Введение Цистит – серьезная проблема женского здоровья, характеризующаяся инфекционно-воспалительными изменениями стенки мочевого пузыря с преимущественным поражением его слизистой оболочки.
Наиболее сложной в плане лечения является хроническая форма течения. Известно, что после завершения лечения у 60% женщин возникает рецидив инфекции в течение 3–4 мес. Рецидив происходит вследствие проникновения бактерий в подслизистый слой [1].
Известен комплексный подход к лечению рецидивирующей инфекции мочевого пузыря, заключающийся в назначении антибактериальной терапии, стабилизаторов гликозаминогликанового слоя; иммунотерапии и применения фитопрепаратов [2, 3]. Выбор медикаментозной терапии осуществляется индивидуально для каждого пациента и основывается на данных стандартного диагностического алгоритма.
Однако не всегда доступно пациентам применение дорогостоящих препаратов в лечении хронического цистита (ХЦ), поэтому в урологических стационарах в дополнение к антибактериальной и сосудистой терапии [4, 5] чаще используется местное лечение. Цитодеструктивные методики (инстилляции диметилсульфоксида, нитрата серебра), разрушающие зонтичные клетки в стенке мочевого пузыря и приводящие к ремиссии после восстановления слизистой мочевого пузыря [6], используются не одно десятилетие и нередко оказываются самыми эффективными методами местного лечения. Однако «старый», давно применяющийся метод лечения имеет существенный недостаток: раствор колларгола вызывает ожог слизистой оболочки мочевого пузыря легкой степени и восстановление ее после местного лечения происходит длительное время [6].
Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин (фармацевтическое название) – Ксимедон (торговое название), разработан Институтом органической и физической химии им. А. Е. Арбузова. Препарат синтезирован В. С. Резником и Н. Г. Пашкуровым в 1964 г. Многочисленными клиническими исследованиями [7] доказаны фармакологические свойства Ксимедона: мембраностабилизирующее, ангиопротекторное, иммуностимулирующее, противоаллергическое, антиоксидантное, регенераторное, последнее из которых, по нашему мнению, может ускорить процессы регенерации слизистой мочевого пузыря после местного лечения ХЦ. Препарат Ксимедон внесен в Государственный реестр лекарственных средств, разрешенных к применению в медицинской практике и к производству (Приказ № 287 МЗ РФ от 07.12.1993). Групповая принадлежность: регенерации стимулятор [10].
Цель исследования: оценить эффективность гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (торговое название – Ксимедон) в лечении хронического рецидивирующего цистита у женщин.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 60 пациенток, распределенных на две группы (по 30 пациенток), сопоставимых по возрасту, симптоматике, результатам обследования и данным анамнеза. Все пациентки обследованы по стандартному диагностическому алгоритму, включившему лабораторные исследования крови и мочи, определение суммарной функции почек, дневники мочеиспусканий за 3 дня до начала лечения и сразу после его завершения, УЗИ почек и мочевого пузыря с определением остаточной мочи и толщены стенки мочевого пузыря, цистоскопию до, в процессе лечения и после завершения терапии. Все пациентки подписали информированное согласие на лечение с применением стандартного лечения (контрольная группа) и с включением препарата Ксимедон (основная группа).
Критерии включения: установленный в условиях стационара диагноз ХЦ (МКБ-10 № 30.2).
Критерии исключения: опухоли мочевого пузыря, дивертикул мочевого пузыря, камни мочевого пузыря, оперативные вмешательства на органах малого таза, заболевания органов женской половой сферы, нейрогенные расстройства мочеиспускания, интерстициальный цистит, применение препаратов – стабилизаторов гликозаминогликанового слоя, иммуномодуляторов.
В основную группу вошли 30 пациенток в возрасте от 20 до 70 лет с подтвержденным диагнозом ХЦ, с частотой рецидивов не менее 3 раз в год. Средний возраст составил 46,0±2,7 года. Контрольную группу составили 30 пациенток с аналогичным диагнозом и сопоставимых по возрасту, которым проводилось стандартное лечение данного заболевания.
У 21 (70%) пациентки заболевание возникло в трудоспособном возрасте (от 25 до 50 лет) и характеризовалось длительностью течения (1–15 лет) с частотой рецидивирования в год от 3 до 7 эпизодов. Длительность максимального безрецидивного течения составила 6 лет, минимального – 2–3 мес.
Основные жалобы: 27 (90%) пациенток страдали учащенным мочеиспусканием, и у 26 из них оно сопровождалось болезненными ощущениями. Учащенное мочеиспускание сопровождалось чувством жжения у 14 (47%) пациенток и чувством неполного опорожнения мочевого пузыря у 17 (57%). Кроме того, ноктурия имела место у 23 (77%) пациенток, что сказывалось на общем самочувствии. Дизурия различной степени выраженности имела место у всех пациенток и служила основной причиной обращения к врачу. Для определения степени выраженности дизурии все пациентки заполняли дневники мочеиспускания: в течение 3 сут. до начала лечения, затем сразу после завершения терапии (для сравнительной оценки выраженности симптоматики). Анализ полученных результатов позволил установить, что до начала лечения частота мочеиспусканий за сутки колебалась от 10 до 16 раз у 28 (94%) обследованных и лишь 2 пациентки указали на изнурительное частое мочеиспускание – более 18 раз.
Лабораторные исследования, проведенные всем пациенткам до лечения (на этапе отбора), не выявили патологических изменений в клиническом анализе крови. Суммарная функция почек по данным биохимических исследований (креатинин) без нарушений. При исследовании мочи установлены изменения, характерные для инфекционно-воспалительного процесса: лейкоцитурия и бактериурия. У 13 (44%) отмечена микрогематурия.
По результатам бактериологического исследования мочи бактериурия выявлена у 24 (80%) пациенток. Спектр возбудителей инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре представлен следующим образом: E. сoli – 38%, Staphylococcus saprophyticus – 20%, Klebsiella spp. – 10%, Enterococcus faecalis – 6%, микст-инфекция – 6%. У всех пациенток с бактериурией титр был более 10х4 КОЕ/мл, у 6 (20%) микрофлора не выявлена, но у них имелась выраженная лейкоцитурия.
Антибактериальную терапию ХЦ назначали в соответствии с чувствительностью к препаратам (при наличии амбулаторных бактериологических анализов) либо использовались препараты, рекомендованные Федеральными клиническими рекомендациями [8], сразу после завершения обследования.
Всем пациенткам до лечения проведено ультразвуковое исследование мочевого пузыря с целью определения функциональной емкости мочевого пузыря, объема остаточной мочи и толщины стенки мочевого пузыря.
Установлено, что у всех 30 пациенток основной группы до лечения (этап отбора) функциональная емкость мочевого пузыря не превышала 100 мл (средняя емкость составила 84,1±2,3 мл). У большинства обследованных имелась остаточная моча после мочеиспускания от 40 до 90 мл (средний объем – 65,2±21,6 мл). Определялась толщина пузырной стенки. В норме толщина стенок опорожненного мочевого пузыря – 5 мм, заполненного – 3 мм, и толщина не зависит от возраста и пола исследуемого [9]. При цистите может быть утолщение стенок мочевого пузыря в наполненном состоянии, а позыв на мочеиспускание может возникать при его сравнительно малом объеме [9]. В основной группе пациенток у 17 (56,7%) из 30 при определении толщины стенки (мочевого пузыря с помощью УЗИ при его наполненном состоянии установлено утолщение последней более 5 мм (6,4± 0,2 мм). У всех этих пациенток имел место длительный анамнез по заболеванию (5 и более лет).
Эндоскопическое исследование полости мочевого пузыря (цистоскопия), проведенное после антибактериальной терапии ХЦ с целью определения локализации воспалительного процесса, позволило выявить гиперемию слизистой у 27 пациенток, из них в области шейки мочевого пузыря у 13 (43%) и в области треугольника Льето у14 (47%). Кроме того, дополнительно к гиперемии выявлены отек (6), трабекулярность (12), петехиальные кровоизлияния (13), фибринозный налет (9) и разрыхленность слизистой (5).
В основную задачу настоящего исследования вошло определение сроков восстановления слизистой мочевого пузыря после местного лечения цистита колларголом на фоне назначения препарата Ксимедон, обладающего способностью положительно влиять на клеточную и внеклеточную регенерацию, а также нивелировать факторы, препятствующие регенерации [10].
В связи с этим пациенткам выполнялась цистоскопия через 15 дней от начала приема Ксимедона (препарат назначался сразу после завершения местного лечения) и через 30 дней его приема. Весь период лечения пациентки оставались под дистанционным наблюдением. Отдаленные результаты оценивали через 6 мес. после отмены препарата.
Таким образом, лечение начиналось с назначения антибактериальных препаратов (стандартные схемы в соответствии с данными по чувствительности микрофлоры); при нормализации анализов мочи проводили цистоскопию с последующим назначением местного лечения: инстилляции 1%-ным водным раствором серебра (№ 10). Ксимедон назначали сразу после завершения местного лечения (по 500 мг 3 раза в день в течение 30 дней с промежуточным контролем через 15 дней) в условиях амбулаторного режима. Продолжительность приема Ксимедона определялась результатами промежуточного контрольного обследования пациенток. Аналогичная схема использована пациентками контрольной группы, но без назначения Ксимедона.
Критериями оценки эффективности лечения считали нормализацию лабораторных и бактериологических анализов; уменьшение частоты мочеиспусканий и ургентных позывов; увеличение объема мочеиспускания и уменьшение количества остаточной мочи; толщину пузырной стенки по данным УЗИ; динамику в изменениях цистоскопической картины. Цистоскопия выполнена трижды каждой пациентке в соответствии с протоколом клинического исследования для определения изменений слизистой мочевого пузыря и сроков ее регенерации на фоне лечения препаратом Ксимедон. Информированное согласие пациенток во всех случаях получено.
Нежелательные явления при приеме препарата обсуждались с пациентками при каждом визите и контролировались лабораторными анализами. Многочисленными исследованиями по применению Ксимедона при ряде медицинских показаний установлено, что препарат не обладает кумулятивными свойствами, не оказывает раздражающего действия на слизистую, не вызывает побочных явлений и аллергических реакций [10].
Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием программы Statistica 6.0. За статистически достоверные данные принимались значения при р=0,05.
Результаты. Планируемое лечение завершили все 30 пациенток основной группы, не отметив каких-либо побочных и нежелательных явлений при применении Ксимедона.
Через 15 дней лечения Ксимедоном все пациентки отметили улучшение общего состояния и уменьшение симптоматики. Сократилась частота мочеиспусканий, исчезло чувство жжения и рези при мочеиспускании, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, исчезли боли над лоном, у большинства пациенток уменьшилось ночное мочеиспускание и количество эпизодов императивных позывов (табл. 1).
В лабораторных анализах крови патологические изменения отсутствовали. В анализах наметилась положительная динамика: уменьшилось количество пациенток с лейкоцитурией (8–10 в п/зр), с микрогематурией (4–5 в п/зр); реакция мочи во всех случаях – кислая. Бактериурия имела титр менее 10х3 КОЕ/мл либо отсутствовала (роста не выявлено).
Ультразвуковое исследование, выполненное через 15 дней от начала приема препарата Ксимедона, позволило установить, что функциональная емкость мочевого пузыря достоверно увеличилась у 29 (98%) пациенток и среднее значение составило 128,6±3,6 мл. Количество остаточной мочи после мочеиспускания уменьшилось и не превышало в среднем 56,0±11,2 мл, однако по сравнению с показателями до лечения изменения были недостоверными. Толщина пузырной стенки уменьшилась, но через 15 дней лечения изменения показателей оказались недостоверными (табл. 2).
Цистоскопия позволила установить положительную динамику в процессе восстановления (регенерации) слизистой мочевого пузыря. В связи с увеличением емкости мочевого пузыря исчезла трабекулярность (она имела место до лечения у 40% пациенток); пленок фибрина и отека слизистой не выявлено. Гиперемия уменьшилась в области шейки и треугольника мочевого пузыря лишь у 8 (26,6%) пациенток без усиления сосудистого рисунка (табл. 3). После окончания инстилляций цистоскопия не проводилась, так как объективно оценить состояние слизистой мочевого пузыря невозможно вследствие воздействия колларгола. Подтверждением служат данные цистоскопии, проведенной пациенткам контрольной группы: наличие гиперемии в области шейки и треугольника у обследованных.
Несмотря на то что через 2 недели лечения была отмечена положительная динамика в симптоматике, лабораторных анализах и других методах контрольного обследования, лечение было продолжено еще на 15 дней (общая продолжительность – 30 дней). Контрольный осмотр проведен через 3 дня после окончания приема препарата с обязательным заполнением дневников мочеиспусканий.
Все 30 пациенток завершили лечение. Контрольное обследование после завершения лечения позволило установить, что комплексное лечение хронического рецидивирующего цистита по указанной выше схеме с включением Ксимедона с целью регенерации слизистой мочевого пузыря оказалось эффективным. Нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Ксимедон, пациентки не отметили.
Жалобы, характерные для цистита, отсутствовали. Число мочеиспусканий сократилось в 2 раза и соответствовало нормальным суточным показателям. Отсутствовали императивные позывы, мочеиспускание в ночное время (ноктурия). Значительно уменьшился средний объем остаточной мочи у большинства пациенток (12,0±11,1 мл), у 8 пациенток остаточная моча отсутствовала.
Лабораторные показатели соответствовали нормальным значениям. Ультразвуковое контрольное исследование мочевого пузыря установило достоверное увеличение функциональной емкости мочевого пузыря (189,5±19,8 мл) и объема мочеиспускания (147,9±26,7 мл). Толщина пузырной стенки мочевого пузыря в состоянии наполнения в средних показателях составила 3,5±0,3 мм.
Цистоскопия, выполненная после завершения лечения, только у 1 (3%) пациентки выявила сохраняющуюся незначительную гиперемию в области шейки мочевого пузыря.
У 29 пациенток патологических изменений, характерных для цистита, не выявлено. Пациентке с выявленными незначительными изменениями слизистой мочевого пузыря рекомендовано продлить прием препарата еще в течение 2 нед.
С целью демонстрации эффективности проведенного лечения основные критерии оценки представлены в табл. 4.
За 6 мес. после завершения медикаментозного лечения ни одна из 30 пациенток основной группы не обратилась с жалобами на рецидив заболевания. С момента завершения клинического исследования прошло 2 года. Ни одна пациентка основной группы за этот период не отметила рецидива заболевания. Из 30 пациенток контрольной группы рецидив отмечен у15 (51%) в течение 6 мес., 2 (6,6%) пациентки имели два рецидива за полгода.
Обсуждение. В ходе проведенного исследования эффективность гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (торговое название – Ксимедон) подтверждена положительной динамикой в симптоматике заболевания: двукратным уменьшением частоты мочеиспусканий и ургентных позывов; увеличением объема мочеиспускания и уменьшением среднего объема остаточной мочи. Ультразвуковое динамическое наблюдение пациенток в процессе лечения подтвердило достоверное изменение толщины стенки мочевого пузыря.Безусловно предшествовавшая инстилляциям антибактериальная терапия на первом этапе лечения способствовала уменьшению симптоматики ХЦ и улучшению лабораторных анализов мочи, что определяло возможность проведения местного лечения на фоне продолжающейся противовоспалительной терапии. Колларгол наряду с антибактериальным действием вызывает ожог легкой степени слизистой мочевого пузыря, чем и объясняется сохранение ирритативной симптоматики после завершения местной терапии. У 25 (83%) пациенток контрольной группы учащенное мочеиспускание сохранялось в течение 1–1,5 месяцев после завершения лечения. В основной группе (в комплексную терапию включен Ксимедон) учащенное мочеиспускание (более 8 в сутки) уже через 15 дней отметили лишь 11 (36,6%) пациенток, через 30 суток, по данным дневников мочеиспускания, средняя их частота для всех пациенток составила 6,4±1,2 (p<0,001).Важной характеристикой действия Ксимедона считается его влияние на процессы регенерации. Он способствует ускорению процесса эпителизации [7, 10]. Этим свойством препарата следует объяснять сокращение сроков восстановления слизистой мочевого пузыря после местного лечения колларголом и уменьшение частоты мочеиспусканий. Подтверждением свойства влиять на эпителизацию слизистой мочевого пузыря служит цистоскопическая картина: через 15 дней применения Ксимедона гиперемия легкой степени выявлена лишь у 8 пациенток, через 30 дней у 29 (97%) патологических изменений слизистой мочевого пузыря не выявлено. Подтверждением эффективности Ксимедона в комплексной терапии хронического цистита служит отсутствие рецидивов у пациенток основной группы в течение 2 лет, в то время как в контрольной группе рецидивы возникли уже в течение первых 6 мес. после лечения: у 15 (51%) – один рецидив; у 2 (6,6%) – два. Этим пациенткам проведено повторное местное лечение с последующим назначением Ксимедона в течение 30 дней. Многолетние исследования по изучению эффективности Ксимедона в областях медицины [10] выявили различные его фармакологические свойства, среди которых противовирусное, бактерицидное и бактериостатическое, противоаллергическое, антиоксидантное и т.д. Это вызывает интерес к его применению в урологии и служит предметом дальнейших наших исследований по его эффективности.
Заключение. Таким образом, результаты настоящего клинического исследования свидетельствуют о том, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин способствует ускорению процессов регенерации слизистой мочевого пузыря после местного лечения рецидивирующего цистита. В связи с этим его целесообразно включать в комплекс терапевтических мероприятий в дозировке 500 мг в режиме 3 раза в день в течение 30 дней. Ксимедон не вызывает побочных эффектов, хорошо переносится и может использоваться как лекарственное средство в комплексной терапии хронического цистита [11].
