Среди инфекционных воспалительных заболеваний у беременных женщин особое место занимают инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Они осложняют до 5–7% беременностей. Важно отметить, что во время беременности риск возникновения рецидива хронических ИМП, имевших место до беременности, значительно возрастает [1]. В связи с этим вопросы диагностики и лечения различных форм ИМП у беременных являются особенно важными.
Различают инфекции верхних мочевыводящих путей (пиелонефрит, абсцесс, карбункул почек) и нижних мочевыводящих путей (бессимптомная бактериурия, уретрит, цистит) [2]. По характеру течения выделяют неосложненные и осложненные ИМП [1]. Наиболее частыми ИМП у беременных являются бессимптомная бактериурия (2–13%), острый цистит (1–2%), пиелонефрит (2–10%) [3–4].
Бессимптомная бактериурия
Бессимптомная бактериурия (ББ) представляет собой стойкую бактериальную колонизацию мочевого тракта уропатогенами. ББ является наиболее часто представленным вариантом ИМП у беременных. Чаще всего данное состояние диагностируется в I триместре (около 75% случаев) и реже – во II–III триместрах беременности. Наиболее частым возбудителем является Escherichia coli [1, 2, 5]. Несмотря на клинически благоприятное течение, наличие ББ ассоциировано с развитием осложнений и неблагоприятных исходов. Среди осложнений гестации при ББ наиболее серьезными являются гестационный пиелонефрит, угроза прерывания беременности и преждевременные роды [6, 7]. В основе развития преждевременных родов лежит дискоординация мышечной деятельности гладкой мускулатуры, так как простагландины, синтезируемые местно или системно, служат важными медиаторами сократительной активности матки [8].
Диагностика
Диагноз ББ устанавливается при обнаружении уропатогенных микроорганизмов в диагностически значимом титре (105 и более микробных тел в 1 мл мочи [КОЕ/мл]), в двух последовательных микробиологических исследованиях средней порции мочи (в промежутке до 2 нед.), при отсутствии клинических симптомов [1, 5].
Беременные женщины должны быть обследованы на наличие ББ при первом визите в женскую консультацию [9]. Кроме того, определяются пациентки из группы высокого риска развития ББ, которые нуждаются в периодическом скрининге (каждые 4–6 нед.).
К данной категории относят женщин с наличием:
- ББ и рецидивирующих ИМП в анамнезе;
- заболевания почек, особенно способствующего развитию обструкции и рефлюксной нефропатии;
- органических или функциональных нарушений мочевыводящих путей;
- мочекаменной болезни;
- существовавшего до беременности сахарного диабета 1-го типа;
- угрозы прерывания беременности;
- артериальной гипертензии;
- низкого социально-экономического уровня.
В рамках дополнительного обследования пациенток с двумя и более отмеченными эпизодами ББ или острым циститом в период беременности необходимо тщательно обследовать с целью выявления возможных структурных аномалий, обструктивных изменений мочевыводящих путей.
Лечение
Отсутствие адекватной и своевременной терапии ББ приводит к формированию асимптомной инфекции у 30–40% беременных, в том числе гестационного пиелонефрита [11]. По этой причине всем беременным с ББ показано активное лечение с целью профилактики осложнений гестации и неблагоприятных исходов беременности [12, 13].
В основе лечения лежит применение антибактериальной терапии (АБТ).Основным вариантом эмпирического лечения является короткий курс (3–7 дней) препаратов из группы цефалоспоринов III поколения или однократное применение фосфомицинатрометамола в дозе 3 г. Начиная со второго триместра допустимо применение нитрофурантоина внутрь по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5–7 дней. Терапию ингибитор-защищенными пенициллинами рекомендуется рассматривать только при уточненной чувствительности и резистентности возбудителей [1, 2, 13, 14]. Кроме того, допустимо рассмотреть применение повторных коротких курсов уросептиков [15].
Лечение завершается, если через 7–14 дней после первого курса АБТ при контрольном исследовании мочи возбудитель не выявлен. В противном случае курс лечения повторяют с ежемесячным контролем микробиологического анализа мочи до наступления родов даже в случае отсутствия в ней возбудителей. При сохранении уропатогенов после повторного курса АБТ назначают супрессивную терапию до срока родоразрешения и в течение 2 нед. после родов: фосфомицин 3 г –каждые 10 дней или нитрофурантоин 50–100 мг – 1 раз в сутки [1, 2, 16, 17].
Цистит
Цистит представляет собой инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря преимущественно бактериальной этиологии, локализующийся чаще всего в его слизистой оболочке. Острый цистит отличается от ББ наличием сопутствующих симптомов, таких как дизурия, учащенное мочеиспускание, зуд и др. При циститах инфекционной природы возбудителями в большинстве случаев являются Escherichia coli (70–90%) [2, 18].
Цистит в период беременности в еще большей степени, чем ББ, может стать причиной угрозы ее прерывания и преждевременных родов. Кроме того, инфекционный процесс способен распространиться вверх по мочеточникам к почкам, провоцируя возникновение острого пиелонефрита и его осложнений.
По течению цистит можно разделить на следующие клинические формы [1, 19]:
1. Острый цистит
1.1. Неосложненный – характеризуется локальными мочеполовыми симптомами в виде дизурии.
1.2. Осложненный – сопровождается дополнительным наличием симптомов выраженного воспаления и интоксикации: тазовая боль, лихорадка, слабость и др.
2. Хронический цистит
2.1. Рецидивирующий: три эпизода цистита за последние 12 мес. или два эпизода за последние 6 мес.
2.2. Нерецидивирующий.
Диагностика
В отличие от женщин вне беременности проведение микробиологического исследования у беременных является обязательным даже при неосложненных формах цистита при отсутствии рецидивирующего течения.
Опорными клинико-диагностическими критериями цистита (острого или обострения хронического) являются [19]:
- симптомы: дизурия (частые и болезненные мочеиспускания), дискомфорт и боль в надлобковой области, усиливающиеся при пальпации и наполнении мочевого пузыря. Иногда отмечается субфебрильная температура тела;
- лабораторные критерии: пиурия (лейкоцитурия): более 10 лейкоцитов в 1 мкл мочи; бактериурия (рост микроорганизмов в количестве 103 КОЕ/мл для E. coli и 105 КОЕ/мл и более – для других уропатогенов).
Лечение
Как и при лечении ББ, основой терапии при остром цистите является назначение курса антибактериальных препаратов. Используют препараты группы цефалоспоринов (цефуроксим, цефалексин, цефиксим), нитрофураны (нитрофурантоин), фосфомицин [20]. На сегодняшний день беременным с неосложненным циститом не рекомендуется назначение ампициллина, амоксициллина, ко-тримоксазола из-за высокого уровня резистентных к ним уропатогенов, в частности кишечной палочки [21].
Применение фторхинолонов при беременности противопоказано. Обязательным требованием при лечении острого цистита (как и любой другой ИМП) является обильное питье – объем выпиваемой жидкости должен составлять 2–2,5 л в сутки [22].
Принципиально схема лечения обострения острого цистита не отличается от таковой при лечении бессимптомной бактериурии [1, 16].
Пиелонефрит
Пиелонефрит – наиболее серьезный вариант течения ИМП. Аналогично другим ИМП наиболее частым возбудителем пиелонефрита у беременных является E. coli. Данное заболевание представляет собой воспалительный процесс верхних этажей мочевыводящей системы с преимущественным поражением тубулоинтерстиция почки, лоханки и чашек.
Частота развития гестационного пиелонефрита у беременных составляет 1–2%. В большинстве случаев заболевание возникает во II и III триместрах, когда стаз мочи и гидронефротическая трансформация почек выражены наиболее значительно [1–3, 23].
Ведущим фактором риска развития пиелонефрита является наличие ББ или цистита ввиду высокой вероятности возникновения восходящей инфекции. В случае эрадикации возбудителей риск пиелонефрита снижается на 70–80% [6]. Кроме того, риск острого пиелонефрита возрастает при первой беременности, курении [24]. Значительно усугубляет течение заболевания наличие у беременной сахарного диабета, что нередко может приводить к развитию острого гнойного пиелонефрита [25].
Беременные с наличием хронического пиелонефрита находятся в группе высокого риска таких осложнений, как синдром задержки внутриутробного роста плода, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробное инфицирование плода, невынашивание, анемия, преэклампсия и др. [26, 27]. Угроза прерывания беременности при пиелонефрите обусловлена повышением возбудимости матки, которое провоцирует болевой синдром и лихорадочное состояние [28, 29].
По классификации пиелонефрита у беременных выделяют [1, 30]:
- острый (необструктивный или обструктивный) пиелонефрит беременной (гестационный пиелонефрит);
- хронический пиелонефрит (фаза активного или латентного течения).
Диагностика
Диагноз пиелонефрита устанавливается на основании комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования. Пиелонефрит, впервые выявленный во время беременности, считается гестационным [5, 23].
Течение гестационного пиелонефрита сопровождается более яркой клинической картиной по сравнению с обострением хронического процесса. Ведущим клиническим признаком наиболее часто является выраженная боль в поясничной области с иррадиацией в нижние отделы живота, которая может носить как односторонний, так и двусторонний характер. Для типичного течения характерно наличие дизурии, симптомов системного воспаления (субфебрильная лихорадка, иногда с ознобом, головная боль), болезненности при пальпации в области почек вместе с положительным симптомом поколачивания.
Лабораторно при остром течении пиелонефрита характерны признаки бактериального воспаления: нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение С-реактивного белка, сиаловых кислот, α1- и α2-глобулинов [31]. Мочевой синдром характеризуется лейкоцитурией (≥10 лейкоцитов в поле зрения в 1 мл мочи), бактериурией (≥104 КОЕ/мл), микрогематурией и умеренной протеинурией (до 1 г/сут.). При этом отсутствие лейкоцитурии не исключает острого пиелонефрита, может иметь место при блокаде мочевыводящих путей и при наличии тяжелого гнойно-деструктивного поражения почки (карбункул, абсцесс) или минимальном вовлечении в процесс мочевыводящих путей [1, 2, 9]. Важным является также ранняя диагностика острого почечного повреждения, в связи с чем необходимо определять в крови уровень креатинина [25].
По данным ультразвукового исследования почек, у беременных с пиелонефритом обнаруживаются относительное увеличение размеров почек, утолщение почечной паренхимы, расширение чашечно-лоханочной системы, ограничение или отсутствие подвижности [24].
Лечение
Наличие признаков обструкции или осложненного течения требует неотложного лечения в условиях урологического стационара и подразумевает активное восстановление нормального пассажа мочи. При неосложненном пиелонефрите в отсутствие обструкции мочевыводящихпутей проводится позиционная дренирующая терапия: беременной рекомендуют положение на здоровом боку с приведенными к животу ногами и приподнятым ножным концом кровати или коленно-локтевое положение [23, 28].
Подход к эмпирическому выбору АБТ при неосложненном течении заболевания соответствует таковому при других ИМП. Продолжительность курса АБТ зависит от формы ИМП. При ББ и цистите антибиотики необходимо принимать в течение 7 дней. При пиелонефрите у беременных АБТ назначается более длительно – 7–14 дней в зависимости от степени тяжести течения заболевания [32].
Через 1–2 нед. после окончания курса АБТ рекомендовано контрольное микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы для подтверждения эффективности лечения. Большое значение играют обеспечение достаточного объема потребляемой жидкости, ежедневное опорожнение кишечника, назначение спазмолитической терапии (по показаниям).
Как было сказано ранее, в вопросе лечения ИМП основное место занимает своевременная АБТ. При этом подходы к выбору конкретного препарата идентичны между различными вариантами инфекций, что обусловлено этиологической схожестью развития данных состояний. Важно помнить о том, что беременным противопоказано назначение препаратов из групп тетрациклинов, фторхинолонов, аминогликозидов и триметоприма/сульфаметоксазола (см. таблицу) [12, 15, 30].
Среди антибактериальных препаратов, используемых с целью лечения неосложненных форм ИМП (в особенности ББ и острого цистита), рациональным является выбор пероральных форм. Это обусловлено предпочтительностью выбора амбулаторной тактики ведения таких пациенток в большинстве случаев, при которой удобство и более высокая приверженность к лечению со стороны пациенток могут быть достигнуты применением таблетированных препаратов. Однако спектр пероральных препаратов, эффективных для лечения ИМП и при этом безопасных для беременных, весьма ограничен. Фторхинолоны при беременности противопоказаны из-за риска тератогенного эффекта, а применение препаратов пенициллинового ряда ограничивается высокой резистентностью основных возбудителей ИМП к ним (для российской популяции чувствительность E. coli к амоксициллину/клавулановой кислоте и ампициллину составляет 68,2–49,8% соответственно) [40, 41].
Наряду с фосфомицина трометамолом и нитрофурантоином препаратом выбора для эмпирической противомикробной терапии неосложненных ИМП являются пероральные цефалоспорины III поколения [1, 12]. Основным представителем данной группы является цефиксим. Препарат действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки возбудителя. Цефиксим устойчив к действию β-лактамаз, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий: замещающая боковая цепь в 7-й позиции обеспечивает более высокую стабильность к β-лактамазам широкого спектра действия грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспоринами I–II поколений [42].
Эффективность применения обусловлена высокой чувствительностью кишечной палочки к цефалоспоринам (>80– 90%) [43]. Так, частота эрадикации уропатогенов на 8-й день терапии цефиксимом отмечалась в 95,9% случаев при лечении острого неосложненного цистита [44]. Однако следует помнить о возрастающем количестве штаммов E. coli, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), чем может объясняться неэффективность в ряде случаев лечения ИМП цефалоспоринами [40, 46]. Вместе с тем, согласно исследованиям, резистентность может быть частично преодолена комбинированным применением цефиксима с амоксициллином/клавулановой кислотой [47]. Однако данный подход не может быть рекомендован к применению в рутинной клинической практике, в том числе у беременных, и не отражен в руководящих документах в качестве альтернативной линии лечения.
В отличие от парентеральных цефалоспоринов применение цефиксима не требует ежедневной медицинской помощи в виде инъекций. Соответственно, данный препарат легче переносится и его применение экономически более целесообразно, что в совокупности с быстрым наступлением клинического эффекта приводит к более высокой приверженности к лечению. Это особенно важно, учитывая, что нерациональная, несвоевременная или неполноценная терапия ИМП у беременных может приводить к негативным последствиям как для матери, так и для плода. Эффективным режимом применения при неосложненных ИМП является прием препарата в дозе 400 мг 1 раз в сутки на протяжении 7–10 сут. [1, 48].
Среди пероральных лекарственных форм препарата цефиксим ряд преимуществ имеет лекарственная форма диспергируемых таблеток, в частности препарат Цефиксим ЭКСПРЕСС (ЗАО «ЛЕККО» ГК «Фармстандарт», Россия), биоэквивалентный по основным фармакокинетическим параметрам оригинальному лекарственному препарату в аналогичной лекарственной форме [49].
Применение препарата в форме таблеток, диспергируемых в соответствующем растворителе с образованием суспензии, является одним из путей повышения биодоступности пероральных антибиотиков. Указанная лекарственная форма обеспечивает равномерную дисперсию частиц действующего вещества, отличаясь от готовых суспензий, применение которых у взрослых ограничивает необходимость соблюдения оптимального соотношения «антибиотик–стабилизатор», что не позволяет создавать суспензию с высокой концентрацией активного вещества. Диспергируемые таблетки производятся по технологии прессования с применением гранулирования, что в отличие от традиционных пероральных лекарственных форм обеспечивает более равномерное дозирование и как следствие – предсказуемость фармакокинетики. Указанная лекарственная форма в течение короткого времени образует в водной среде дисперсную взвесь частиц (суспензию) с быстрым и равномерным высвобождением действующего вещества. Следует отметить, что диспергируемые таблетки в целом имеют более стабильную кинетику растворения и меньшую зависимость от pH среды по сравнению с традиционными формами [48–51].
Среди преимуществ диспергируемых таблеток отмечена улучшенная биодоступность полученной жидкой лекарственной формы и более прогнозируемое терапевтическое действие, связанное с увеличением абсорбции препарата в тонкой кишке. Благодаря более полному и быстрому всасыванию препарата минимизируется его остаточная концентрация в кишечнике, уменьшая раздражающее действие антибиотика на слизистую оболочку и микрофлору тонкой кишки, что повышает безопасность и переносимость АБТ по сравнению с обычной таблетированной формой [5].
Дополнительным преимуществом диспергируемых таблеток является удобство применения, связанное с возможностью разведения таблетки в воде с образованием суспензии и с отсутствием необходимости проглатывания таблетки целиком, а также снижение числа неизбежных ошибок дозирования при использовании готовых суспензий, которые, с одной стороны, могут приводить к недостаточной эффективности препарата в связи с уменьшением его концентрации в организме, а с другой – увеличивать риск неблагоприятных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [49, 51].
Инфекции мочевыводящих путей занимают важное место в структуре экстрагенитальной патологии у беременных. Ввиду того, что большинство ИМП во время беременности имеют бессимптомное течение, они несут опасность возникновения неблагоприятных последствий как для женщины, так и для плода ввиду высокого риска формирования восходящей инфекции. Поэтому своевременная диагностика и рациональное лечение данных состояний имеют ключевое значение в профилактике осложнений беременности и неблагоприятных исходов.
Основу лечения ИМП составляет АБТ. При неосложненном течении ИМП используются пероральные формы – нитрофураны, фосфомицина трометамол, цефалоспорины III поколения. Среди последних наиболее рациональным представляется выбор цефиксима ввиду высокой эффективности и благоприятного профиля безопасности у женщин во время беременности. Применение препарата Цефиксим ЭКСПРЕСС в диспергируемой форме повышает приверженность к лечению и снижает риск антибиотикорезистентности, в том числе благодаря созданию высоких концентраций в очаге инфекции.
