконечными кондиломами, аногенитальными бородавками в виде папул и генитальным герпесом.
В большинстве случаев диагноз распознается клинически, однако, согласно клиническим руководствам, для уточнения диагноза рекомендуется использовать молекулярно-биологическое (полимеразная цепная реакция [ПЦР], ПЦР в «реальном времени», расширенный ВПЧ-тест), цитологическое, гистологическое исследования материала, полученного с пораженного участка кожи или слизистой оболочки [10–13].
«Золотого стандарта» лечения интраэпителиальной неоплазии полового члена не существует. Классический метод – хирургический. Возможные осложнения и тяжелые психологические травмы пациентов, связанные с последствиями хирургического лечения, привели к поиску неинвазивных методов, сохраняющих внешний вид и функциональность полового члена. Также Европейской ассоциацией урологов рекомендованы методы сохранения полового члена. На сегодняшний день рассматриваются такие варианты терапии, как вапоризация лазером на углекислом газе, крио-терапия, электрокоагуляция, фотодинамическое лечение, местная химиотерапия, применение иммунных препаратов [14]. Однако трудности в ведении таких пациентов, в том числе в связи с рецидивами после нехирургического лечения, по-прежнему, представляют большую проблему.
Предлагаем наблюдение молодого пациента с ВПЧ-ассоциированной интраэпителиальной неоплазией полового члена высокой степени градации.
Пациент Ф. 38 лет обратился в клинику с жалобами на покраснения в области головки полового члена, сопровождающиеся незначительным зудом. Впервые изменения кожи головки отметил около 6 мес. назад. Лечился у уролога, в процессе наблюдения диагноз неоднократно менялся: анаэробный баланопостит, кандидозный баланопостит, генитальный герпес. Получал наружную терапию антисептиками, противогрибковыми, противогерпетическими препаратами, топическими глюкокортикостероидами (ГКС) без положительной динамики. Стал отмечать увеличение площади поражения на головке полового члена, в связи чем был направлен на консультацию в Государственное бюджетное учреждение здравоохранения (ГБУЗ) «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы (ДЗМ).
Из анамнеза: не женат, постоянная половая партнерша отсутствует. Больной тревожен, мнителен. Сопутствующие заболевания: хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Прием лекарственных препаратов отрицает. Много курит, часто путешествует в регионы с высокой инсоляцией. По органам и системам существенных изменений не выявлено. В лабораторных исследованиях крови и мочи без существенных изменений.
Локальный статус: наружные половые органы сформированы правильно, соответствуют возрастной норме, крайняя плоть не обрезана, головка полового члена обнажается свободно. На момент первичного обращения патологический процесс носил ограниченный характер, локализован на коже головки полового члена, представлен бляшками ярко-красного цвета размером от 1,2 до 1,7 см в диаметре с четкими границами, с блестящей поверхностью и папилломатозными разрастаниями (рис.1а, б). Паховые лимфатические узлы не увеличены.
На основании данных анамнеза, особенностей клинической картины, а именно отсутствия эффекта от проводимой терапии, наличия бляшек ярко-красного цвета, четких границ, папилломатозных разрастаний на поверхности, была предположена интраэпителиальная неоплазия головки полового члена, ассоциированная с ВПЧ.
Дифференциальная диагностика проводилась между эритематозной формой бовеноидного папулеза и, несмотря на молодой возраст пациента, эритроплазией Кейра. Диагностика и дифференциация между этими поражениями важны, поскольку частота развития РПЧ составляет 30% при эритроплазии Кейра и 1% при бовеноидном папулезе [10, 11]. На первичном приеме было предложено проведение диагностической биопсии, от которой больной отказался.
Результаты инструментального и лабораторного обследований:
- ультразвуковое исследование (УЗИ) предстательной железы и органов мошонки, паховых лимфоузлов – без патологических изменений;
- молекулярно-генетическое исследование соскобов эпителиальных клеток из зоны поражения на головке полового члена при помощи ПЦР в «реальном времени» – обнаружены дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК) ВПЧ 6-го, 16-го и 51-го генотипов.
Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям по ведению больных раком полового члена, одним из эффективных методов терапии является применение имихимода в форме 5%-ного крема [14, 15]. Имихимод является производным имидазолхинолинамина, лигандом толл-подобного рецептора 7, иммуномодификатором. Противовирусные свойства имихимода реализуются через систему врожденного иммунитета, в частности через индукцию интерферона (ИФН) 1-го типа и провоспалительных цитокинов: ИФНα, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкинов (ИЛ)-1, -8, -12 [16]. Противоопухолевое действие обусловлено способностью ингибировать ангиотензинсигнальные пути, включая блокаду циклооксигеназы-2, m-TOR (mammalian target of rapamycin) и активатора онкогена, ассоциированного с глиомой [17]. Кроме того, имихимод обладает проапоптозным действием. Перечисленные свойства явились основанием для включения средства в отечественные и зарубежные клинические руководства по лечению аногенитальных бородавок, интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с ВПЧ [12, 13].
Рекомендуется применение имихимода пациентам с РПЧ в стадии преинвазивной и неинвазивной карциномы (крем 5%, наносить на зону поражения полового члена 3 раза в неделю в течение 16 нед.), уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3) [14, 15].
Именно этот метод был избран в клиническом наблюдении. Пациент применял 5%-ный крем имихимод, согласно назначению: на ночь после гигиенических процедур тонким слоем на зону поражения, аккуратно втирая до полного впитывания, через 6–8 ч смыть теплой водой с мылом.
Также в комплексную терапию был включен интерферон-альфа 500 тыс. единиц внутримышечно через день № 5 на курс.
При клиническом осмотре через 8 нед. терапии 5%-ным кремом имихимод было отмечено значительное улучшение объективных симптомов: эритематозные бляшки разрешились, сохранился белесоватый участок гиперкератоза (рис. 2).
Несмотря на положительную динамику, для уточнения диагноза предложено проведение биопсии, от которой больной отказался.
Через 2 мес. пациент обратился повторно в связи с появлением новых очагов на головке полового члена (рис. 3).
Из анамнеза было выяснено, что рекомендованный курс лечения был прекращен пациентом через неделю после повторной консультации в связи с улучшением состояния.
Созван консилиум, состоявший из дерматовенеролога, онколога и уролога, с пациентом проведена обстоятельная беседа, разъяснены риски и повторно настоятельно рекомендована биопсия. В тот же день выполнена ножевая инцизионная биопсия кожи головки полового члена, получен фрагмент размером 0,9х0,5х0,1 см.
Гистологический материал отправлен для проведения микроскопической диагностики с последующим иммуногистохимическим (ИГХ) исследованием.
Микроскопическое описание препарата: поверхностно забранный фрагмент головки полового члена, представленный многослойным плоским эпителием с небольшим количеством подлежащей соединительнотканной стромы. Многослойный плоский эпителий с ороговением, акантозом, с нарушением поверхностного созревания, с повышением ядерноцитоплзаматического соотношения, с койлоцитарной атипией. Признаков выхода за базальную мембрану опухолевых клеток не обнаружено. В подлежащей строме диффузная лимфоцитарная инфильтрация (рис. 4а).
При ИГХ-исследовании: р16 (protein 16) – диффузная экспрессия на всю толщу многослойного плоского эпителия (рис. 4б). Патологоанатомическое заключение: морфологическая картина соответствует пенильной интраэпителиальной неоплазии, ВПЧ-ассоциированной.
Полученные результаты гистологического исследования характерны для бовеноидного папулеза. ИГХ-исследование, при котором выявлена сверхэкспрессия р16 по всему эпидермису, являясь высокочувствительным и специфичным тестом для бовеноидного папулеза, подтвердило предполагаемый диагноз.
Заключительный диагноз: бовеноидный папулез, эритематозная форма. Пенильная интраэпителиальная неоплазиия, ВПЧ-ассоциированная. Шифр по МКБ-10: D04.9.
С учетом длительного течения заболевания, прогрессирования патологического процесса, комплаенса пациента в отношении местной лекарственной терапии рекомендовано лечение в условиях Центра лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей Московского научно-исследовательского онкологического института (МНИОИ) им. П. А. Герцена с целью проведения фотодинамического лечения (рис. 5).
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует сложность постановки диагноза пациенту с высыпаниями на головке полового члена в виде пятен и бляшек красного цвета. Низкая эффективность стандартной терапии банального баланопостита требует проведения дифференциальной диагностики с воспалительными дерматозами полового члена, инфекционными заболеваниями и онкопатологией. Бовеноидный папулез – ПИН, проявляющийся высыпаниями в виде белесоватых, розовых, красных, серых и коричневых папул, пятен и бляшек на коже половых органов, ассоциируется с вирусами папилломы человека высокоонкогенного типа, передается при половых контактах, может существовать неопределенно долго. Для заболевания характерно прогрессирование процесса при применении топических ГКС, что обусловлено цитостатическим, иммуносупрессивным действиями гормонов.
По результатам клинического наблюдения можно сделать следующие выводы:
- во-первых, обоснованна онконастороженность врачей-специалистов, встречающихся с подобными изменениями кожи наружных половых органов вне зависимости от возраста больных.
- во-вторых, оправданно проведение биопсии с целью верификации диагноза пациентам с хроническим баланопоститом, не отвечающим на стандартную терапию
- в-третьих, предпочтительно в случае установления диагноза ПИН в первую очередь рассматривать современные неинвазивные методы лечения, сохраняющие функцию органа и психологическое благополучие пациента.
