Интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) – хроническое заболевание уротелия, которое проявляется изнуряющими малообъемным и учащенным мочеиспусканием, императивными позывами, а также болью/дискомфортом, связанными с мочевым пузырем. Все это значительно ухудшает качество жизни пациентов и требует большого внимания со стороны врача. Ретроспективная оценка, проведенная зарубежными коллегами, показала, что распространенность клинически подтвержденного ИЦ/СБМП в Финляндии составляет 300 на 100 тыс. женщин [1]. Достоверная оценка распространенности ИЦ/СБМП в Российской Федерации остается сложной задачей.
Интерстициальный цистит не является ведущей нозологией в урологии, однако важно понимать, что реальные показатели распространенности данного заболевания далеки от официально озвученных и превышают их. Это обусловлено тем, что ИЦ/СБМП может оставаться недиагностированным в течение многих лет. Многие практикующие специалисты не придают этому заболеванию большого значения, что обусловливает недостаточную его диагностику. Необходимость выполнения цистоскопии для дифференциальной диагностики, подтверждения язвенного поражения слизистой оболочки мочевого пузыря – все это вносит дополнительный вклад в занижение числовых показателей распространенности рассматриваемой нозологии.
Теории развития интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря
Существует множество различных гипотез развития ИЦ/СБМП, рассматривающих влияние аутоиммунных и нейробиологических механизмов, токсических веществ и гипоксии, а также чрезмерную активацию тучных клеток, дисфункцию уротелия и повреждение гликозаминогликанового (ГАГ) слоя мочевого пузыря [2, 3].
Несмотря на массу гипотез возникновения ИЦ/СБМП, повреждение ГАГ-слоя уротелия, по-видимому, служит результатом воздействия факторов, рассматриваемых в рамках вышеперечисленных теорий.
В результатах морфологического исследования биоптатов мочевого пузыря пациентов с ИЦ/СБМП описываются дефекты ГАГ-слоя. Дисфункция ГАГ-слоя обеспечивает утечку малых молекул в интерстиций, происходит деполяризация афферентных нервных волокон, что обусловливает боль и расстройство мочеиспускания. Дополнительный вклад в формирование клинической картины могут вносить повышенная проницаемость уротелия и микроваскулярные изменения [4]. Также вероятно участие нейрогенного воспаления в качестве триггера развития каскада симптомов ИЦ/СБМП вследствие активации афферентных нервов мочевого пузыря. Недавно было высказано предположение, согласно которому сенсибилизация центральной нервной системы и аномальный иммунный ответ также могут участвовать в патогенезе ИЦ/СБМП [5].
Интересен тот факт, что ИЦ/СБМП часто сочетается с другими заболеваниями неясной этиологии: фибромиалгией, синдромом раздраженного кишечника, синдромом хронической усталости, синдромом Шегрена, хронической головной болью и вульводинией [6].
Слизистая мочевого пузыря и гликозаминогликаны уротелия. Слизистая оболочка мочевого пузыря выстлана многослойным переходным эпителием. Многослойный эпителий может иметь до семи клеточных слоев, однако основными считаются базальный, промежуточный и поверхностный. Базальный слой уротелия обеспечивает обновление слизистой за счет деления клеток. Новые клетки мигрируют в вышележащие слои, замещая поврежденные. Поверхностный слой состоит из крупных эпителиальных клеток, иногда многоядерных, размером до 200 мкм, плотно прилегающих друг к другу. Высокая эластичность уротелия обусловлена наличием системы дисковидных пузырьков, а также инвагинацией плазмолеммы. Дисковидные пузырьки при растяжении мочевого пузыря встраиваются в клеточную мембрану посредством экзоцитоза. Инвагинация слизистой обусловлена хорошо развитой системой микрофиламентов, прикрепляющихся к пластинкам плазмолеммы. Основой пластинок плазмолеммы являются белки – уроплакины, которые покрывают до 90% слизистой оболочки мочевого пузыря. За счет участков, свободных от белков-уроплакинов, происходит формирование складок [7]. Непроницаемые пластинки плазмолеммы в слизистой мочевого пузыря, а также плотные контакты латеральных поверхностей клеток слизистой обеспечивают непроницаемость уротелия для воды. Все это позволяет формировать высокий осмотический и химический градиент между мочой и плазмой крови.
Однако нельзя не отметить, что защитная функция слизистой мочевого пузыря обусловлена еще и слоем протеогликанных субстанций. Протеогликаны – это сложные высокомолекулярные соединения, состоящие из белковой и углеводной частей. На долю белковой части приходится около 5–10% от общей массы соединения, остальные 90–95% составляют углеводные сахаристые молекулы – гликозаминогликаны (ГАГ). Гликозаминогликаны, они же мукополисахариды, представляют собой длинные неразветвленные молекулы полисахаридов, состоящие из повторяющихся дисахаридных участков гексозамина и уроновой кислоты. Кроме того, в состав моносахаридных цепей входят D-манноза и D-ксилоза.
Выделяют семь основных типов ГАГ, шесть из которых имеют схожую структуру: гиалуроновые кислоты, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, гепарин и гепаран-сульфат. И только в ГАГ 7-го типа, кератосульфате, вместо уроновых сахаров присутствует D-галактоза.
От белковой части протеогликанов зависит их иммуногенность; выявлены разные типы антигенных детерминант – тканеспецифические, видоспецифические, неспецифические. Функциональное значение протеогликанов определяется свойствами входящих в их состав ГАГ, структурой молекул и более сложных протеин-полисахаридных комплексов.
Таким образом, ГАГ, пластинки плазмолеммы, плотные контакты между клетками, поверхностные клетки, а также капиллярное сплетение в подслизистой оболочек создают эффективный изолирующий барьер в мочевом пузыре.
Возможности патогенетической терапии заболеваний мочевого пузыря, связанных с дефектами ГАГ-слоя. Пентозан полисульфат натрия (ППН) – препарат пероральной терапии, одобренный FDA для лечения ИЦ/СБМП [8]. Это полусинтетический ГАГ, имеющий химические и структурные сходства с ГАГ природного происхождения [9]. Разработка молекулы препарата была начата в 1950-х гг. Препарат оценивался с точки зрения его антикоагулянтных свойств как пероральная замена парентерального гепарина, однако антикоагулянтная активность ППН не обеспечивала значимый клинических эффект. В 1980-х гг. фундаментальная наука шагнула вперед в вопросе изучения патогенеза ИЦ/СБМП, тогда же появился первый опыт применения ППН в лечении данной нозологии. Предпосылкой к использованию данного лекарственного средства при интерстициальном цистите стали исследования на моделях животных с повреждением защитного муцинового слоя мочевого пузыря. Как известно, эпителий мочевого пузыря имеет просветное покрытие из основных протеогликанов, ковалентно прикрепленных ГАГ и неплотно прилегающего муцина. Слой муцина предотвращает связывание кальция или белка слизистой оболочкой, тем самым препятствуя раздражающему действию урины на стенки мочевого пузыря [10]. Данный протективный эффект муцина воспроизведен путем применения ППН в исследованиях на животных с низким уровнем указанного компонента. Помимо этого было продемонстрировано, что восстановление ГАГ-слоя снижает риск бактериальной адгезии к эпителию мочевого пузыря [11].
При пероральном приеме ППН экскретируется с мочой и обеспечивает временное устранение дефекта ГАГ-слоя, защищая слизистую мочевого пузыря от раздражающего действия урины. Это свойство ППН способствует снижению выраженности боли и обусловливает противовоспалительный эффект [12]. Также имеются данные, согласно которым ППН подавляет высвобождение гистамина тучными клетками и снижает уровень внутриклеточных ионов кальция в мочевом пузыре [8]. На сегодняшний день ППН включен в международные клинические рекомендации по терапии ИЦ/СБМП [5, 13].
Клинические исследования применения ППН пациентами с ИЦ/СБМП. В 2021 г. опубликованы данные III фазы российского многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности ППН в параллельных группах пациентов с ИЦ/СБМП [14]. Всего за время исследования скринированы 93 пациента, из которых 90 были включены в исследование и рандомизированы в одну из групп лечения в соотношении один к одному. Группа I (n=45) получала ППН (Миропентан®) по 1 капсуле (100 мг) 3 раза в день, группа II (n=45) – плацебо по 1 капсуле 3 раза в день. В качестве первичной конечной точки принята оценка эффективности терапии на основании изменения среднего балла Индекса симптомов интерстициального цистита О’Лири-Сант (ICSI) по сравнению с исходными данными, которая продемонстрировала, что лечение в группе ППН было значительно эффективнее, чем в группе плацебо (р=0,014). Среднее изменение количества баллов по шкале показателя проблем, связанных с интерстициальным циститом (ICPI), по сравнению с исходными данными в группе ППН составило 5,47±4,16, в группе плацебо – 2,77±3,83 (p=0,001).
Все зарегистрированные нежелательные явления были проанализированы и сгруппированы в соответствии с частотой их возникновения, оценкой степени тяжести и наличием связи с использованием исследуемого лекарственного средства. Всего зарегистрировано 299 нежелательных явлений у 76 пациентов: 159 – в группе ППН и 140 – в группе плацебо (у 38 пациентов каждой из групп); серьезных нежелательных явлений не отмечено. Статистически значимые различия между количеством пациентов с нежелательными явлениями, выявленными при сравнении группы ППН и плацебо, отсутствовали. Приведенное исследование подтвердило улучшение качества жизни и регресс симптомов ИЦ у пациентов на фоне применения ППН в дозировке 300 мг в сутки.
В 2022 г. нами выполнен систематический обзор и метаанализ, проспективно зарегистрированные в международном реестре PROSPERO (CRD42021270600) [15]. Мета-анализ проводился по чек-листу PRISMA. Использовались электронные базы данных, в том числе PubMed, Cochrane library, MEDLINE, Google Scholar и ClinicalTrials.gov. Проведен поиск до 2021 г. по следующим ключевым словам: pentosan polysulfate, pain syndrome, interstitial cystitis, а также проверены списки литературы соответствующих статей. Оценка риска предвзятости проводилась для каждого из включенных исследований с использованием Кокрейновского справочника по систематическим обзорам.
Критерии включения: подтвержденный диагноз ИЦ/ СБМП и цистоскопические критерии – Гуннеровские поражения. Критерии исключения: гиперчувствительность, беременность, лактация и пероральная терапия ИЦ/СБМП за 1 мес. до исследования, а также тезисы конференций или неопубликованные исследования.
Всего в систематический обзор было включено 13 клинических исследований, 7 включены в мета-анализ. Все исследования оценивали эффективность и безопасность перорального ППН в сравнении с плацебо или другими вариантами лечения. В рамках научного исследования проведено три мета-анализа. В первом оценивалась субъективная эффективность по данным трех исследований, сравнивавших пероральный пентозан с плацебо: относительный риск (ОР)=2,07, 95 % доверительный интервал (ДИ): 1,37– 3,13, р=0,0006, I2=0 %. Во втором мета-анализе двух исследований пероральный ППН сравнивали с другими вариантами лечения (внутрипузырная липосома и пероральный циклоспорин А): ОР=0,44, 95% ДИ: 0,10–1,93, р=0,28, I2=83 %. Третий мета-анализ двух исследований сравнивал внутрипузырное введение ППН и плацебо: ОР=1,09, 95% ДИ: 0,54–2,22, р=0,80, I2=34%. Большинство исследований не сообщают о каких-либо серьезных побочных эффектах.
Таким образом, согласно полученным нами данным, применение ППН статистически значимо более выраженно улучшает субъективное состояние пациентов с ИЦ/СБМП по сравнению с плацебо. Статистически значимой разницы в эффективности ППН и других вариантов лечения не выявлено. Внутрипузырное введение ППН не оказало существенного терапевтического эффекта. Ни в одном из включенных исследований не сообщалось о серьезных побочных эффектах после вмешательства. Интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря – это сложное полиэтиологическое заболевание с поражением слизистой оболочки мочевого пузыря. Раннее выявление данного заболевания и назначение соответствующего лечения обусловливают улучшение качества жизни пациента. С целью диагностики ИЦ в рутинной практике можно использовать такие инструменты, как шкала симптомов тазовой боли и императивного, учащенного мочеиспускания (Pelvic Pain and Urgency/Frequency Patient Symptom Scale, PUF Scale), и ICSI. В частности, опросник PUF Scale достаточно чувствителен к быстрому обнаружению у пациента возможных признаков ИЦ/СБМП.
Несмотря на отсутствие единого понимания этиологического фактора ИЦ/СБМП, использование патогенетической терапии может позволить улучшать качество жизни пациентов. Одной из терапевтических опций является использование цитопротективных методик, которые обеспечивают защиту и восстановление слизистой мочевого пузыря. К цитопротективным препаратам относятся полисахариды, например ППН. Данное лекарственное средство патогенетически обоснованно для лечения, а механизм его действия связан с восстановлением ГАГ-слоя и с контролем клеточной проницаемости. Пентозан является единственным пероральным препаратом для лечения СБМП/ ИЦ, одобренным FDA непосредственно по указанному показанию. Препарат обладает благоприятным профилем безопасности, что делает возможным его применение в ежедневной клинической практике [13]. Вместе с тем следует понимать, что подход к терапии СБМП/ИЦ должен быть строго индивидуальным – необходимо учитывать особенности клинического течения заболевания у каждого пациента [16].
